Двойной агонист рецепторов ГИП/ГПП-1 тирзепатид – новая инкретиновая вершина

Эффекты ГИП и ГПП-1 на органы и системы [8]

Введение

Сахарный диабет (СД) 2 типа и ожирение – хронические заболевания, которые называют неинфекционной эпидемией XXI в. Согласно данным Международной диабетической федерации, на сегодняшний день СД страдают 589 млн лиц в возрасте от 20 до 79 лет. К 2050 г. количество пациентов с СД может достичь 852,5 млн [1]. Большинство диагностированных случаев приходится на СД 2 типа, что обусловлено высокой распространенностью избыточной массы тела/ожирения, гиподинамией и старением населения. Так, в настоящее время более чем у 1 млрд человек, или у каждого восьмого, имеет место ожирение, у 43% взрослого населения – избыточная масса тела. Согласно отчетам по базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД, на начало 2026 г. в Российской Федерации число пациентов с СД 2 типа составляло более 5,3 млн [2].

Ожирение и СД 2 типа вследствие общего патогенетического звена – инсулинорезистентности – ассоциированы с кластером факторов риска атеросклероза: артериальной гипертензией, метаболически ассоциированной жировой болезнью печени (МАЖБП), атерогенной дислипидемией и др., что существенно увеличивает риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). Кроме этого, неудовлетворительный гликемический контроль у пациентов с СД 2 типа приводит к формированию хронических осложнений, потере трудоспособности, ранней инвалидизации, снижению качества жизни и преждевременной смерти [3–5].

Таким образом, разработка и внедрение в клиническую практику новых классов препаратов, направленных как на снижение и поддержание массы тела, так и на улучшение гликемического контроля и сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с СД 2 типа и/или избыточной массой тела/ожирением являются одной из актуальнейших задач.

Физиологическая роль глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида

О существовании инкретинов – гормонов, вырабатываемых клетками желудочно-кишечного тракта, – известно с первой трети ХХ в. Однако их роль в гомеостазе глюкозы стала понятна относительно недавно – в 60-х гг. прошлого века, когда появилась возможность определять уровень инсулина в плазме [6].

Такие инкретины, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), или желудочный ингибирующий пептид, относятся к суперсемейству глюкагона [7]. Оба инкретина высвобождаются энтероэндокринными клетками, расположенными в эпителиальной ткани кишечника, в ответ на поступление пищи.

Глюкагоноподобный пептид 1 секретируется преимущественно L-клетками подвздошной и толстой кишки, однако он может высвобождаться и из ядра одиночного тракта центральной нервной системы (ЦНС) [6]. Рецепторы к ГПП-1 обнаружены в α- и β-клетках поджелудочной железы, почках, сердце, желудке, легких, периферической и центральной нервной системе [6]. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на уровень глюкозы и подавляет секрецию глюкагона α-клетками, замедляет опорожнение желудка, способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребления пищи, что приводит к уменьшению массы тела (рисунок) [6, 8].

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид секретируется K-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки [6, 9]. Рецепторы к ГИП представлены не только в островковых клетках поджелудочной железы, но и в жировой ткани, а также в головном мозге [7]. Данный инкретин стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкагона, усиливает липогенез и чувствительность к инсулину жировой ткани, снижает тошноту и аппетит, а также обладает многочисленными негликемическими эффектами, воздействуя на кардиомиоциты, эндотелий сосудов и скелетную мускулатуру [8, 10, 11].

Оба инкретина – ГПП-1 и ГИП – играют ключевую роль в поддержании нормального гомеостаза глюкозы прежде всего за счет стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина, получившей название инкретинового эффекта [6]. Однако нативные ГПП-1 и ГИП подвергаются расщеплению дипептидилпептидазой 4 (ДПП-4) – ферментом, содержащимся в энтероцитах. Так, период полужизни ГИП достигает 5–7 минут, ГПП-1 – 1–2 минуты [12]. Оба инкретина выводятся почками [12].

У пациентов с СД 2 типа инкретиновый эффект снижен [13]. Необходимо отметить, что в отношении секреции ГПП-1 у пациентов с СД 2 типа были получены противоречивые данные. Так, в одних исследованиях продемонстрировано умеренное нарушение секреции ГПП-1, в других – нормальная или даже повышенная его секреция. Вместе с тем во всех исследованиях отмечена выраженная резистентность β-клеток поджелудочной железы к стимулирующему эффекту ГПП-1, что обусловливает уменьшение постпрандиальной секреции инсулина [13, 14]. У больных СД 2 типа также было показано снижение инсулинотропного действия ГИП, что объясняется снижением числа и/или чувствительности рецепторов ГИП [15].

В исследованиях на животных установлено, что совместное применение агонистов рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) и ГИП (арГИП) может снижать потребление пищи и массу тела в большей степени, чем использование любого из этих препаратов по отдельности. Это указывает на их синергический эффект [16, 17]. Доказано также, что комбинированный прием арГПП-1 и арГИП обладает большей сахароснижающей эффективностью по сравнению с использованием арГПП-1 и арГИП по отдельности и оказывает синергический эффект в снижении массы тела [18, 19]. Как следствие, был разработан новый класс препаратов – двойных агонистов рецепторов ГИП/ГПП-1 (арГИП/ГПП-1), также называемых твинкретинами.

Тирзепатид: строение молекулы, фармакокинетика/фармакодинамика, механизм действия

Тирзепатид – первый двойной арГИП/ГПП-1, разработанный и зарегистрированный для лечения СД 2 типа и ожирения. Тирзепатид является модифицированным белком, созданным на основе нативной последовательности ГИП. Он состоит из 39 аминокислот и присоединенного фрагмента двухосновной C20-жирной кислоты, обеспечивающего его связывание с альбумином, что продлевает период полувыведения препарата и позволяет вводить его подкожно один раз в неделю [20].

Тирзепатид обладает высокой селективностью и аффинностью с рецепторами ГПП-1 и ГИП. Он усиливает как первую, так и вторую глюкозозависимую фазы секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению как тощаковой, так и постпрандиальной гликемии. Кроме того, тирзепатид регулирует аппетит и замедляет моторику желудочно-кишечного тракта, что способствует повышению чувства насыщения, уменьшению потребления пищи и снижению массы тела за счет сокращения количества жировой ткани [21].

В исследованиях фармакокинетики фармакокинетический профиль тирзепатида был сопоставим у пациентов с СД 2 типа и здоровых добровольцев.

Тирзепатид вводится подкожно. При этом он обладает 80%-ной биодоступностью независимо от области введения: в живот, плечо или бедро [20]. Максимальная концентрация активного вещества в плазме достигается в течение 72 часов [20]. Тирзепатид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, составляющей 99%. Период полувыведения препарата составляет приблизительно пять дней, что позволяет вводить его один раз в неделю. Метаболизм тирзепатида происходит путем протеолиза, β-окисления C20-жирнокислотной части и гидролиза амида [20]. Важно отметить, что тирзепатид не метаболизируется через систему цитохрома P450 (CYP450), что снижает вероятность лекарственных взаимодействий. Препарат выводится с мочой и калом. В проведенных исследованиях фармакокинетические параметры тирзепатида не зависели от наличия почечной (терминальная стадия) и печеночной (класс С по шкале Чайлда – Пью) недостаточности, а также от возраста, пола, расы, этнической принадлежности или массы тела исследуемых [20].

Применение при сахарном диабете 2 типа

Эффективность и безопасность тирзепатида в виде моно- и комбинированной терапии с другими классами сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2 типа были изучены в программе клинических исследований SURPASS 1–5 фазы III [22–26]. Сердечно-сосудистая безопасность и влияние тирзепатида на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа оценивались в пятилетнем клиническом исследовании SURPASS-CVOT [27].

Монотерапия

Монотерапия тирзепатидом оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SURPASS-1 фазы III [22]. В него были включены 478 пациентов с СД 2 типа, не получавших сахароснижающей терапии. Из них 48% – женщины. Средний возраст участников исследования составлял 54,1 года, вес – 85,9 кг, уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) – 7,94%. Больные были рандомизированы на группы тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг, 15 мг или плацебо, которые вводили один раз в неделю в течение 40 недель. К 40-й неделе терапия тирзепатидом во всех дозах привела к значительному снижению уровня HbA1с по сравнению с применением плацебо – -1,87, -1,89 и -2,07 против +0,04% соответственно (p < 0,0001). Кроме того, было отмечено уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) и достижение индивидуальных целей лечения у большинства получавших тирзепатид. В группах тирзепатида снижение массы тела оказалось статистически значимым по сравнению с группой плацебо – -7,9, -9,3 и -11,0 против -0,9% соответственно. Наиболее частыми побочными эффектами терапии тирзепатидом были тошнота (12–18 против 6% при применении плацебо), диарея (12–14 против 8%) и рвота (2–6 против 2%). Все побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были легкой или умеренной степени тяжести, их частота и выраженность уменьшались со временем. При применении тирзепатида не сообщалось о развитии клинически значимой или тяжелой гипогликемии.

Таким образом, данное исследование продемонстрировало эффективность монотерапии тирзепатидом у пациентов с СД 2 типа.

Комбинация с метформином

Комбинация тирзепатида с метформином оценивалась в исследовании SURPASS-2 [23]. В открытое рандомизированное исследование были включены 1879 пациентов с СД 2 типа, не достигших удовлетворительного гликемического контроля на фоне терапии метформином в дозе ≥ 1500 мг/сут. 53% участников исследования составляли женщины. Средний возраст больных – 56,6 года, вес – 93,7 кг, уровень HbA1с – 8,28%. Пациенты были рандомизированы на группы тирзепатида в дозах 5 мг/нед, 10 мг/нед или 15 мг/нед либо семаглутида в дозе 1 мг/нед. Данные препараты добавляли к исходной терапии метформином. Через 40 недель терапия тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг привела к снижению уровня HbA1с на 2,01, 2,24 и 2,30% соответственно, а терапия семаглутидом в дозе 1 мг – на 1,86% (p = 0,02, p < 0,001 и p < 0,001 для разных доз тирзепатида по сравнению с семаглутидом). Сопоставимая динамика отмечена в отношении уровня ГПН. Снижение массы тела при применении тирзепатида было дозозависимым и превосходило таковое при использовании семаглутида – -7,6, -9,3, -11,2 против -5,7 кг (p < 0,001 для всех сравнений). Наиболее частыми побочными эффектами при применении тирзепатида и семаглутида были желудочно-кишечные расстройства: тошнота (17–22 против 18%), диарея (13–16 против 8%), рвота (6–10 против 8%) и снижение аппетита (7–9 против 5%). Все побочные эффекты были легкой или умеренной степени тяжести, их частота и выраженность уменьшались со временем.

Таким образом, в данном исследовании была продемонстрирована большая эффективность терапии тирзепатидом по сравнению с терапией семаглутидом в комбинации с метформином у пациентов с СД 2 типа.

Комбинация с метформином/ингибиторами натрий-глюкозного контранспортера 2

Исследование SURPASS-3 фазы III было посвящено оценке терапии тирзепатидом в комбинации с метформином/ингибиторами натрий-глюкозного контранспортера 2 (иНГЛТ-2) [24]. В открытое рандомизированное исследование длительностью 52 недели были включены 1444 взрослых пациента с СД 2 типа, ранее не получавших препараты инсулина и не достигших целевых показателей гликемического контроля на фоне терапии метформином с или без иНГЛТ-2. В данном исследовании количество женщин составило 44%. Средний возраст больных – 57,4 года, вес – 94,3 кг, уровень HbA1с – 8,17%. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на группы введения тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг раз в неделю или инсулина деглудек ежедневно (титрация дозы инсулина до уровня ГПН менее 5,0 ммоль/л). Через 52 недели уровень HbA1с снизился на 1,93, 2,20 и 2,37% в группах тирзепатида в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно и на 1,34% в группе инсулина деглудек (p < 0,0001 для всех сравнений). В группах тирзепатида большее количество пациентов достигли уровня HbA1с менее 7% по сравнению с группой инсулина деглудек. В каждой группе треть пациентов в дополнение к метформину получала иНГЛТ-2. Различий в гликемическом контроле между получавшими метформин с иНГЛТ-2 или только метформин не наблюдалось. Терапия тирзепатидом привела к снижению массы тела, в то время как терапия инсулином деглудек – к ее увеличению. Различие между группами составило от -9,8 до -15,2 кг (p < 0,0001 для всех сравнений). Частота случаев развития тошноты (12–24 против 2%), диареи (15–17 против 4%), рвоты (6–10 против 1%) и снижения аппетита (6–12 против 1%) была выше при применении тирзепатида в любой дозе по сравнению с использованием инсулина деглудек. Клинически значимая или тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 1–2% получавших тирзепатид. Таковая имела место у 7% применявших инсулин деглудек.

Таким образом, добавление тирзепатида к терапии метформином и иНГЛТ-2 приводило к большему снижению уровня HbA1с и массы тела при меньшей частоте гипогликемических эпизодов, однако сопровождалось более высокой частотой желудочно-кишечных побочных эффектов.

Комбинация с пероральными сахароснижающими препаратами у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким сердечно-сосудистым риском

В открытое рандомизированное исследование SURPASS-4 фазы III длительностью 52 недели были включены 2002 взрослых больных СД 2 типа с АССЗ или высоким сердечно-сосудистым риском, ранее не получавших препараты инсулина и не достигших целевых показателей гликемического контроля на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) (метформин, иНГЛТ-2, препараты сульфонилмочевины в любой комбинации) [25]. Среди участников исследования было 38% женщин. Средний возраст пациентов составлял 63,6 года, вес – 90,3 кг, уровень HbA1c – 8,52%, Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:3 на введение тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг еженедельно или инсулина гларгина ежедневно (титрация дозы инсулина до уровня ГПН менее 5,5 ммоль/л). Одним из оцениваемых исходов была частота возникновения первого сердечно-сосудистого события: транзиторной ишемической атаки, реваскуляризации коронарных артерий, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и смертей. Через 52 недели уровень HbA1с снизился на 2,24, 2,43 и 2,58% в группах тирзепатида в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно и на 1,44% в группе инсулина гларгина (p < 0,0001 для всех сравнений). В группах тирзепатида большее количество пациентов достигли уровня HbA1с менее 7% по сравнению с группой инсулина гларгин, при этом в них имели место и более низкие значения ГПН. Снижение веса на фоне терапии тирзепатидом было дозозависимым и превосходило таковое при применении инсулина гларгина – -9,0, -11,4 и -13,5 кг соответственно (p < 0,0001 для всех сравнений). За время исследования зарегистрировано 109 сердечно-сосудистых событий, риск возникновения которых был сопоставим в обеих группах (отношение рисков (ОР) 0,74 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,51–1,08). Частота случаев тошноты (12–23 против 2%), диареи (13–22 против 4%), рвоты (5–9 против 2%) и снижения аппетита (9–11 против < 1%) была выше при применении тирзепатида в любой дозе по сравнению с использованием инсулина гларгин. Клинически значимая или тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 8% пациентов, получавших тирзепатид. Среди получавших инсулин гларгин таких было 19%.

Исследование показало, что у пациентов с СД 2 типа и АССЗ или высоким сердечно-сосудистым риском терапия тирзепатидом приводила к большему снижению уровня HbA1с и веса, чем терапия инсулином гларгин, без увеличения риска развития сердечно-сосудистых событий.

Комбинация с базальным инсулином

В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование SURPASS-5 фазы III длительностью 40 недель были включены 475 взрослых пациентов с СД 2 типа, получавших инсулин гларгин в комбинации с ПССП и не достигших целевых показателей гликемического контроля [26]. Среди участников исследования было 44% женщин. Средний возраст больных составлял 61 год, вес – 95,2 кг, уровень HbA1c – 8,31%. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на введение тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг или плацебо в дополнение к инсулину гларгину в максимально переносимой дозе. На 40-й неделе терапия тирзепатидом в дозах 10 мг и 15 мг способствовала значительному снижению уровня HbA1с по сравнению с применением плацебо – -2,40 и -2,34 против -0,86% соответственно (p < 0,001 для обеих доз тирзепатида). В группах тирзепатида пациенты чаще достигли уровня HbA1с менее 7% и имели более низкие значения ГПН по сравнению с группой плацебо. Снижение веса на фоне терапии тирзепатидом было дозозависимым и составило 5,4, 7,5 и 8,8% соответственно. В группе плацебо, наоборот, отмечено увеличение веса на 1,6% (p < 0,001). Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении тирзепатида были тошнота (12,9–18,3 против 2,5% на фоне приема плацебо), диарея (12,1–20,8 против 10,0%), рвота (6,9–12,5 против 2,5%), снижение аппетита (6,9–14,2 против 1,7%). Клинически значимая или тяжелая гипогликемия была зарегистрирована у 14,2–19,3% пациентов, получавших тирзепатид, и у 12,5% пациентов, получавших плацебо.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности улучшения гликемического контроля при добавлении тирзепатида к терапии базальным инсулином в комбинации с ПССП у пациентов с СД 2 типа.

Влияние терапии тирзепатидом на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями

В двойное слепое исследование SURPASS-CVOT были включены 13 165 пациентов с СД 2 типа и АССЗ [27]. Из них 29,0% составляли женщины. Средний возраст больных – 64,1 года, индекс массы тела (ИМТ) – 32,6 кг/м², уровень HbA1c – 8,4%, длительность СД – 14,7 года. В качестве препарата сравнения выбран арГПП-1 дулаглутид, ассоциированный со снижением частоты сердечно-сосудистых событий. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения в дополнение к исходной сахароснижающей терапии еженедельных подкожных инъекций тирзепатида (до 15 мг) или дулаглутида (1,5 мг). В группу тирзепатида было включено 6586 пациентов, в группу дулаглутида – 6579. Первичной конечной точкой стала комбинированная конечная точка, включавшая смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения. Первичной конечной точки достиг 801 (12,2%) пациент в группе тирзепатида и 862 (13,1%) пациента в группе дулаглутида (ОР 0,92 (95,3% ДИ 0,83–1,01); р = 0,003 для не меньшей эффективности и р = 0,09 для превосходства). Частота нежелательных явлений была сопоставимой в обеих группах, однако в группе тирзепатида наблюдалось большее число желудочно-кишечных нежелательных явлений.

Таким образом, у пациентов с СД 2 типа и АССЗ тирзепатид не уступал дулаглутиду по комбинированному показателю смертности от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта, что свидетельствует не только о сердечно-сосудистой безопасности тирзепатида, но и о снижении риска развития сердечно-сосудистых событий и смерти на фоне его применения  в этой особенно уязвимой группе больных.

Место в современных рекомендациях по лечению сахарного диабета 2 типа

Эксперты Американской диабетической ассоциации, Американской ассоциации клинических эндокринологов/Американского колледжа эндокринологов, Европейской ассоциации по изучению диабета рекомендуют использовать тирзепатид в качестве дополнения не только к метформину, но и к другим сахароснижающим препаратам для улучшения гликемического контроля, особенно при наличии у пациентов избыточного веса или ожирения, АССЗ, высокого риска развития гипогликемии или тяжелой гипогликемии в анамнезе [28–30].

Тирзепатид был включен в 12-е издание Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, актуализированных Российской ассоциацией эндокринологов в 2025 г. Согласно указанному документу, тирзепатид может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижащими препаратами, за исключением ингибиторов ДПП-4 (иДПП-4) вследствие нерациональности этого сочетания, и препаратами инсулина [31]. В нем также подчеркнуто, что терапия тирзепатидом будет иметь преимущества у пациентов с СД 2 типа и ожирением, МАЖБП, гипогликемиями в анамнезе.

Терапия избыточного веса и ожирения

С целью оценки эффективности и безопасности применения тирзепатида для лечения избыточного веса/ожирения была разработана программа клинических исследований SURMOUNT 1–4 [32–35]. В исследованиях SURMOUNT-1, SURMOUNT-3 и SURMOUNT-4 исходные характеристики и демографические данные участников были сопоставимы: 63–70% составляли женщины, средние значения ИМТ – 38,0–38,6 кг/м², средний возраст – 45–48 лет, у 31–37% не было каких-либо осложнений, связанных с ожирением. В исследовании SURMOUNT-2 у всех участников имел место СД 2 типа (средний уровень HbA1c – 8%, средняя продолжительность заболевания – 8,5 года). При этом женщин было меньше – 51%. Пациенты в исследовании SURMOUNT-2 были старше (средний возраст – 54,2 года), исходно имели более низкие значения ИМТ (36,1 кг/м²) и большее число осложнений, ассоциированных с ожирением [32–36].

В исследованиях SURMOUNT-1 и SURMOUNT-2 использовались фиксированные дозы тирзепатида, тогда как в исследованиях SURMOUNT-3 и SURMOUNT-4 препарат применяли в максимально переносимой дозе (10 мг или 15 мг) [37].

В исследовании SURMOUNT-1 приняли участие 2539 пациентов. Их рандомизировали для получения тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг или плацебо в течение 72 недель в сочетании с умеренно интенсивным изменением образа жизни (диета с дефицитом 500 ккал/сут плюс физическая активность 150 мин/нед). Наблюдение за пациентами с предиабетом (n = 1032) было продлено до 176 недель, чтобы обеспечить достаточное время для выявления потенциальных различий в прогрессировании СД 2 типа, оценки долгосрочных изменений веса и безопасности тирзепатида [32].

В исследование SURMOUNT-2 были включены 938 пациентов с СД 2 типа и ИМТ ≥ 27 кг/м², которые были рандомизированы на группы еженедельного введения тирзепатида в дозах 10 мг и 15 мг или плацебо в течение 72 недель. В исследование не включали больных, находившихся на терапии препаратами инсулина, арГПП-1 и иДПП-4. Всем пациентам была рекомендована модификация образа жизни (диета с дефицитом 500 ккал/сут плюс физическая активность 150 мин/нед), аналогичная предложенной в исследовании SURMOUNT-1 [33].

В исследовании SURMOUNT-3 длительностью 84 недели оценивались безопасность и эффективность тирзепатида в максимально переносимой дозе (10 мг или 15 мг) у лиц с избыточным весом/ожирением, у которых после 12-недельной программы модификации образа жизни вес снизился на 5% и более [34]. В 12-недельную программу модификации образа жизни (подготовительный период), включавшую очные консультации по изменению образа жизни, в том числе когнитивно-поведенческую терапию, низкокалорийную диету (1200 ккал/сут для женщин и 1500 ккал/сут для мужчин) и рекомендации по умеренной физической активности длительностью 150 мин/нед, были включены 806 пациентов. Достигшие к концу 12-недельного подготовительного периода снижения веса на 5% и более от исходного уровня (n = 579) были рандомизированы в группы терапии тирзепатидом в максимально переносимой дозе 10 мг или 15 мг или плацебо, проводившейся в течение 72 недель [34].

Исследование SURMOUNT-4 длительностью 88 недель было посвящено сравнению безопасности и эффективности тирзепатида в максимально переносимой дозе 10 мг или 15 мг и плацебо, применяемых для поддержания снижения веса после 36-недельного открытого подготовительного периода приема тирзепатида [35]. После 36-недельного подготовительного периода 670 пациентов были рандомизированы либо в группу тирзепатида, либо в группу плацебо. На протяжении всего исследования больные получали консультации по модификации образа жизни, поощряющие здоровое, сбалансированное питание и физическую активность.

Во всех клинических исследованиях SURMOUNT применялись одинаковые схемы титрации дозы тирзепатида. Так, стартовая доза составляла 2,5 мг/нед, далее она постепенно увеличивалась на 2,5 мг каждые четыре недели до рекомендованной в протоколе дозы [32–35].

Эффективность в снижении веса

В исследовании SURMOUNT-1 через 72 недели среднее снижение веса составило 16% при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 21,4% при применении тирзепатида в дозе 10 мг и 22,5% при применении тирзепатида в дозе 15 мг [32]. На фоне применения плацебо масса тела снизилась на 2,4%. Через 72 недели в группе тирзепатида снизили вес на 5% и более 89–96% больных, в группе плацебо – 29%. Важно отметить, что терапия тирзепатидом в дозе 15 мг позволила 90% пациентов достичь снижения веса на 10% и более, 78% пациентов – на 15% и более, 63% пациентов – на 20% и более. При использовании плацебо таковых насчитывалось 13,5, 6,0 и 1,3% (p < 0,001 для всех сравнений). У пациентов с предиабетом, включенных в исследование SURMOUNT-1, также было продемонстрировано устойчивое снижение массы тела при применении тирзепатида в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг, составившее 15,4, 19,9 и 22,9% соответственно, по сравнению с получавшими плацебо, у которых вес снизился на 2,1% (p < 0,001 для всех сравнений) [30]. Более того, снижения веса на 10% и более в группе тирзепатида достигли 71–89% пациентов, в группе плацебо – 15%, снижения веса на 15% и более достигли 47–79 и 8% пациентов соответственно, снижения веса на 20% и более – 28–63 и 4% (p < 0,001 для всех сравнений) [32].

В исследовании SURMOUNT-1 у 160 лиц с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии оценивалось изменение состава тела через 72 недели лечения [32]. Терапия тирзепатидом привела к снижению как общей жировой массы тела (на 33,9 по сравнению с 8,2% в группе плацебо), так и общей мышечной массы (на 10,9 против 2,6% cоответственно) (p < 0,001 для всех сравнений). Однако соотношение общей жировой массы и общей мышечной массы снизилось больше в группе тирзепатида (с 0,93 до 0,70), чем в группе плацебо (с 0,95 до 0,88) (p < 0,001 для всех сравнений) [32, 38]. В исследовании SURMOUNT-1 в группах тирзепатида также зарегистрировано клинически значимое уменьшение окружности талии – на 14,6–19,9 см. В группе плацебо оно составило 3,4 см (p < 0,001 для всех сравнений) [32].

В исследовании SURMOUNT-2 длительностью 72 недели, включавшем пациентов с избыточным весом/ожирением и СД 2 типа, вес в среднем уменьшился на 13,4% на фоне терапии тирзепатидом в дозе 10 мг, на 15,7% на фоне терапии тирзепатидом в дозе 15 мг, на 3,3% при приеме плацебо (p < 0,001 для всех сравнений). Важно отметить, что 81,6% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 10 мг, и 86,4% пациентов, получавших тирзепатид в дозе 15 мг, достигли снижения веса на 5% и более, в то время как в группе плацебо таковых насчитывалось 30,6% (p < 0,001 для всех сравнений) [33]. Снижение веса на 10% и более отмечено у 63–70% пациентов, получавших тирзепатид, по сравнению с 8,7% пациентов, получавших плацебо. Уменьшение массы тела на 15% и более зарегистрировано у 41–52% пациентов в группе тирзепатида и 2,6% пациентов в группе плацебо. У 23–34% пациентов в группе тирзепатида и 1% пациентов в группе плацебо масса тела снизилась на 20% и более (p < 0,001 для всех сравнений) [33].

В исследовании SURMOUNT-3 пациенты, потерявшие 5% массы тела и более в течение подготовительного периода с помощью интенсивной программы изменения образа жизни, были рандомизированы в группы тирзепатида в максимально переносимой дозе 10 мг или 15 мг либо плацебо, применяемых в течение последующих 72 недель. Для рандомизированных участников исследования среднее снижение веса в течение 12-недельного подготовительного периода составило 6,9%. С начала подготовительного периода до окончания исследования (с 0-й до 84-й недели) масса тела в среднем уменьшилась на 26,6% при терапии тирзепатидом в максимально переносимой дозе и 3,8% при применении плацебо (p < 0,001 для всех сравнений) [34]. В общей сложности с момента рандомизации (с 12-й до 84-й недели) 94,4% пациентов в группе тирзепатида в максимально переносимой дозе достигли снижения веса на 5% и более по сравнению с 10,7% пациентов в группе плацебо (p < 0,001). Кроме того, с момента рандомизации 88,0, 73,9 и 54,9% больных в группе тирзепатида в максимально переносимой дозе достигли снижения веса ≥ 10, ≥ 15 и ≥ 20% соответственно по сравнению с 4,8, 2,1 и 1,0% в группе плацебо (p < 0,001 для всех сравнений) [34].

В исследовании SURMOUNT-4 оценивалось влияние продолжения или прекращения терапии тирзепатидом в максимально переносимой дозе на поддержание веса после начального открытого 36-недельного подготовительного периода терапии тирзепатидом. С начала подготовительного периода до окончания исследования (с 0-й до 88-й недели) вес в среднем снизился на 26,0% при продолжении применения тирзепатида в максимально переносимой дозе и на 9,5% при переводе на плацебо (p < 0,001 для всех сравнений) [35]. Среднее снижение веса с момента рандомизации (с 36-й до 88-й недели) составило 6,7% при продолжении терапии тирзепатидом в максимально переносимой дозе, в то время как прекращение его применения ассоциировалось с увеличением массы тела на 14,8% (p < 0,001 для всех сравнений) [35].

Влияние на факторы риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с избыточным весом/ожирением

Гликемия

В исследование SURMOUNT-1 были включены 40,6% пациентов с предиабетом [32]. Через 72 недели у 95% лиц с предиабетом, получавших терапию тирзепатидом, зарегистрирована конверсия в состояние нормогликемии. Таковая отмечена у 62% в группе плацебо. Через 176 недель с момента включения в исследование у 13,3% пациентов с предиабетом и избыточным весом/ожирением в группе плацебо диагностирован СД 2 типа. Среди получавших тирзепатид в разных дозах было отмечено только 1,3% случаев развития данного заболевания. Таким образом, риск прогрессирования предиабета в СД 2 типа на фоне терапии тирзепатидом снизился на 93% [39]. Важно также отметить, что 91,5% получавших тирзепатид достигли нормогликемии по сравнению с 59% применявших плацебо (p < 0,001 для всех сравнений) [39].

В исследовании SURMOUNT-2 приняли участие лица с избыточным весом/ожирением и СД 2 типа, получавшие ПССП (за исключением арГПП-1, иДПП-4 и препаратов инсулина) [33]. В результате терапии тирзепатидом в дозе 10 мг или 15 мг уровень HbA1c снизился на 2,1–2,2% и 84–87% участников исследования достигли уровня HbA1c 6,5% и менее. В группе плацебо таковых было 16% (p < 0,001 для всех сравнений) [33].

Влияние тирзепатида на гликемический контроль у пациентов с СД 2 типа было изучено и в рамках программы клинических исследований SURPASS. Как было отмечено ранее, даже в минимальной терапевтической дозе (5 мг) тирзепатид продемонстрировал высокую эффективность как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими широко используемыми сахароснижающими препаратами. При этом его эффект превосходил эффект семаглутида в дозе 1 мг, инсулина деглудек и инсулина гларгин [22–26].

Артериальное давление, липидный профиль и десятилетний риск развития сердечно-сосудистых событий

В программе клинических исследований SURMOUNT отмечено снижение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД). Систолическое АД в группах тирзепатида в среднем снизилось на 5,9–10,5 мм рт. ст., в группах плацебо – на 0,9–2,4 мм рт. ст. Диастолическое АД в группах тирзепатида в среднем уменьшилось на 2,1–6,2 мм рт. ст., в группах плацебо – на 0,3–1,7 мм рт. ст. Аналогичная динамика наблюдалась при проведении суточного мониторирования АД в подгруппе из 600 участников исследования SURMOUNT-1 (p < 0,001 для всех сравнений) [40].

На фоне терапии тирзепатидом в программе клинических исследований SURMOUNT отмечено улучшение липидного профиля, особенно уровня триглицеридов.

Субанализ результатов исследования SURMOUNT-1 в отношении изменения десятилетнего риска развития АССЗ при применении тирзепатида по сравнению с применением плацебо у пациентов без АССЗ в анамнезе показал, что при включении в исследование медиана десятилетнего риска формирования АССЗ была низкой – 1,5–1,6% [41]. Относительное изменение риска от исходного уровня к 72-й неделе было больше для тирзепатида (-23,5– -16,4%), чем для плацебо (+12,7%).

Безопасность и переносимость терапии тирзепатидом у пациентов с избыточным весом/ожирением

В программе клинических исследований SURMOUNT, так же как в программе клинических исследований SURPASS, основными побочными эффектами терапии тирзепатидом были тошнота, диарея, рвота, запоры и боль в животе. Эти нежелательные явления, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 5–9% пациентов на терапии тирзепатидом и 3–7% получавших плацебо. Нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, зафиксированы у 4,0–10,5% в группах тирзепатида и 2,1–4,0% в группах плацебо [32–35].

В течение 72 недель частота случаев подтвержденного панкреатита в исследованиях SURMOUNT-1, SURMOUNT-2 и SURMOUNT-3 в группах тирзепатида составила 0,21% (6/2806 участников), в группах плацебо – 0,24% (3/1250 участников). Однако в исследовании SURMOUNТ-4 случаи развития панкреатита отсутствовали.

Тяжелая форма желчнокаменной болезни в программе клинических исследований SURMOUNT зарегистрирована у 0,7–1,7% пациентов в группах тирзепатида и 0–1% пациентов в группах плацебо.

Частота выявления злокачественных новообразований была сопоставима между группами тирзепатида и плацебо – 0,5–1,7 и 1–2% соответственно. При этом не было случаев развития медуллярного рака щитовидной железы и рака поджелудочной железы [32–35].

Оценка безопасности и эффективности при лечении специфических осложнений ожирения

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени – наиболее распространенное хроническое заболевание печени. Оно развивается практически у 75% пациентов с ожирением. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени существенно увеличивает риск фиброза печени и смерти, а также ассоциируется с повышенным риском формирования АССЗ. В исследовании SURPASS-3 сравнивали влияние терапии тирзепатидом и инсулином деглудек на снижение содержания жира в печени у пациентов с СД 2 типа и МАЖБП [42]. Так, через 52 недели терапия тирзепатидом привела к снижению содержания жира в печени на 30–47% по сравнению с исходным уровнем, в то время как терапия инсулином деглудек – на 11% (p < 0,001 для всех сравнений).

В исследовании SYNERGY-NASH фазы II оценивались безопасность и эффективность тирзепатида у 190 пациентов, 58% из которых страдали СД 2 типа. У этих пациентов были диагностированы метаболически ассоциированный стеатогепатит (МАСГ) и фиброз печени, подтвержденные биопсией [43]. Лечение тирзепатидом в течение 52 недель было более эффективным, чем применение плацебо, в снижении активности МАСГ без ухудшения фиброза по результатам гистологии печени (44–62% в группе тирзепатида против 10% в группе плацебо) (p < 0,001 для всех сравнений) [43]. Улучшение фиброза на одну стадию и более без ухудшения течения МАСГ наблюдалось у 51–55% пациентов в группе тирзепатида по сравнению с 30% пациентов в группе плацебо [43]. Снижение массы тела после 52 недель применения тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг в исследовании SYNERGY-NASH составило 10,7–15,6% по сравнению с 0,8% при применении плацебо (p < 0,001 для всех сравнений) [43].

Синдром обструктивного апноэ сна

Ожирение является основным фактором риска развития синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС). У 60–70% страдающих СОАС имеют место избыточный вес/ожирение. Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) отражает количество случаев остановки дыхания (апноэ) или поверхностного дыхания (гипопноэ) в течение часа. Как следствие, он является критерием как тяжести СОАС, так и эффективности лечения. СОАС средней и тяжелой степени (ИАГ > 15 событий/ч) связан с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, АССЗ, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и СД 2 типа [44]. СИПАП-терапия считается золотым стандартом лечения умеренного и тяжелого СОАС, однако приверженность ему часто бывает низкой. Оптимальное лечение СОАС и связанных с ним заболеваний помимо СИПАП-терапии включает снижение веса при ожирении/избыточном весе, которое способно уменьшить тяжесть СОАС, улучшить показатели насыщения крови кислородом и качество жизни [45–47].

Синдром обструктивного апноэ сна также считается независимым фактором риска раннего развития саркопении и саркопенического ожирения, при этом потеря мышечной массы может усугубить СОАС [48].

В исследованиях SURMOUNT-OSA фазы III сравнивалось влияние максимально переносимой дозы тирзепатида (10 мг или 15 мг) и плацебо на параметры СОАС у пациентов с ожирением (без СД 2 типа) и умеренным или тяжелым СОАС. Так, в исследовании SURMOUNT-OSA-1 пациенты не получали СИПАП-терапию, в исследовании SURMOUNT-OSA-2 – находились на СИПАП-терапии [49]. После 52 недель терапии тирзепатидом в максимально переносимой дозе 10 мг или 15 мг среднее снижение веса в этих двух исследованиях составило 18–20%. В исследовании SURMOUNT-OSA-1 на фоне терапии тирзепатидом в максимально переносимой дозе ИАГ в среднем снизился на 27,4 события/ч (исходно – 51,5 события/ч), при применении плацебо – на 4,8 события/ч (p < 0,001 для всех сравнений). В исследовании SURMOUNT-OSA-2 через 52 недели терапии тирзепатидом в максимально переносимой дозе ИАГ в среднем уменьшился на 30,4 события/ч, терапии плацебо – на 6 событий/ч (исходно – 51,5 события/ч) (p < 0,001) [50]. Терапия тирзепатидом привела не только к снижению ИАГ на 50,7–58,7%, но и к улучшению показателей сна по результатам опроса пациентов (p < 0,001 для всех сравнений) [50].

Показания и противопоказания к применению, режим дозирования

Рекомендованная стартовая доза препарата и у пациентов с СД 2 типа, и у пациентов с ожирением составляет 2,5 мг/нед в течение четырех недель, с последующей титрацией до 5 мг/нед. В дальнейшем титрация по 2,5 мг проводится не менее чем через четыре недели от предыдущей титрации до достижения максимальной дозы 15 мг/нед с учетом переносимости терапии [31].

Тирзепатид противопоказан лицам с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы или синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа, при любой известной гиперчувствительности к препарату, беременности и лактации, а также при диабетическом кетоацидозе. Препарат не требует коррекции дозы при почечной недостаточности, однако опыт его применения при данном состоянии в настоящее время ограничен. Замедление опорожнения желудка следует учитывать при планировании эндоскопических исследований, а также при планируемых оперативных вмешательствах. О приеме препарата необходимо информировать анестезиолога для оценки риска аспирации. У женщин фертильного возраста необходимо учитывать увеличение вероятности наступления беременности как в результате снижения веса, так и в результате возможного замедления всасывания оральных контрацептивов [31].

Российские препараты тирзепатида

С учетом высоких темпов роста распространенности СД 2 типа и ожирения в Российской Федерации крайне важное значение приобретают создание и внедрение в клиническую практику инновационных препаратов отечественного производства. В течение длительного времени российские фармацевтические компании успешно занимаются разработкой лекарственных средств, являющихся аналогами зарубежных препаратов, в том числе биологических молекул, таких как двойной арГИП/ГПП-1 тирзепатид. В 2026 г. в клиническую практику был введен еще один препарат тирзепатида российского производства – Тирзеро® Слим (ООО «ПСК Фарма»). Сравнение физико-химических и биологических свойств препарата Тирзеро® Слим и оригинального препарата Мунджаро («Эли Лилли», США) во всех производимых дозах (2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг) подтвердило их аналогичность по всем исследуемым параметрам [51].

«ПСК Фарма» (в составе группы компаний «Рус Биофарм») – интегрированная российская биофармацевтическая компания, осуществляющая полный цикл производства лекарственных средств, включая синтез субстанций, для терапии социально значимых заболеваний в особой экономической зоне «Дубна».

B рамках содействия реализации государственной стратегии импортозамещения и обеспечения лекарственного суверенитета страны «ПСК Фарма» разрабатывает и производит оригинальные лекарственные средства и сложные, впервые воспроизведенные отечественные препараты, входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Качество продукции «ПСК Фарма» – это не просто соответствие стандартам, а фундаментальный принцип, заложенный в основу каждого этапа создания лекарственных средств.

«ПСК Фарма» обладает многолетней экспертизой в разработке лекарств для терапии СД 2 типа и контроля веса. Она выпускает отечественные препараты на основе лираглутида (Весфол) и семаглутида (Инсудайв и Инсудайв Слим). Препарат Инсудайв вошел в топ-3 по объему бюджетного рынка в 2024–2025 гг.

Заключение

Эффективность и безопасность еженедельного подкожного введения двойного арГИП/ГПП-1 тирзепатида у пациентов с СД 2 типа и ожирением подтверждены в рамках программ клинических исследований SURPASS и SURMOUNT.

Тирзепатид открывает новую эру в фармакотерапии СД 2 типа и ожирения, поскольку снижение веса сопоставимо с результатами бариатрических операций, а улучшение гликемического контроля превосходит результаты применения других классов сахароснижающих препаратов. Кроме этого, тирзепатид воздействует на множество кардиометаболических факторов риска, таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, СОАС, МАЖБП, и улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа. В ближайшие годы ожидаются результаты исследований безопасности и эффективности тирзепатида у подростков с ожирением, у пациентов с хронической болезнью почек, у пациентов с ожирением и высоким риском развития АССЗ, у пациентов с ожирением и остеоартритом, что, вероятно, позволит расширить возможности применения тирзепатида в лечении пациентов с ожирением и СД 2 типа.