Прогноз эффективности терапии с помощью биохимических маркеров костного метаболизма
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Для ОП свойственен дисбаланс между процессами костного ремоделирования, при котором процессы костной резорбции превалируют над костеобразованием, что становится причиной необратимой потери кости и приводит к перфорации трабекул в месте резорбции, а, следовательно, к нарушению микроархитектоники и снижению ее плотности.
Известно, что метаболизм кости характеризуется двумя разнонаправленными процессами: образованием новой костной ткани остеобластами и разрушением (резорбцией) старой – остеокластами, которые связаны между собой. Уровни синтеза костной ткани и ее разрушения могут быть оценены путем измерения активности ферментов, синтезируемых преимущественно остеобластами или остеокластами, либо путем анализа компонентов костного матрикса, высвобождаемых в кровь и выделяемых с мочой. В процессе ремоделирования остеобласты синтезируют и выделяют в циркулирующую кровь ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста. Концентрация этих продуктов в сыворотке крови отражает скорость формирования кости. К маркерам костного формирования относятся: остеокальцин (ОС), карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I (P1CP, P1NP), общая щелочная фосфатаза (ALP) и ее костный изофермент (bALP). Во время резорбции костной ткани остеокластами образуются продукты деградации костной ткани, которые также выделяются в циркулирующую кровь и в последующем выводятся с мочой. К маркерам костной резорбции относятся: окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (OHPr) и кальций в моче, N- и С-телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками (NTX, CTX) в сыворотке крови или моче, а также тартратрезистентная кислая фосфатаза (TRACP) в плазме крови, характеризующая активность остеокластов. Маркеры образования и резорбции костной ткани в настоящее время используются для оценки скорости обмена кости и спаренности процессов ремоделирования (таблица 1).
Несколькими проспективными исследованиями, включающими большие когорты женщин в постменопаузе, было также показано, что маркеры костного обмена (NTX, CTX, ОС, bALP и P1NP) являются предикторами переломов тел позвонков и периферических переломов, а у престарелых и старых женщин – предикторами переломов бедра (1, 2, 3). При этом установлено, что сочетание повышенных маркеров резорбции (чаще CTX) или маркеров формирования (bALP) у женщин в постменопаузе со сниженной МПК и/или предшествующими переломами ассоциируется с увеличением риска возникновения переломов в 2-2,5 раза (4).
Тем не менее, существующие маркеры имеют некоторые ограничения:
- большинство биохимических маркеров представляют собой продукты деградации коллагена I типа, которые не являются специфичными для костной ткани;
- некоторые маркеры костной резорбции, представляющие собой продукты деградации коллагена I типа, отличаются значительной индивидуальной вариабельностью, что делает невозможным их использование для мониторинга костного метаболизма;
- уровни биохимических маркеров отражают общий уровень метаболизма в костной ткани и не позволяют оценить активность в разных компонентах кости (периосте, гаверсовой системе, эндосте и трабекулярной системе), относительный вклад которых может изменяться с возрастом, при различных заболеваниях и в ответ на лечение;
- современные маркеры отражают в основном количественные изменения в костной ткани и не представляют информации о нарушениях структурных характеристик костного матрикса, определяющего прочность кости.
Для того чтобы преодолеть указанные ограничения, недавно были предприняты разработки новых маркеров костного метаболизма, а именно: среди неколлагеновых белков костного матрикса – костный сиалопротеин в сыворотке крови и фрагменты средней части молекулы остеокальцина в моче; катепсин К и изоформа 5b-тартрат-резистентной кислой фосфатазы как ферменты остеокластов; регуляторы активности остеокластов – это комплекс лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В, собственного рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В и остеопротегерина (RANKL/RANK/OPG), а так же регуляторы активности остеобластов – сигнальные молекулы Wnt enb (Dkk1/sFRP) и склеростин. Кроме этого в качестве кандидатов на роль биохимических маркеров костного обмена изучаются маркеры качества костного матрикса, например, пентозид, как неферментная поперечная сшивка коллагена I типа, a- и b-изомеры карбокситерминального телопептида коллагена I типа, связанного с поперечными сшивками, и модификации неколлагеновых белков, например, карбоксилирование и изомеризация остеокальцина (5, 6, 7).
Вместе с тем, проблема выбора и возможности использования различных маркеров костного обмена для прогноза степени снижения МПК и риска переломов у постменопаузальных женщин в различные временные интервалы постменопаузы, а также для оценки эффективности различных схем лечения постменопаузального остеопороза остается актуальной. Так, в нескольких рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что назначение препаратов, подавляющих костную резорбцию (бисфосфонаты, эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, кальцитонин, антитела к RANKL и ингибиторы катепсина К) приводит к быстрому снижению уровня маркеров костной резорбции, которое может быть обнаружено уже через несколько недель от начала терапии и достигает плато в течение 3-6 месяцев лечения (8). Снижение уровня маркеров образования костной ткани происходит несколько позже в связи с физиологической сопряженностью процессов образования и резорбции кости, при этом максимальное снижение обычно достигается в течение 6-12 месяцев (2, 3, 4, 9-14).
На основании проведенного анализа литературных данных в Российских клинических рекомендациях указано, что повторное определение маркеров резорбции (CTХ в сыворотке крови и NTХ в моче) и маркеров формирования (bALP и P1NP) через 3 месяца лечения может быть использовано для ранней оценки прогноза эффективности лечения. Изменение уровня маркеров на 30% и больше (снижение при антирезорбтивной терапии и увеличение при лечении анаболическими препаратами) прогнозирует хорошую эффективность лечения (15).
Примером, иллюстрирующим данные изменения, может служить проведенное нами клиническое наблюдение по оценке эффективности терапии препаратом генерического алендроната (Осталон® 70 мг 1 раз/нед.), в котором изучалось влияние антирезорбтивной терапии на уровень маркеров костного обмена через 3 и 12 месяцев на фоне приема препарата и сопоставление этих данных с динамикой МПК через 1 год лечения.
Клиническое наблюдение осуществлялось за 30 пациентами с постменопаузальным ОП, принимавших данный препарат и препараты кальция с витамином D. Группу сравнения составили 15 женщин с ОП, получавших только препараты кальция и витамина D (таблица 2).
Пациентки с ОП, включенные в наблюдение, не отличались по возрасту, величине МПК в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости и общем показателе бедра.
Для оценки биохимических маркеров костного ремоделирования мы использовали маркер костеобразования – костный изофермент щелочной фосфатазы (bALP) и маркер костной резорбции – С-телопептид коллагена I типа (CTX). Пациенты обеих групп не имели различий по показателям данных маркеров костного ремоделирования (таблица 3).
Доказательством эффективности лечения является снижение этих маркеров уже через 3 месяца от начала терапии. Статистически достоверное уменьшение уровней CTX и bALP было получено только в группе пациенток, получавших исследуемый препарат, в то время как в группе сравнения так же отмечалось снижение показателей маркеров ремоделирования, но оно было статистически не значимое. Это снижение, вероятно, связано с регулярным приемом пациентами препаратов кальция, обладающих слабым антирезорбтивным эффектом (таблица 4).
Выявленное через 3 месяца от начала наблюдения снижение СТХ на 38,6% у пациентов, получавших терапию Осталоном®, по сравнению с его исходным уровнем, может служить ранним доказательством эффективности антирезорбтивного действия данного препарата (таблица 5). Снижение уровня маркера bALP было в 2 раза ниже, чем показателя резорбции, что свидетельствует о более позднем ответе на лечение процесса костеобразования.
Снижение уровней СТХ и bALP сохранялось и через 12 месяцев терапии Осталоном® (-33,5% и -20,5% соответственно, p < 0,001), в то время как в группе сравнения изменение маркеров костного обмена было не достоверным.
Анализ МПК через 12 месяцев наблюдения показал, что в группе, получавшей терапию Осталоном®, отмечалось повышение МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра, в то время как в группе, получавшей терапию кальцием и витамином D, минеральная плотность уменьшилась во всех оцениваемых зонах (таблица 6).
Клинический пример. Больная К.М.М., 71 год, продолжительность постменопаузы 20 лет. В анамнезе малотравматичные переломы обоих предплечий и правой плечевой кости. При денситометрии выявлено снижение МПК по Т-критерию в поясничном отделе позвоночника -3 SD, в шейке бедра -1,5 SD и общем показателе -1,4 SD. В ходе рандомизации включена в группу антирезорбтивной терапии Осталоном® 70мг 1 раз в неделю в сочетании с ежедневным приемом кальция и витамина D. На фоне терапии через 3 месяца отмечалось достоверное снижение СТХ на 76%, а через 12 месяцев – на 78% по сравнению с исходным уровнем данного маркера при включении в наблюдение. В тоже время отмечалось незначительное снижение и маркера костеобразования (bALP) соответственно на 6% и 12%. Таким образом, снижение у данной больной уровня маркера костной резорбции более, чем на 30% через 3 месяца лечения, уже позволило ожидать хороший эффект от проводимой терапии. Знание значения изменения суррогатного маркера костного обмена повлияло и на приверженность терапии у данной пациентки, которая составила 100%. Все это привело к приросту МПК: 7% – в поясничном отделе позвоночника, 4% – в шейке бедра и 5% – в общем показателе бедра через год приема препарата. В настоящее время пациентка продолжает лечение.
Проведенное клиническое наблюдение в амбулаторной практике и статистический анализ материала по результатам использования антиостеопоротического препарата Осталон® показали, что его применение у пациентов с постменопаузальным остеопорозом приводит к снижению костного обмена за счет, в первую очередь, маркеров костной резорбции, достоверному значимому увеличению МПК у большинства больных, что может служить признаком эффективности проводимого антирезорбтивного лечения с целью профилактики последующих переломов.
В заключение хочется отметить, что использование костных маркеров для мониторинга лечения предоставляет возможность отдаленной оценки эффективности терапии, способствует увеличению комплаентности и связанной с ней продолжительности лечения.