Ревматические проявления при хроническом вирусном гепатите С: современный взгляд на проблему

Частота встречаемости различных аутоантител при хроническом вирусном гепатите С

Введение

Вирусный гепатит С представляет собой глобальную проблему для здравоохранения как России, так и других стран мира. На сегодняшний день количество инфицированных колеблется от 130 до 170 млн.

Возбудителем инфекции является РНК-содержащий вирус из рода Hepacivirus семейства Flaviviridae, который был идентифицирован в 1989 г. с помощью молекулярного клонирования.

Проникнув внутрь клетки печени, вирус продолжительное время может персистировать в ее цитоплазме. Его клиренс осуществляется иммунным ответом организма хозяина, в ходе которого развивается типичное воспалительное повреждение гепатоцитов [1]. Вирус гепатита С (ВГС) обладает тропностью к элементам лимфатической системы, таким как макрофаги и периферические дендритные клетки, а также моноциты [2].

В результате персистирующей вирусной стимуляции возникают поликлональная экспансия В-клеток и продукция иммунных комплексов [3], которые могут вызывать широкий спектр аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний. Эти состояния могут иметь только клинические или только серологические проявления или носить смешанный характер [4].

Тяжесть течения и смертность от ВГС ассоциированы с развитием осложнений со стороны печени (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома) и других органов и систем (криоглобулинемический васкулит (КВ), В-клеточная неходжкинская лимфома, артралгия, миалгия, «сухой» синдром, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа и резистентность к инсулину, нейрокогнитивная дисфункция) [5, 6].

Внепеченочные проявления ВГС имеют место у 40–70% пациентов [5, 7–9]. Частота встречаемости ревматологических симптомов колеблется от 6 до 50% случаев и более [9–12].

В настоящее время считается, что патогенез внепеченочных проявлений не связан с инфицированием соответствующих органов и систем. В его основе лежит иммунный механизм – молекулярная мимикрия вирусных антигенов и хроническая стимуляция В-клеток [13, 14].

Доступные на сегодняшний день методы лечения направлены на уменьшение системного воспаления и иммунной активации, возникающей в результате непрерывной репликации вируса. С их помощью вирус может быть уничтожен в течение 6–24 недель [2].

В статье рассмотрены основные ревматические проявления, ассоциированные с хронической ВГС-инфекцией.

Артралгия, артрит

Полиартралгия и артрит считаются наиболее распространенными ревматическими проявлениями ВГС. Согласно данным нескольких исследований в различных популяциях, они встречаются у 40–80% пациентов [15, 16].

Поражение суставов обычно двустороннее, симметричное, недеформирующее и локализуется в крупных и мелких суставах (пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые и запястье) с имитацией ранней стадии ревматоидного артрита [17, 18], а также в позвоночнике [19].

Артралгия достоверно чаще встречается у пациентов с КВ по сравнению с лицами без васкулита – 28 и 23% соответственно [20]. При этом артралгии, как правило, двусторонние, симметричные, локализуются преимущественно в коленных суставах и кистях, реже в локтях и лодыжках.

Независимыми факторами риска возникновения артралгии являются курение и наличие хронического артрита (отношение шансов 5,00 и 4,25 соответственно).

Артрит, не связанный с КВ, отмечается реже (менее 5% пациентов), поражает преимущественно мелкие суставы и ассоциируется с синдромом запястного канала и ладонным теносиновитом.

Для разграничения дебюта ревматического заболевания и внепеченочных проявлений ВГС необходимо проведение дифференциальной диагностики с учетом клинических и серологических особенностей случая. Схожая клиника и часто встречающееся повышение титра ревматоидного фактора (РФ) у пациентов, инфицированных ВГС, в некоторых случаях осложняют диагностику.

Терапевтический подход зависит от спектра клинических проявлений и варьируется от анальгетиков при артралгии до иммунодепрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов при артрите [21].

Установлено, что эрадикационная терапия противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) также способна устранять суставные проявления ВГС-инфекции [22, 23].

Миалгия

Распространенность миалгии при вирусном гепатите С составляет 2–5% [20, 24]. Механизмы развития этого состояния до конца не ясны.

В крупном проспективном исследовании из 1614 инфицированных ВГС 19% соответствовали основным диагностическим критериям фибромиалгии (усталость, артралгия и миалгия) [20]. В последующих работах эти результаты не нашли подтверждения. Однако в исследовании 2021 г. A.M.A. Afifi и соавт. определили частоту, клинические характеристики фибромиалгии и ее связь с вирусной нагрузкой в когорте египетских пациентов с хроническим вирусным гепатитом С [10]. Полученные результаты свидетельствовали о статистически значимой связи фибромиалгии с более высокими клинометрическими показателями (индекс распространенной боли, тяжесть симптомов, уровень боли по визуальной аналоговой шкале и баллы болезненности) по сравнению с контрольной группой. При этом выраженность состояния не коррелировала с вирусной нагрузкой.

Смешанная криоглобулинемия или криоглобулинемический васкулит

Криоглобулинемический васкулит – системный васкулит с поражением преимущественно мелких сосудов, характеризующийся наличием криоглобулинов (КГ) в сыворотке крови и таких клинических проявлений, как триада Мельтцера (сосудистая пурпура, артралгии, слабость), поражение почек, периферической нервной системы, синдром Рейно, реже – поражение сосудов центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, легких, сердца [25].

КГ – сывороточные иммуноглобулины (Ig), обладающие способностью к обратимой преципитации при температуре ниже 37 °С. Их разделяют на три основных типа. В состав КГ типа I входят только моноклональные Ig одного и того же класса. КГ типов II и III, или смешанные КГ (составляющие почти 90% всех КГ), представлены Ig разных классов, как правило поликлональным IgG и IgM с активностью РФ. При этом тип II содержит моноклональный IgM РФ (имеющий легкие цепи каппа), тогда как при типе III все компоненты поликлональные.

До появления ПППД вирус гепатита С был причиной развития примерно 80% КВ. Терапия указанными препаратами резко снизила частоту этого клинического сценария.

КГ обнаруживаются в сыворотке крови 40–60% инфицированных ВГС [17]. Нередко их присутствие бессимптомно и обозначается как криоглобулинемия. Однако примерно у 5% (обычно у женщин старше 50 лет) [16] отложение КГ в органах-мишенях приводит к развитию криоглобулинемического синдрома. Поскольку криоглобулинемия, связанная с ВГС, обычно представлена поликлональными КГ, она включает как КГ типа II, так и КГ типа III.

В ряде исследований среди прогностических факторов развития смешанной криоглобулинемии указаны пожилой возраст, большая длительность заболевания, смешанные КГ типа II, более высокий уровень смешанных КГ в сыворотке и клональная экспансия В-клеток [4]. В исследовании с участием большой когорты пациентов к факторам неблагоприятного прогноза были отнесены наличие тяжелого фиброза печени (отношение рисков 5,31), поражение центральной нервной системы (2,74), поражение почек (1,91) и поражение сердца (4,20) [26]. Частота летальных исходов колеблется от 20 до 80% и зависит от вовлечения других органов и систем. С неблагоприятным прогнозом ассоциируются поражение почек, ишемия кишечника, легочное кровотечение, высокий уровень криокрита и смешанная криоглобулинемия типа II [4]. Большинство проявлений смешанной криоглобулинемии достоверно коррелируют с вирусологическим ответом на ВГС. Больший ответ на клиренс ВГС обеспечивается на фоне противовирусной терапии.

Криоглобулинемия относится к предраковым состояниям. Экспансия В-клеток, лежащая в основе патогенеза, и тенденция к выработке моноклональных белков могут привести к развитию В-клеточной неходжкинской лимфомы. Факторы риска клональной пролиферации В-клеток включают большую длительность ВГС-инфекции, наличие КГ типа II и особенно КВ.

Согласно данным крупного метаанализа, распространенность ВГС-инфекции у пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой составила примерно 15%, что намного выше, чем распространенность серопревалентности ВГС в общей популяции.

Лимфоплазмоцитарная лимфома, диффузная крупноклеточная лимфома и лимфома маргинальной зоны были основными типами В-клеточной лимфомы, ассоциированной с инфекцией, вызванной ВГС [27].

Лечение и профилактика КВ являются приоритетной задачей, поэтому пациенты должны получать надлежащую противовирусную терапию.

ПППД продемонстрировали удовлетворительную безопасность и эффективность в отношении широкого спектра генотипов ВГС, а также в отношении смешанной криоглобулинемии. Ожидается, что применение этих препаратов изменит как частоту возникновения васкулитов, связанных с длительной ВГС-инфекцией, так и терапевтические алгоритмы на ранних стадиях заболевания [21], поскольку они уменьшают вирусную нагрузку, определяя тем самым значительное снижение выработки антител. Однако доказательства влияния ПППД на патогенез КВ или развитие иммуноопосредованных реакций, лежащих в основе других внепеченочных проявлений, отсутствуют.

Таким образом, у пациентов с тяжелой смешанной криоглобулинемией, поражением почек и полинейропатией целесообразно применение других методов лечения, в том числе ритуксимаба с плазмаферезом или без него до или во время начала оптимальной противовирусной терапии [21].

В более тяжелых или рефрактерных случаях могут быть использованы синтетические иммунодепрессанты, например циклофосфамид [27].

Другие васкулиты

Несмотря на частую ассоциацию с гепатитом В, узелковый полиартериит (УПА) может возникать и при гепатите С. Так, УПА встречается у 12% пациентов с гепатитом С [28].

P. Cacoub и соавт. изучали частоту различных симптомов васкулита у больных ВГС [20]. Из 161 пациента с ВГС-ассоциированным васкулитом 19,3% был поставлен диагноз УПА. Наиболее частыми признаками были пурпура (68%), ретикулярное ливедо (20–60%), артралгия (61%), потеря веса (60%), множественный мононеврит (70%), миалгии или слабость (58%), характерные изменения при артерио­графии (49%), артериальная гипертензия (37–55%), боль в животе (30%). Реже встречались повышенный уровень креатинина (26%), лихорадка (20%), полинейропатия (16%), протеинурия (16%), гематурия (16%), кишечное кровотечение (16%), диарея (13%) и орхит (0–7%).

Другие васкулиты, включая пурпуру Шенлейна – Геноха и изолированный кожный некротизирующий васкулит, представлены значительно реже [29].

Системные заболевания соединительной ткани

В некоторых исследованиях продемонстрирована более высокая распространенность ВГС-инфекции среди пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) по сравнению с общей популяцией [30], что предполагает наличие патогенетической связи между этими заболеваниями. Известно, что СКВ имеет некоторые клинические и серологические характеристики различных ревматических проявлений хронического гепатита С, такие как артралгия, миалгия, «сухой» синдром, антинуклеарные антитела и антифосфолипидные антитела. Однако данный вопрос остается дискутабельным и является задачей будущих исследований.

Получены данные об ассоциации хронической ВГС-инфекции с системным склерозом. Так, S. Tiosano и соавт. в ходе перекрестного исследования с использованием базы данных Службы здравоохранения Клалит (крупнейшая организация здравоохранения в Израиле) установили связь между системным склерозом и хроническими вирусными гепатитами В и С [31].

Для проверки гипотезы о наличии общих или специфических иммунных механизмов требуется проведение дальнейших исследований.

«Сухой» синдром

У 20–30% пациентов с вирусным гепатитом С наблюдаются симптомы сухости, особенно во рту и глазах, сходные с проявлениями при синдроме Шегрена (СШ) [32].

Первичный СШ представляет собой системное аутоиммунное заболевание, клинически проявляющееся в дисфункции секреторных желез, что приводит к выраженной сухости основных поверхностей слизистых оболочек. Речь, в частности, идет о слизистых оболочках рта, глаз, носа, глотки, гортани и влагалища.

СШ определяется наличием типичной гистологической картины биоптата слюнной железы, а также аутоантител (анти-Ro/SS-A и/или анти-La/SS-B).

У инфицированных ВГС с «сухим» синдромом результаты гистологического исследования биоптата слюнных желез отличаются от типичных для СШ: поражение желез отсутствует, чаще выявляются CD⁸⁺-Т-клеточные инфильтраты, преимущественно локализующиеся в перикапиллярных зонах, а не в перидуктальных, признаки деструкции протоков не определяются [32]. При СШ очаговые лимфоцитарные инфильтраты в основном состоят из CD⁴⁺-Т-клеток, а процент В-клеток увеличивается на поздних и более тяжелых стадиях заболевания [33].

В крупном когортном исследовании, включавшем 137 больных с диагнозом СШ, установленным в соответствии с международными критериями 1993 г., проводился анализ клинико-лабораторных показателей между группами инфицированных ВГС и первичным СШ. Более старший возраст, мужской пол и наличие в клинической картине васкулита, периферической нейропатии и неоплазии были характерны для пациентов с ВГС-ассоциированным СШ. Кроме того, в этой группе чаще отмечалось повышение РФ, наличие КГ, реже – наличие антител к SS-A или SS-B [34]. Только у 23% пациентов с ВГС-ассоциированным СШ имел место положительный экстрагируемый ядерный антиген.

Полученные данные указывают на необходимость тщательной дифференциальной диагностики в рамках «сухого» синдрома, поскольку его этиопатогенез определяет подходы к терапии и прогноз.

Согласно совместному консенсусу экспертов Американского колледжа ревматологии и Европейской антиревматической лиги 2017 г., ВГС является критерием исключения при диагностике первичного СШ  [35].

Аутоантитела

Образование аутоантител часто осложняет дифференциальную диагностику ревматических заболеваний и внепеченочных проявлений хронического вирусного гепатита С.

Наличие аутоантител нередко становится причиной обращения к ревматологу в реальной клинической практике (таблица) [15, 20].

Установлено, что у 53% инфицированных ВГС присутствует по крайней мере одна иммунологическая аномалия. Наличие антител, например РФ, антинуклеарных или антикардиолипиновых, обычно не ассоциируется со специфическими клиническими симптомами, характерными для ревматических заболеваний, хотя может встречаться в некоторых случаях. Так, повышение РФ определяется у 70–80% пациентов с КВ, что, однако, не приводит к развитию воспалительного заболевания суставов.

Наиболее частыми факторами риска наличия аутоантител при ВГС-инфекции являются обширный фиброзирующий процесс в печени и пожилой возраст [20, 36].

Ревматологические аспекты лечения вирусного гепатита С 

При терапии вирусного гепатита С важна способность лечебных агентов инициировать устойчивый вирусологический ответ (УВО). Последний означает, что вирусная нагрузка стала неопределяемой во время лечения и осталась таковой через 12 (УВО-12) или 24 (УВО-24) недели по его окончании.

Значимы также безопасность и эффективный конт­роль не только вирусной нагрузки, но и внепеченочных проявлений болезни, имеющих аутоиммунную природу.

Монотерапия интерфероном (ИФН), введенная в клиническую практику в 1980-х гг., оказалась недостаточно эффективной и плохо переносимой. Устойчивый вирусологический ответ наблюдался менее чем у 10% пациентов. При использовании пегилированных форм ИНФ (пег-ИНФ) и их комбинации с рибавирином в течение 48 недель или больше частота УВО увеличивалась до 50% [37]. Однако такая терапия нередко осложнялась множеством серьезных нежелательных явлений, таких как тяжелая цитопения, инвалидизирующая усталость, лихорадка и депрессия. Кроме того, сообщалось о повышенной утомляемости, артралгии и миалгии. Указанные симптомы часто сопутствуют ревматическим заболеваниям, вследствие чего дифференциальный диагноз бывает затруднен.

Хотя артралгия на фоне лечения препаратами ИНФ носит неспецифический характер, после их успешного применения отмечаются случаи возникновения АЦЦП-позитивного артрита [38]. Кроме того, после курса ИНФ-содержащих препаратов нередки обострения уже имеющихся аутоиммунных заболеваний, таких как СШ или СКВ [39].

Начало нового тысячелетия ознаменовалось разработкой двух ПППД: боцепревира и телапревира. В сочетании с пег-ИНФ и рибавирином эти ингибиторы протеазы ВГС первого поколения значительно повысили эффективность противовирусной терапии – практически 70% УВО при первом генотипе ВГС-инфекции. Однако данные ПППД потенцировали токсичность препаратов на основе ИФН, что ограничивало их применение у пациентов с ВГС, в том числе с ревматическими заболеваниями [34], в связи с чем стали изучать схемы лечения, включавшие монотерапию или комбинацию различных ПППД.

Так, в проспективной когорте пациентов с ВГС, получавших боцепревир, частота УВО была ниже у больных с криоглобулинемией, чем у больных без нее, – 23,8 и 70,0% соответственно (p = 0,01) [40], хотя у последних было больше факторов риска, ассоциированных с неэффективностью лечения (тяжелый фиброз печени).

В другом проспективном исследовании телапревир или боцепревир продемонстрировали полный клинический ответ и УВО на 24-й неделе у 67% пациентов. У 46,6% отмечались серьезные нежелательные явления. Преимущественно это были пациенты с исходно тяжелым фиброзом печени и низким уровнем тромбоцитов [37].

Согласно результатам многочисленных крупных проспективных исследований, различные комбинации ПППД (симепревир + софосбувир, софосбувир + даклатасвир +/- рибавирин или софосбувир + ледипасвир) показали высокую противовирусную активность (частота УВО более 90%) [41].

Таким образом, несмотря на высокую стоимость, в настоящее время ПППД являются оптимальным решением для терапии ВГС-инфекции, в том числе для пациентов ревматического профиля, у которых лечение препаратами ИФН было недостаточно эффективным или безопасным [42].

В то же время сохраняется потребность в разработке эффективных схем терапии тяжелых внепеченочных осложнений ВГС-инфекции, в первую очередь КВ.

Для лечения ВГС-ассоциированного КВ в исследовании VASCUVALDIC приняли участие 24 пациента, которые получали комбинацию софосбувира и рибавирина в течение 24 недель [43]. Семь из них также применяли ритуксимаб, кортикостероиды и плазмаферез. Полного клинического ответа достигли 87%, УВО через 12 недель после лечения – 74%. Серьезные нежелательные явления отмечены только у 8% больных.

Оптимистичные результаты в отношении эффективности ПППД и их сочетания с иммуносупрессантами у пациентов с КВ были подтверждены данными других исследований [44, 45].

Несмотря на несомненную вирусную этиологию и очевидную эффективность противовирусных препаратов, иммуносупрессанты остаются основным методом лечения пациентов с ВГС-ассоциированным КВ в случае тяжелого течения последнего – с поражением органов и систем (включая вовлечение почек, желудочно-кишечного тракта или сердечно-сосудистой системы) или пациентов, у которых противовирусные препараты оказались недостаточно эффективными и/или имеются противопоказания к их назначению.

В то же время получены данные о парадоксальном ухудшении васкулита после курса ритуксимаба у таких пациентов. Известно, что ритуксимаб может образовывать комплекс со смешанным криоглобулином IgMk и приводить к тяжелому обострению васкулита [46].

Другие методы лечения КВ, включая глюкокортикоиды и плазмаферез, в виде монотерапии не показали необходимой эффективности.

Плазмаферез, преимущество которого заключается в удалении криоглобулинов из кровотока, применяется при быстро прогрессирующем гломерулонефрите. В этом случае он используется в комбинации с иммуносупрессантами с целью подавления резкого повышения уровня криоглобулина в сыворотке, наблюдаемого после прекращения афереза.

Влияние новых ПППД на другие ревматические проявления, включая артралгию, миалгию и «сухой» синдром, требует дальнейшего изучения. Обращают на себя внимание данные о положительном влиянии ПППД на основе софосбувира на большинство клинических проявлений фибромиалгии, в том числе на умственную и физическую усталость, на 12-й и 24-й неделях после лечения [47].

Заключение

Хроническая ВГС-инфекция помимо печени нередко влияет на опорно-двигательный аппарат, что проявляется ревматологическими стигматами, такими как артралгия, миалгия, КВ, «сухой» синдром и продукция аутоантител. Следовательно, у пациентов с ВГС-инфекцией необходим дифференциальный диагноз между первичными ревматическими заболеваниями и проявлениями вирусного гепатита С. Возможность применения препаратов на основе ИФН для лечения вирусного гепатита С ограничена в некоторых когортах больных, включая страдающих ревматическими заболеваниями, в связи с низкой эффективностью, высокой частотой развития побочных эффектов и риском обострения.

Появление новых пероральных схем лечения, не содержащих ИНФ, дает надежду на излечение пациентов с внепеченочными проявлениями вирусного гепатита С.

Поиск новых терапевтических возможностей является целью дальнейших исследований в этой области. 

Конфликт интересов

Исследование выполнено в рамках темы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»  № государственного задания 1021051503137-7.
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов отсутствует.