Региональные особенности микробного пейзажа кожи и стероидчувствительных дерматозов в странах Ближнего Востока

Введение

Стероидчувствительные дерматозы – атопический дерматит, экзема, простой аллергический контактный дерматит, псориаз – являются одними из самых распространенных заболеваний кожи, приводящими к значимому снижению качества жизни, потере трудоспособности и, соответственно, росту затрат систем здравоохранения. В структуре кожных болезней именно стероидчувствительные дерматозы вносят основной вклад в статистику показателя, который означает «годы жизни, прожитые с инвалидностью» (years lost due to disability, YLD), как глобально в мире, так и в странах Ближнего Востока и Северной Африки (MENA) в частности [1, 2].

Актуальность, распространенность основных стероидчувствительных дерматозов в мире и в странах Ближнего Востока

По данным анализа Global Burden of Disease 2019 г., в регионе MENA в 2019 г. отмечено более 16,6 млн случаев дерматитов с распространенностью 2744,6 на 100 000 населения. Начиная с 1990 г. отмечается высокий эпидемиологический и социально-экономический уровень этих заболеваний. Несмотря на небольшое снижение распространенности (≈2–3%) к 2019 г., показатель индекса YLD по стероидчувствительным дерматозам в регионе остается стабильно высоким и не демонстрирует существенной связи с индексом социально-демографического развития, что подчеркивает важность, актуальность и универсальность проблемы для стран с разным уровнем дохода [2].

Для атопического дерматита (АД) в Африке и на Ближнем Востоке описана тенденция к росту распространенности, особенно в развивающихся странах, что связывают с урбанизацией, изменением образа жизни, влиянием загрязнения окружающей среды и «западным» типом питания. Обзоры по арабскому населению Ближнего Востока подчеркивают значительную клиническую и психосоциальную нагрузку АД, включая тяжелый зуд, нарушения сна, тревожно-депрессивные расстройства и снижение работоспособности, при наличии выраженных неудовлетворенных потребностей в диагностике и терапии [3].

Региональные данные Саудовской Аравии показывают высокую распространенность АД у детей и взрослых, а также значимое влияние заболевания на качество жизни пациентов и их семей. В национальном консенсусе по ведению взрослых с АД в Саудовской Аравии эксперты подчеркивают значительную частоту среднетяжелых и тяжелых форм, требующих длительной противовоспалительной терапии и адекватного контроля вторичных инфекций. Исследование по оценке экономического бремени АД у подростков и взрослых в Саудовской Аравии демонстрирует существенное увеличение прямых медицинских затрат (консультации, медикаменты, госпитализации) и непрямых издержек (потеря рабочего времени, снижение производительности), а также ухудшение показателей качества жизни по дерматологическим шкалам (DLQI и др.) [4, 5].

Для арабской популяции Ближнего Востока дополнительно отмечается сочетание высокой распространенности АД с поздней диагностикой, ограниченным доступом к современным лекарственным препаратам и недостаточностью специализированной дерматологической помощи, что усиливает клинико-экономическое бремя заболевания. У детей в Саудовской Аравии исследования фиксируют значимый вклад АД в структуру хронических заболеваний кожи и связь с урбанизацией, коморбидностью и семейным анамнезом атопии [2, 6].

Частота вторичных инфекций у больных АД существенно превышает показатели общей популяции, а колонизация S. aureus наблюдается у большинства пациентов и коррелирует с тяжестью заболевания и частотой обострений. В исследованиях обращаемости (прием пациентов в отделении амбулаторной помощи) наличие АД примерно вдвое увеличивало число посещений у пациентов с кожными инфекциями, нежели у пациентов без АД [7].

Таким образом, совокупность этих данных показывает, что стероидчувствительные дерматозы, прежде всего АД и экзема, представляют собой устойчивую, высоко распространенную группу заболеваний с серьезными медико-социальными и экономическими последствиями как в мире, так и в странах Ближнего Востока и MENA, что обосновывает поиск оптимальных терапевтических стратегий с учетом как воспалительного, так и инфекционного компонентов этих заболеваний [3, 6].

Изменения микробиома кожи при стероидчувствительных дерматозах. Роль микробиома кожи в патогенезе заболеваний

Нормальный микробиом кожи представлен разнообразными бактериальными, грибковыми и вирусными агентами, формирующими динамическое равновесие с иммунной системой каждого человека и обеспечивающими барьерную и метаболическую функцию кожи. При стероидчувствительных дерматозах, особенно при АД, происходит выраженный сдвиг микробиома (дисбиоз) с доминированием отдельных условно-патогенных микроорганизмов, прежде всего Staphylococcus aureus (S. aureus) [8].

В исследованиях, изучавших особенности микробиома кожи популяций Ближнего Востока и Северной Африки, показано, что структура микробиома кожи при АД характеризуется снижением общего бактериального разнообразия и возрастанием доли определенных видов, включая Staphylococcus, Streptococcus, Cutibacterium и Corynebacterium, с вариациями в зависимости от возраста и локализации очагов. В исследовании египетских детей и взрослых с АД установлено, что S. aureus может служить ключевым биомаркером заболевания, а уровень общего IgE в сыворотке крови ассоциирован с относительной численностью отдельных подвидов S. aureus на коже. Это подчеркивает тесную связь между нарушением микробиома кожи, IgE-опосредованным воспалением и клинической тяжестью заболевания в восточно-средиземноморских популяциях [9].

Климатические и культурно-бытовые особенности региона (жаркий климат, высокая инсоляция, частое использование плотной одежды, применение эмолентов и косметики, включая отбеливающие и ароматизированные средства) дополнительно модифицируют кожный микробиом и нарушают эпидермальный барьер. Повышенная потливость, мацерация кожных складок и применение окклюзионных повязок создают благоприятные условия для избыточного роста не только S. aureus, но также грамотрицательных бактерий и дрожжеподобных грибов (Malassezia spp., Candida spp.), что особенно важно для дерматозов с локализацией в себорейных зонах и кожных складках. На этом фоне использование топических глюкокортикостероидов (ТГКС) без антибактериального/противогрибкового компонента может способствовать усугублению дисбиоза кожи, повышению риска суперинфекций и формированию стероидмодифицированных инфекционных поражений кожи [10, 11].

У пациентов с АД S. aureus колонизирует кожу и слизистые, причем степень колонизации коррелирует с тяжестью заболевания. Нарушение микробиома кожи характеризуется уменьшением разнообразия комменсальных видов и снижением продукции эндогенных антимикробных пептидов, что делает кожу более уязвимой как для первичной, так и для вторичной инфекции. Измененный микробиом способствует персистенции воспаления за счет активации врожденного и адаптивного иммунного ответов и поддержания кожного зуда [12].

Кожный зуд является важным аспектом клинической картины большого количества стероидчувствительных дерматозов, который, с одной стороны, дезадаптирует больных в психосоциальном плане, снижая качество их жизни, а с другой стороны – формирует предпосылки для развития микробных и грибковых осложнений. При этом при АД и экземе расчесы и нарушения эпидермального барьера напрямую связаны с потерей микробного баланса и преобладанием определенного вида условно-патогенных микроорганизмов, чаще всего S. aureus (при существенной роли, однако, контаминации низковирулентными условно-патогенными стрептококками, а также Malassezia  и грибами рода Candida) [13–15]. Показано, что высокой обсемененности кожи микроорганизмами способствуют особенности структуры и функции эпидермального барьера при хронических дерматозах: увеличение трансэпидермальной потери воды, изменения кислотно-щелочных показателей и, как следствие, нарушения функции водно-липидной мантии, десквамации и другие факторы. Показано, что стафилококки продуцируют протеиназы, которые могут разрушать корнеодесмосомы. Кроме того, S. аureus секретирует сфингозиндеацилазу и глицерофосфолипиды, которые могут влиять на формирование липидных пластов в эпидермисе [16, 17]. В результате этого микроорганизмы, проникшие в кожу, вызывают сначала активацию иммунной системы, а затем дисбаланс механизмов регуляции иммунного ответа и приводят к развитию неконтролируемых иммунных реакций. Экзотоксины разрушают клеточную мембрану, высвобождая входящие в ее состав фосфолипиды, арахидоновую и другие полиненасыщенные жирные кислоты, из которых при участии макрофагов и других клеток иммунной системы начинается активный синтез простагландинов (простагландиновый каскад) и лейкотриенов. Последние играют важную роль в развертывании аллергических реакций, специфического воспаления, сопровождающегося разрушением клеточных и молекулярных связей с образованием свободных радикалов и гидропероксидов жирных кислот. Формирующийся «порочный круг», называемый окислительным стрессом, приводит к повреждению клеток эпидермиса и развитию хронического воспаления в более глубоких слоях кожи [18]. Таким образом, микробиом кожи может рассматриваться и как составляющая архитектоники кожи, и как самостоятельная функциональная система, модифицируемая в течение жизни человека от рождения до инволюции под влиянием внешних, внутренних факторов и терапии; последняя должна быть рационализирована с учетом этих факторов.

Фиксированная тройная комбинация для топической эмпирической терапии патогенетически и фармакодинамически обоснована, актуальна и оправдана

С позиции современных представлений о патогенезе стероидчувствительных дерматозов кожный микробиом рассматривают не только как пассивный компонент, но и как активного участника иммунного ответа, определяющего тяжесть и течение заболевания. В условиях жаркого и влажного климата ряда стран Ближнего Востока, а также при ношении закрытой одежды, частота бактериальных суперинфекций и микстформ (бактериально-грибковых) может быть выше вследствие постоянной мацерации кожи, увеличения pH рогового слоя и нарушения липидного барьера. Кроме того, локальные практики самолечения (неконтролируемое применение стероидов, отбеливающих кремов, антибиотиков без рецепта) в ряде стран региона способствуют формированию стероидмодифицированных дерматозов и увеличению риска атипичных клинических форм вторичных инфекций [2]. Для пациентов Ближнего Востока с высокой распространенностью АД, наблюдаемых на фоне специфических климатогеографических и культурных факторов, патогенетически обоснованным является подход к терапии, который одновременно восстанавливает барьер, контролирует воспаление и нормализует микробиом кожи, включая активное подавление бактериальной и грибковой колонизации [2, 12].

Лекарственный препарат – крем для наружного применения Акридерм ГК с оптимальной комбинацией действующих веществ – бетаметазона дипропионат 0,05% + гентамицин 0,1% + клотримазол 1% – патогенетически обоснован для эмпирической терапии воспалительных дерматозов с риском или присоединением вторичной бактериальной и/или грибковой инфекции, поскольку объединяет в одной лекарственной форме противовоспалительный, антибактериальный и антимикотический компоненты в концентрациях, уже доказавших эффективность и безопасность как в составе топических монопрепаратов, так и в комбинации с ТГКС [19–21].

Объединение бетаметазона 0,05%, гентамицина 0,1% и клотримазола 1% в одной лекарственной форме позволяет одновременно регулировать три ключевых звена патологического процесса: бетаметазон воздействует на иммуновоспалительную реакцию кожи, гентамицин – на бактериальную флору, а клотримазол – на дерматофиты и дрожжеподобные грибы, что особенно актуально при экзематозных поражениях и поражениях при АД, осложненных смешанной инфекцией. Использование каждого компонента в зарегистрированной и хорошо изученной концентрации минимизирует риск дополнительных токсических эффектов и не выводит препарат за рамки принятого в дерматологии терапевтического диапазона, тогда как синергизм фармакодинамических эффектов позволяет быстрее купировать воспаление, зуд и инфекционный процесс по сравнению с последовательным применением монопрепаратов.

С фармакоэпидемиологических позиций наличие большого массива данных о клиническом применении бетаметазона 0,05%, гентамицина 0,1% и клотримазола 1% в виде самостоятельных средств подтверждает их доказанную эффективность и приемлемую безопасность, что дает основание использовать эти же концентрации в составе комбинированного препарата для дерматологии. В совокупности это позволяет рассматривать данную комбинацию как рациональное и научно обоснованное решение для терапии воспалительных дерматозов, осложненных бактериальной и/или грибковой инфекцией, с прогнозируемым профилем эффективности и безопасности, что основано на многолетнем опыте применения исходных монопрепаратов.

С фармакодинамических позиций фиксированная комбинация ТГКС (бетаметазон), аминогликозидного антибиотика (гентамицин) и азольного противо­грибкового средства (клотримазол) позволяет адресно воздействовать на ключевые патогенетические звенья стероидчувствительных дерматозов, осложненных или сопряженных с риском вторичной инфекции [22].

Бетаметазон (чаще в форме дипропионата) является высокоактивным фторированным глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным, антипролиферативным, сосудосуживающим и противозудным действиями, реализуемыми через активацию цитозольных глюкокортикоидных рецепторов и модификацию транскрипции генов провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли альфа), адгезионных молекул и факторов, регулирующих пролиферацию кератиноцитов. У пациентов с АД, экземой и псориазом бетаметазон обеспечивает быстрое купирование эритемы, инфильтрации и зуда, что снижает раздражение, уменьшает травматизацию эпидермиса и создает предпосылки для восстановления барьерной функции кожи.

Гентамицин является бактерицидным аминогликозидом широкого спектра (подавление синтеза белка на уровне 30S-субъединицы рибосомы), активным в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая S. aureus и ряд представителей Enterobacteriaceae, часто дополнительно вовлеченных во вторичные инфекции при дерматозах. Локальное применение гентамицина в составе комбинированных кремов обеспечивает высокие концентрации препарата в очаге поражения при минимальной системной абсорбции, что позволяет эффективно подавлять поверхностную бактериальную флору, включая стафилококковую колонизацию, которая играет важную роль в поддержании воспаления при АД. Сочетание гентамицина с бетаметазоном уменьшает риск манифестной бактериальной суперинфекции на фоне стероидиндуцированного локального иммунодепрессивного эффекта и снижает вероятность формирования стероидмодифицированных инфекционных очагов [23].

Клотримазол, относящийся к производным имидазола, обладает широким спектром фунгистатической и фунгицидной активности против дерматофитов, дрожжеподобных грибов (Candida spp.) и липофильных дрожжей рода Malassezia за счет ингибирования синтеза эргостерола в клеточной мембране грибов и нарушения ее проницаемости. Это делает клотримазол особенно востребованным в условиях высокой распространенности дерматофитий, кандидозов и Malassezia-ассоциированных дерматозов в странах с жарким климатом и повышенной влажностью, к которым относятся и государства Ближнего Востока. Включение клотримазола в фиксированную комбинацию с бетаметазоном и гентамицином позволяет одновременно контролировать воспалительный компонент стероидчувствительного дерматоза и эффективно воздействовать на сопутствующую или потенциальную грибковую инфекции, в том числе в случаях, когда клинически дифференцировать воспаление и микоз затруднительно.

Сочетанное воздействие бетаметазон/клотримазол/гентамицин при стероидчувствительных дерматозах с риском или присоединением вторичной бактериальной и/или грибковой инфекции продемонстрировало более быстрый и выраженный регресс симптомов (эритема, инфильтрация, зуд, экссудация) по сравнению с альтернативными комбинированными препаратами. В одном из сравнительных исследований доля пациентов с полным выздоровлением или отличным терапевтическим ответом при применении комбинации бетаметазон/клотримазол/гентамицин достигала более 60%, превосходя результаты терапии альтернативной комбинацией кортикостероида с антисептиком [22]. Российские данные по применению фиксированной комбинации бетаметазона, гентамицина и клотримазола также подтверждают ее высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость, что обосновывает расширение ее использования в клинической практике при широком спектре стероидчувствительных дерматозов с инфекционным компонентом [24–26].

Отличительной особенностью препаратов Акридерм ГК является микронизация бетаметазона дипропионата и наличие основы, которая повышает терапевтическую эффективность композиции. Микронизированный бетаметазон обеспечивает быстрый доступ к очагу воспаления и высокий профиль безопасности. Сбалансированные компоненты основы Акридерма ГК подобраны таким образом, что минимизируют риск развития антибиотикорезистентности. Таким образом, Акридерм ГК – «умная» комбинация микронизированного стероида бетаметазона, антибиотика гентамицина, антимикотика клотримазола и уникальных свойств основы [27].

Заключение

С учетом высокой распространенности АД, экземы и контактных дерматитов, значимого вклада вторичных бактериальных и грибковых инфекций в их течение, а также региональных особенностей микробного пейзажа кожи жителей стран Ближнего Востока, фиксированная комбинация бетаметазон + гентамицин + клотримазол (Акридерм ГК) является патогенетически обоснованным терапевтическим решением. Применение Акридерма ГК позволяет в рамках одной лекарственной формы одновременно контролировать воспаление, зуд и инфекционный компонент, снижая нагрузку нескольких лекарственных средств, повышая приверженность к терапии и потенциально уменьшая экономическое бремя заболевания за счет сокращения длительности обострений, числа визитов к врачу и потребности в дополнительной системной антибактериальной и противогрибковой терапии.