Особенности тяжелого остеопороза у пациентов, длительно принимающих глюкокортикостероиды

Рис. 1. Доля пациентов с МПКТ в зоне остеопороза в зависимости от отдела скелета

Рис. 2. Структура переломов у пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом (А) и пациентов с тяжелым остеопорозом, не принимавших глюкокортикостероиды (Б), в начале наблюдения

Рис. 3. Частота назначения антиостеопоротических препаратов при тяжелом остеопорозе в начале и конце наблюдения

Невертебральные переломы у пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом в начале и конце наблюдения

Введение

Остеопороз – заболевание костной ткани, характеризующееся снижением прочности кости и повышением риска переломов [1]. Его клиническая значимость обусловлена негативным влиянием на качество жизни и инвалидизацией пациентов, а также возрастанием риска смерти [2].

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), диагноз «тяжелый остеопороз» должен устанавливаться на основании низких показателей минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по результатам аксиальной двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Dual-energy X-ray Absorptiometry – DXA) в сочетании с низкоэнергетическим переломом [1]. Однако с клинической точки зрения тяжелыми проявлениями остеопороза независимо от показателей МПКТ являются множественные переломы костей периферического скелета, а также переломы тел позвонков или проксимального отдела бедренной кости, которые существенно ограничивают активность пациентов, приводят к более выраженному и длительному болевому синдрому, снижению качества жизни и высокой смертности [1–3].

Назначение системных глюкокортикостероидов (ГКС) позволило улучшить качество и продолжительность жизни больных с хроническими системными заболеваниями. Однако их постоянный прием в течение трех месяцев уже повышает риск переломов [4].

В метаанализе проспективных популяционных исследований, проведенных в разных странах, показано, что доля лиц, которые когда-либо в жизни принимали пероральные ГКС, среди 30-летних составляет 3,0%, 80-летних – 5,2%. Поэтому глюкокортикостероидный остеопороз является наиболее частым вариантом вторичного остеопороза [5]. Для него характерны быстрая потеря костной массы и увеличение риска переломов в ранние сроки от начала приема ГКС, что обусловливает высокую вероятность развития тяжелого остеопороза с множественными переломами.

Целью данного исследования стала оценка особенностей клинических характеристик пациентов с тяжелым остеопорозом, развившимся на фоне приема ГКС.

Материал и методы

Исследование выполнено в рамках Ретроспективного социально-экономического исследования статуса лечения пациентов с тяжелым остеопорозом в Российской Федерации (ОСТЕО-РФ), организованного Российской ассоциацией по остеопорозу и Лигой содействия клиническим исследованиям. Его проведение осуществлялось при финансовой поддержке компании «Эли Лилли».

Этическая экспертиза проекта не проводилась.

В семи крупных российских центрах, специализирующихся на оказании помощи пациентам с остеопорозом, проводился ретроспективный анализ данных первичной документации больных тяжелым остеопорозом, обратившихся за консультацией с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2015 г. Методика проведения данного исследования была описана ранее [6].

В исследование включали пациентов с тяжелым остеопорозом. Для целей исследования определение тяжелого остеопороза, данное ВОЗ: Т-критерий в позвоночнике или проксимальном отделе бедра ≤ -2,5 стандартного отклонения (СО) при проведении аксиальной DXA и указание на низкоэнергетический перелом в анамнезе [1], было расширено. В частности, добавлено «наличие у пациента низкоэнергетического перелома проксимального отдела бедренной кости или двух и более переломов позвонков или других костей скелета», даже если остеопороз по данным DXA не выявлен.

Обязательными критериями для включения в исследование также были наличие не менее двух описанных в первичной медицинской документации визитов к врачу исследовательского центра и наблюдение в центре не менее одного года.

В исследование включено 1000 больных тяжелым остеопорозом, из них 113 с глюкокортикостероидным остеопорозом. Диагноз устанавливался врачами центров согласно национальным клиническим рекомендациям по диагностике глюкокортикостероидного остеопороза [7].

На основе первичной медицинской документации была сформирована база данных пациентов с тяжелым остеопорозом.

В анализ включали клинико-демографические показатели, результаты исследования МПКТ с помощью DXA, данные о перенесенных переломах и проводимом лечении остеопороза, в том числе за время наблюдения за пациентами в исследовательских центрах.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 8.0 исследователями, не связанными с ведением анализируемой группы пациентов, для обеспечения независимой оценки. Полученные данные обрабатывались с использованием параметрических и непараметрических методов статистического анализа. Количественные признаки предварительно оценивались на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднеарифметического значения и стандартного квадратического отклонения (М ± SD), признаки, отличающиеся от нормального распределения, – в виде медианы, 25%-го и 75%-го квартилей (Ме (Q25–Q75)). Качественные признаки представлены в виде долей – процентов и абсолютных чисел.

Сравнение количественных признаков, удовлетворяющих условиям нормального распределения, проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения, использовали критерий Манна – Уитни. Анализ качественных признаков проводили с помощью таблиц сопряженности (критерий χ2) с поправкой Йетса на непрерывность. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты

Характеристика пациентов

Демографическая и социальная характеристика. Общая группа пациентов с тяжелым остеопорозом, включенных в исследование, составила 1000 человек: 955 женщин и 45 мужчин. Возраст больных – от 35 до 95 лет, медиана возраста – 69,0 (62,0–76,0) года. Пациенты с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом (n = 113) были на четыре года моложе других пациентов с тяжелым остеопорозом (n = 887) (р = 0,001). Анализ данных не показал различий между группами по полу, длительности наблюдения и у женщин по возрасту наступления менопаузы.

Длительность наблюдения за пациентами в центрах варьировалась от 12 до 168 месяцев, частота визитов – от двух до семи. Его общая продолжительность составила 2864,5 человеко-лет.

На глюкокортикостероидный остеопороз приходилось 81,3% случаев вторичного остеопороза.

Системный прием ГКС в 71,7% случаев был обусловлен ревматическими заболеваниями, в 14,2% – заболеваниями органов дыхания.

Более половины (52,2%) пациентов с глюкокортикостероидным остеопорозом принимали системные ГКС в связи с ревматоидным артритом.

На момент установления диагноза более чем две трети (66,7%) пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом были официально признаны инвалидами по данному заболеванию. Это в два раза превышало аналогичный показатель среди пациентов с тяжелым остеопорозом, не принимавших ГКС, – 32,7% (р = 0,011). На начало наблюдения среди пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом первую группу инвалидности имели двое (3,4%), вторую – 40 (67,8%), что также существенно превышало показатели у остальных больных тяжелым остеопорозом (р = 0,0001).

Минеральная плотность костной ткани. У 84 (74,3%) пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом показатели МПКТ находились в зоне остеопороза (Т-критерий ≤ -2,5 СО). Низкие значения МПКТ, учитываемые при диагностике глюкокортикостероидного остеопороза [7], а именно: Т-критерий ≤ -1,5 СО, Z-критерий ≤ -2,0 СО для женщин до наступления менопаузы и мужчин моложе 50 лет, были зарегистрированы у 93 (82,3%) больных.

На рисунке 1 представлены данные МПКТ (Т-критерий ≤ -2,5 СО) пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом и других пациентов с тяжелым остеопорозом на момент постановки диагноза. Различий между группами по частоте выявления низких показателей МПКТ суммарно (в любом из отделов скелета) не наблюдалось. Исходно низкая МПКТ в обеих группах чаще отмечалась в поясничном отделе позвоночника, чем в бедренной кости (шейка и общий показатель) (р = 0,003). Однако у пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом МПКТ в шейке бедра в 1,6 раза чаще была в зоне остеопороза (р = 0,02), а в общем показателе бедра – в 1,8 раза (р = 0,01).

Переломы. При сравнении структуры невертебральных переломов (рис. 2) у лиц с глюкокортикостероидным остеопорозом зафиксирован более высокий удельный вес переломов ребер (р = 0,03), а также переломов других локализаций (р = 0,03), костей стоп и кистей. Однако у таких пациентов реже встречались переломы костей предплечья (р = 0,004).

Медиана возраста первого перелома проксимального отдела бедренной кости у пациентов с глюкокортикостероидным остеопорозом составляла 59,6 (52,0–67,0) года, что на пять лет раньше, чем у лиц с тяжелым остеопорозом, не принимавших ГКС, – 65,0 (54,0–70,0) года (р = 0,004). Различий в возрасте наступления других невертебральных переломов не было.

На начало наблюдения в обеих группах преобладали переломы тел позвонков (см. рис. 2). При этом количество пациентов с переломами тел позвонков среди принимавших и не принимавших ГКС было сопоставимым – 59,3 и 59,0% соответственно (р > 0,05). Однако при глюкокортикостероидном остеопорозе чаще встречались множественные переломы тел позвонков. Как следствие, их доля в структуре переломов была больше – 72,3 против 62,0% (р = 0,0001). Переломы тел позвонков при первой консультации зарегистрированы у 67 пациентов группы тяжелого глюкокортикостероидного остеопороза. При расчете это составило 3,0 перелома на одного человека. В другой группе данный показатель составил 2,2 (р = 0,004). Медиана возраста диагностики переломов тел позвонков у пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом – 59,8 (51,9–66,9) года, у остальных больных – 65,1 (59,1–72,4) года (р = 0,002).

Медикаментозная терапия

Количество пациентов, которым еще до обращения в центры, оказывающие помощь больным остеопорозом, была назначена антиостеопоротическая терапия, в группе глюкокортикостероидного остеопороза было больше, чем в группе остеопороза, не ассоциированного с приемом ГКС, – 31,9 и 21,9% соответственно (р = 0,014).

Структура терапии в начале и конце наблюдения представлена на рис. 3. Так, в начале наблюдения среди патогенетических препаратов в обеих группах преобладали пероральные бисфосфонаты (р > 0,05). Однако при глюкокортикостероидном остеопорозе в качестве препаратов первой линии чаще назначали парентеральные бисфосфонаты (р = 0,03), реже – деносумаб (р = 0,002).

За время лечения 54% больных глюкокортикостероидным остеопорозом получали последовательно более одного препарата патогенетической терапии. Аналогичный показатель для лиц с остеопорозом, не принимавших ГКС, составил 44,2% (р = 0,06). В обеих группах спектр лекарственной терапии в начале и конце наблюдения существенно различался. Доля пероральных бисфосфонатов снижалась, доля парентеральных бисфосфонатов, деносумаба и терипаратида увеличивалась (р < 0,0001). Пациентам с глюкокортикостероидным остеопорозом чаще назначали терипаратид (р = 0,01), парентеральные бисфосфонаты (р = 0,02), реже – деносумаб (р = 0,001).

Динамика показателей

Инвалидизация. В процессе наблюдения доля лиц с глюкокортикостероидным остеопорозом, имевших группу инвалидности, увеличилась с 66,7 до 78,9%, пациентов с тяжелым остеопорозом, не принимавших ГКС, – с 32,7 до 36,3%. В первом случае прирост оказался больше (р = 0,001). Изменения в структуре групп инвалидности отмечены только в группе глюкокортикостероидного остеопороза. Так, количество больных с первой группой инвалидности повысилось в 2,5 раза (до шести человек). Это были пациенты с множественными переломами костей скелета: на одного больного в среднем приходилось 5,0 случая вертебрального и 3,2 случая невертебрального перелома.

Минеральная плотность костной ткани. За период наблюдения число больных с Т-критерием ≤ -2,5 СО хотя бы в одном из отделов скелета снизилось во всех группах, однако продолжало оставаться большим, особенно среди получавших ГКС (р = 0,012) (см. рис. 1).

На дату последнего осмотра в обеих группах существенно уменьшилось количество пациентов с низкой МПКТ в позвоночнике. Различие между группами по данному показателю не зафиксировано (р > 0,05). Доля больных с низкими значениями МПКТ в бедренной кости в группе глюкокортикостероидного остеопороза оставалась значительно более высокой, чем в группе тяжелого остеопороза, не связанного с приемом ГКС (р = 0,004 для шейки бедра, р = 0,0002 для общего показателя бедренной кости).

Переломы. За исследуемый период зарегистрирован 141 новый перелом костей периферического скелета, в том числе 24 случая у пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом (прирост 31,6%) и 117 случаев у пациентов с тяжелым остеопорозом, не принимавших ГКС (прирост 16,5%) (р = 0,01) (таблица). В целом число новых случаев невертебральных переломов при глюкокортикостероидном остеопорозе составило 68,8 на 1000 человеко-лет, перелома проксимального отдела бедренной кости – 14,3 на 1000 человеко-лет. Рассматриваемые показатели у больных остеопорозом, не принимавших ГКС, были существенно ниже – 44,1 и 9,9 случая на 1000 человеко-лет соответственно (р = 0,02). У пациентов с глюкокортикостероидным остеопорозом чаще развивались переломы проксимального отдела бедренной кости (р = 0,04), проксимального отдела плечевой кости (р = 0,02) и ребер (р = 0,04) (см. таблицу).

Количество перенесших перелом тела позвонка к моменту получения последней доступной информации в группе глюкокортикостероидного остеопороза увеличилось с 67 до 80. Общее число переломов тел позвонков возросло с 198 до 267 (+34,9%) и к концу наблюдения на одного пациента составило 3,3. Прирост новых случаев переломов указанной локализации у остальных пациентов был ниже – 23,1% (р = 0,004). Следует отметить, что в конце наблюдения у пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом чаще отмечались множественные переломы тел позвонков (два и более). В обеих группах их частота составила 82,5 и 69,2 соответственно (р = 0,0013).

В целом новые вертебральные и невертебральные переломы за период наблюдения и лечения развились у 38,9% больных тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом и 23,9% пациентов с тяжелым остеопорозом, не принимавших ГКС (р = 0,004).

Обсуждение результатов

Известно, что тяжесть остеопороза определяют переломы костей, которые часто требуют продолжительного и дорогостоящего лечения, нередко приводят к инвалидизации, а в ряде случаев – к летальным исходам [2, 8, 9]. В России прямые медицинские и немедицинские расходы на ведение пациентов с переломами вследствие остеопороза могут достигать 25 млрд рублей в год [9].

Глюкокортикостероидный остеопороз является заболеванием, которое можно предупредить и эффективно лечить. Согласно национальным клиническим рекомендациям, основанием для назначения антиостеопоротического лечения при приеме ГКС служит снижение МПКТ по Т-критерию ≤ 1,5 СО, низкотравматический перелом в анамнезе, а также высокий десятилетний риск остеопоротических переломов по FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) [7, 10].

Установлено, что у больных, длительно принимавших ГКС перорально в дозе 5 мг/сут и более в эквиваленте преднизолона, относительный риск переломов любой локализации увеличивался в 1,9 раза, перелома бедра – в 2 раза, переломов тел позвонков – в 2,9 раза, костей предплечья – в 1,1 раза по сравнению с лицами того же возраста и пола, не принимавших препараты указанной группы [11, 12].

В исследование ОСТЕО-РФ в соответствии с критериями включения вошли пациенты с тяжелым остеопорозом, имевшие множественные переломы костей периферического скелета или перелом проксимального отдела бедренной кости, а также переломы тел позвонков.

Высокая доля лиц с глюкокортикостероидным остеопорозом (81% случаев вторичного остеопороза) и ревматическими заболеваниями (как причиной длительного применения системных ГКС), выявленная при проведении исследования, может не отражать реальную ситуацию в российской популяции и, скорее всего, обусловлена спецификой центров, на базе которых осуществлялся набор пациентов. Тем не менее в метаанализе T. van Staa и соавт. [11], включавшем данные 2891 пациента, принимавшего ГКС, получены аналогичные результаты в отношении причин приема ГКС. Так, на болезни костно-мышечной системы приходилось 67,1% назначений.

Больные глюкокортикостероидным остеопорозом, включенные в наше исследование, были на четыре года моложе остальных пациентов с остеопорозом. Однако проявления патологии у первых оказались более тяжелыми. Эти пациенты чаще имели не только группу инвалидности, но и более выраженные ограничения трудоспособности. Так, в группе глюкокортикостероидного остеопороза чаще встречались первая и вторая группы инвалидности как в начале, так и в конце наблюдения. Этот факт может быть связан с основным заболеванием, однако не следует забывать, что ограничение трудоспособности само по себе может увеличивать риск падений и тем самым вероятность переломов [13].

На момент установления диагноза низкая МПКТ в позвоночнике, соответствующая остеопорозу (T-критерий  ≤ -2,5 СО), была зарегистрирована у 81,5% больных глюкокортикостероидным остеопорозом. С учетом клинических рекомендаций по диагностике данного заболевания (T-критерий ≤ -1,5 СО) этот показатель достигал 98%. В опубликованных обзорах отмечено, что для глюкокортикостероидного остеопороза характерны более высокие темпы потери МПКТ в позвоночнике, чем в бедренной кости [11, 14], однако в нашем исследовании такие пациенты имели низкие показатели МПКТ и в проксимальном отделе бедра, причем в 1,6–1,8 раза чаще, чем остальные больные. Впрочем, повышенный риск переломов при глюкокортикостероидном остеопорозе в значительной степени не зависит от МПКТ и, вероятно, может быть связан с увеличением риска падений, индуцированной ГКС миопатией и изменением качества костной ткани [5, 15].

При анализе характеристик переломов наибольшую долю в структуре занимали переломы тел позвонков. Исходно их количество при глюкокортикостероидном остеопорозе было больше – 72,3 против 62,0% (р = 0,0001). Кроме того, для остеопороза данного вида было характерно более высокое число переломов ребер, кистей, стоп и меньшее – переломов дистального отдела предплечья. В других исследованиях также продемонстрирована более высокая частота переломов тел позвонков по сравнению с переломами других локализаций у пациентов, получавших ГКС [11, 12]. Этот факт можно объяснить тем, что трабекулярная кость в отличие от кортикальной более чувствительна к ГКС-индуцированной потере массы [5, 16].

Переломы позвонков у пациентов с глюкокортикостероидным остеопорозом были диагностированы в более молодом возрасте по сравнению с больными остеопорозом, не получавшими ГКС. Более 80% принимавших ГКС имели два и более перелома. Частота множественных деформаций тел позвонков у пациентов этой группы была достоверно выше, чем у больных остеопорозом, не ассоциированным с применением ГКС.

Следует отметить, что наблюдение в специализированных центрах за пациентами с тяжелым остеопорозом характеризовалось высоким охватом патогенетической терапией. Несмотря на то что при глюкокортикостероидном остеопорозе чаще применялись парентеральные формы бисфосфонатов, исходы терапии были недостаточно удовлетворительными. Необходимо отметить, что в период проведения нашего исследования глюкокортикостероидный остеопороз еще не был внесен в показания для применения деносумаба, что объясняет более редкое его использование в качестве препарата первой линии у таких пациентов. На долю деносумаба в структуре применяемых лекарственных средств приходилось 2,9%. В предыдущей публикации мы показали необходимость раннего использования при тяжелом остеопорозе более агрессивной патогенетической терапии [6], что является актуальным и для больных глюкокортикостероидным остеопорозом.

В нашем исследовании в группе с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом даже на фоне адекватной антиостеопоротической терапии сохранялась высокой (74%) доля пациентов с низкой МПКТ в любом из отделов скелета. Данный показатель значимо отличался у пациентов с тяжелым остеопорозом, не принимавших ГКС. Даже в ходе динамического наблюдения в группе с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом не изменилась доля пациентов с низкими показателями МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости.

За время наблюдения у пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом зафиксирован более высокий прирост новых случаев невертебральных и вертебральных переломов. Так, к концу наблюдения количество переломов позвонков на одного пациента, принимавшего ГКС, составило 3,3. Полученные результаты согласуются с данными предыдущих исследований, продемонстрировавших более высокий риск переломов у лиц с глюкокортикостероидным остеопорозом [12, 13, 17].

Как показало наше исследование, доля лиц с инвалидностью среди пациентов с тяжелым глюкокортикостероидным остеопорозом исходно составляла 66,7%, на дату последнего доступного наблюдения – 78,9%, что было выше аналогичных показателей у пациентов с тяжелым остеопорозом, не принимавших ГКС. Согласно данным государственной статистической службы, этот же показатель для россиян в возрасте 30 лет и старше составил 11,7% (http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/disabilities/).

Заключение

Проведенное исследование показало, что глюкокортикостероидный остеопороз характеризуется более тяжелыми клиническими проявлениями по сравнению с остеопорозом, не ассоциированным с приемом ГКС, что обусловливает необходимость особого внимания к этой группе пациентов, раннего назначения им патогенетической терапии, ее длительного применения, подбора лекарственных препаратов с доказанной эффективностью в отношении снижения риска переломов при этой патологии.