Возможности применения фитопрепаратов в терапии гиперурикемии у больных хронической болезнью почек третьей – пятой стадии

Таблица. Динамика лабораторных и клинических показателей исходно, на фоне приема фитокомплекса и через месяц после лечения

Рисунок. Динамика уровня мочевой кислоты в сыворотке на фоне фитотерапии

Введение

Если у большинства млекопитающих благодаря наличию фермента уриказы конечным продуктом пуринового обмена является аллантоин, то у высших приматов (в том числе и человека), которые в результате произошедшей около 15 млн лет назад мутации утратили уриказу, – мочевая кислота [1, 2]. Кроме того, человек лишился способности синтезировать в достаточных количествах аскорбиновую кислоту – мощный антиоксидант, необходимый для защиты генома от воздействия кислородных радикалов и преждевременного старения [1]. Возможно, мочевая кислота, обладающая также антиоксидантными свойствами в экстрацеллюлярном пространстве, призвана частично компенсировать эту потерю [3].

Исследования свидетельствуют, что мочевая кислота обладает нейропротективным свойством, поскольку нейроны крайне чувствительны к окислительному стрессу. Косвенно это подтверждают эпидемиологические исследования, указывающие на исключительную редкость сочетания гиперурикемии и дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, таких как болезни Альцгеймера и Хантингтона, паркинсонизм и деменция [4]. Однако мочевая кислота в интрацеллюлярном пространстве меняет свои антиоксидантные свойства на прооксидантные и вызывает митохондриальную дисфункцию, приводящую к апоптозу клетки. Избыточное проникновение мочевой кислоты в эндотелиальные клетки сосудистой стенки в условиях гиперурикемии приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и, как следствие, к снижению синтеза оксида азота и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [5, 6].

Результаты многочисленных экспериментальных, эпидемиологических и интервенционных исследований свидетельствуют о том, что гиперурикемия является самостоятельным фактором риска развития солезависимой артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, повышает сердечно-сосудистую и общую смертность [7–9]. Интересно, что примерно 20% гипотензивного эффекта лозартана обусловлено его урикозурическим действием [10]. Проникновение уратов в адипоциты меняет их фенотип на провоспалительный, способствует инфильтрации жировой ткани макрофагами, выделению провоспалительных цитокинов (особенно интерлейкина 1-бета) и усилению инсулинорезистентности [11]. Таким образом, гиперурикемия признается фактором риска развития метаболического синдрома.

Наконец, кристаллы натрия моноурата, образование которых начинается при превышении уровня мочевой кислоты в сыворотке 0,4 ммоль/л, откладываются в синовиальной оболочке суставов, запускают синтез NALP3 (криопириновой) инфламмасомы, вызывая подагрический артрит [12].

Длительная кристаллизация при персистирующей выраженной гиперурикемии приводит к образованию тофусов. Широко обсуждается возможность ускорения прогрессирования хронической болезни почек под влиянием гиперурикемии. Выявленные ассоциативные связи повышенного уровня мочевой кислоты и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) характеризуются следующим механизмом. Уменьшение числа действующих нефронов приводит к снижению экскреции уратов и повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке. Повышенный уровень мочевой кислоты в свою очередь вызывает артериолопатию, внутрипочечную ишемию, гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. Таким образом, первичная гиперурикемия является фактором риска развития хронической болезни почек, а вторичная гиперурикемия, вследствие уже существующей хронической болезни почек, – фактором риска ее ускоренной прогрессии [1].

С 1950-х гг. кардинально изменился характер питания (прежде всего потребления фруктозы), что привело к повышению средних значений мочевой кислоты сыворотки в популяции на 0,15 ммоль/л (с 0,2 (1920-е гг.) до 0,35 (1970-е гг.) ммоль/л) и неблагоприятно сказалось на частоте гиперурикемии [13].

Согласно клиническим рекомендациям, бессимптомная гиперурикемия не требует назначения медикаментозного лечения [14]. Однако стоит отметить, что уровень мочевой кислоты в сыворотке > 0,36 ммоль/л повышает риск развития подагры у мужчин в четыре раза, а у женщин в 17 раз. Это дало основание пересмотреть референтные значения мочевой кислоты сыворотки и считать уровень, превышающий 0,36 ммоль/л, гиперурикемией [15].

В любом случае, учитывая приведенные данные о взаимосвязи гиперурикемии с заболеваемостью и смертностью, уровень мочевой кислоты в сыворотке нуждается в коррекции при наличии подагры, а также сочетании гиперурикемии с хронической болезнью почек, артериальной гипертензией и другой сердечно-сосудистой патологией, метаболическим синдромом, сахарным диабетом второго типа. Уровень мочевой кислоты в сыворотке при подагре должен быть ниже границы кристаллизации (0,4 ммоль/л), а при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности рекомендуется поддержание еще более низкого уровня в пределах 0,3–0,35 ммоль/л [16].

Препаратами выбора в лечении гиперурикемии являются ингибиторы ксантиноксидазы – аллопуринол и фебуксостат, но число больных, достигающих целевого уровня мочевой кислоты (< 0,35 ммоль/л), составляет 20–40% для аллопуринола и 45–67% для фебуксостата [17]. В результате пациенты нуждаются в повышенных дозах препаратов или назначении дополнительной терапии.

Достижение целевого уровня мочевой кислоты становится еще более сложной задачей для больных со сниженной СКФ, поскольку оба препарата выводятся почками и возможность дозозависимых побочных эффектов (диспепсий, аллергических реакций, в том числе синдрома Стивенсона – Джонсона) возрастает. В этой связи представляет интерес применение фитотерапевтических средств с целью снижения уровня мочевой кислоты у больных с СКФ < 60 мл/мин. Урисан известен как комплексный фитотерапевтический препарат, снижающий уровень мочевой кислоты и применяющийся как метафилактическое средство при подагре и уролитиазе [18]. Однако эффективность и безопасность данного фитокомплекса в терапии гиперурикемии у больных хронической болезнью почек третьей – пятой стадий не изучались, что послужило поводом к проведению настоящего исследования.

Материал и методы

В исследование были включены 16 больных: 12 мужчин и четыре женщины (соотношение 3:1), средний возраст которых составил 63,2 ± 5,3 года. Хроническая болезнь почек третьей, четвертой и пятой стадий определялась у шести, пяти и пяти пациентов соответственно. Уровень СКФ варьировал от 12 до 46 мл/мин (в среднем 26,5 ± 11,3, медиана 27 мл/мин), исходный уровень мочевой кислоты в сыворотке – от 0,42 до 0,67 ммоль/л.

Шесть больных страдали метаболическим синдромом. У пятерых была первичная подагра, четверо имели вторичную подагру (причиной хронической почечной недостаточности были диабетическая нефропатия (n = 2) и хронический гломерулонефрит (n = 2)). У одного больного с гипертоническим нефроангиосклерозом была бессимптомная гиперурикемия.

Аллопуринол получали 12 из 16 больных, средняя доза составила 129,2 мг/сут (медиана 100 мг/сут). Повышению дозы препятствовало появление тошноты. Четверо больных страдали непереносимостью аллопуринола (у одного пациента отмечена аллергическая реакция в виде крапивницы, у трех прием препарата сопровождался рвотой). Кроме того, все больные получали гипотензивные препараты: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, моноприл) (n = 8), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан) (n = 2) и сочетанную терапию блокаторами кальциевых каналов (амлодипином) с бета-блокаторами (бисопрололом) в адекватных дозах (n = 6). Артериальное давление колебалось в пределах 130/80 – 150/90 мм рт. ст. (в среднем 145/80 мм рт. ст.). По поводу суставных болей восемь больных принимали нестероидные противовоспалительные препараты постоянно, шестеро – ежедневно и двое – два-три раза в неделю.

Всем больным был назначен Урисан в дозе по две капсулы два раза в сутки в течение трех месяцев. Больным были даны также диетические рекомендации: исключить продукты с высоким содержанием пуринов, ограничить потребление поваренной соли до 1–2 г/сут.

Биохимический анализ крови включал определение по стандартным методикам уровня мочевины, креатинина, мочевой кислоты, печеночных ферментов, общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, общего белка, калия, кальция и фосфора и выполнялся перед назначением препарата, далее ежемесячно во время курса лечения, а также через месяц после окончания приема фитопрепарата. Целевой уровень мочевой кислоты был определен как ≤ 0,36 ммоль/л. СКФ вычислялась по формуле Кокрофта – Голта.

Исходно и ежемесячно оценивались клинические показатели (наличие болей и воспалительных изменений в суставах, величина и количество тофусов, артериальное давление и частота сердечных сокращений). Степень активности воспаления определялась также по уровню С-реактивного белка в крови исходно и по окончании лечения.

Оценивалась потребность в аллопуриноле, нестероидных противовоспалительных препаратах и гипотензивных препаратах исходно и через три месяца приема фитокомплекса. Приверженность терапии оценивалась по соотношению выданного и принятого лекарственного средства в %.

Результаты

Динамика уровня мочевой кислоты представлена на рисунке. В течение первого месяца приема препарата средний уровень мочевой кислоты снизился на 28% и у восьми больных достиг целевого. К концу второго месяца лечения целевой уровень мочевой кислоты был достигнут у 15 из 16 больных, а к концу третьего месяца – у всех больных (р < 0,001).

Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не отмечено ни в одном случае. Уровень СКФ имел тенденцию к повышению, которая, однако, не достигла статистической значимости. Основные биохимические показатели не претерпели существенных изменений.

Признаки активности суставного синдрома (боль и воспаление), которые наблюдались у восьми из девяти больных первичной и вторичной подагрой до начала терапии, полностью исчезли у шести больных, существенно редуцировали у двух больных.

Снижение степени воспаления подтверждалось уменьшением уровня С-реактивного белка. У одного из двух больных с тофусной формой подагры отмечено исчезновение трех мелких (4–5 мм) тофусов в области межфаланговых суставов кистей к концу третьего месяца терапии.

Параллельно с фитокомплексом больные продолжали принимать аллопуринол, но потребность в нем несколько уменьшилась, и через три месяца средняя доза аллопуринола снизилась до 95,8 мг/сут (р < 0,05).

К концу терапии пятеро из восьми больных, принимавших нестероидные противовоспалительные препараты, полностью от них отказались, трое продолжили принимать с меньшей кратностью. Уровень артериального давления и потребность в гипотензивных препаратах не изменились. Динамика клинических и лабораторных показателей представлена в таблице.

Приверженность применению фитокомплекса составила 100%. В целом все больные отметили улучшение самочувствия, позитивный фон настроения. Через месяц после окончания терапии фитокомплекса уровень мочевой кислоты сыворотки несколько увеличился, но оставался в пределах целевого значения. У больных подагрой сохранялась ремиссия артрита.

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности фитотерапии при гиперурикемии на фоне существенно сниженной функции почек. Благодаря урикозурическому и противовоспалительному действию исследуемого фитокомплекса в подавляющем большинстве случаев достигнута ремиссия подагрического артрита. У всех больных, включая тех, у кого фитокомплекс был единственным гипоурикемическим средством, достигнуто снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке до целевых значений. Положительный эффект терапии сохранялся и после отмены препарата. Применение фитокомплекса в сочетании с аллопуринолом позволяло снизить потребность в последнем и уменьшить побочные эффекты лекарственной гипоурикемической терапии.