Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Российской Федерации

Рис. 1. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований

Таблица 1. Характеристика отобранных исследований

Рис. 2. Форест-диаграмма, демонстрирующая обобщенную резистентность H. pylori к кларитромицину

Рис. 3. Воронкообразная диаграмма рассеяния для оценки вероятности наличия публикационного смещения

Таблица 2. Показатели резистентности H. pylori к кларитромицину в различных городах России

Введение

В настоящее время инфекция Helicobacter pylori остается одним из ведущих этиологических факторов заболеваний гастродуоденальной зоны, включая хронический гастрит, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также рак (аденокарциному) желудка [1, 2]. Согласно последнему систематическому обзору, 44,3% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 40,9–47,7) мировой популяции инфицировано H. pylori [3]. По некоторым данным, Российская Федерация относится к странам с высокой распространенностью инфекции H. pylori в популяции в целом [4]. Так, согласно метаанализу J.K.Y. Hooi и соавт. (2017 г.), в нашей стране H. pylori инфицировано 78,5% (95% ДИ 67,1–89,9) населения, или более 112 млн человек [4]. Вместе с тем следует отметить, что в последнее время стали появляться публикации, демонстрирующие тренд к снижению распространенности инфекции H. pylori в Российской Федерации. Так, по данным D. Bordin и соавт. (2020 г.), полученным во всех федеральных округах России с использованием ¹³С-уреазного дыхательного теста, распространенность инфекции H. pylori составляла 42,5% в 2017 г. и 35,3% – в 2019 г. [5].

В последних европейских и североамериканских рекомендациях по диагностике и лечению инфекции H. pylori сказано, что эрадикационная терапия (ЭТ) должна назначаться всем инфицированным взрослым пациентам, а выбор схемы лечения носит дифференцированный характер в зависимости от уровня региональной резистентности микроорганизма к кларитромицину и метронидазолу [6, 7]. В частности, экспертный совет консенсуса Маастрихт-V (2015 г.) не рекомендует использовать тройную схему противохеликобактерной терапии с кларитромицином в регионах, где показатель резистентности H. pylori к данному антибактериальному препарату превышает пороговый уровень 15% [6]. Между тем тройная противохеликобактерная терапия с кларитромицином, внедренная в клиническую практику в 1995 г., остается одной из наиболее распространенных схем ЭТ как во всем мире, так и в нашей стране [8–10]. Согласно последним клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (2018 г.) по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых, тройная терапия с кларитромицином регламентируется в качестве терапии первой линии [11]. Тем не менее метаанализы 2020 г. демонстрируют, что частота неэффективного лечения при использовании данной комбинации высока – около 25–30% [12, 13]. Такой негативный тренд обусловлен ростом количества резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину, который наблюдается в последние годы во многих регионах мира [14, 15].

Метаанализ Y. Zou и соавт. (2020 г.), обобщивший результаты 120 исследований (28 707 пациентов), показал, что наличие резистентности H. pylori к кларитромицину значительно снижает эффективность ЭТ первой линии (отношение шансов (ОШ) 0,682; 95% ДИ 0,636–0,731) [16]. В систематическом обзоре G.G. Kasahun и соавт. (2020 г.) обобщенный показатель первичной резистентности H. pylori к кларитромицину в мире составил 27,22% (95% ДИ 25,89–28,58), в Европейском регионе – 31,25% (95% ДИ 25,88–37,17) [17]. При этом метааналитических данных о частоте резистентности H. pylori к кларитромицину, позволяющих объективизировать данные об антибиотикорезистентности и приоритетном выборе схемы ЭТ в России, в настоящий момент нет. В отдельных работах, проведенных за последние 20 лет в нашей стране, показатели резистентности H. pylori к кларитромицину превышают 15%-ный пороговый уровень, установленный консенсусом Маастрихт-V [18–20].

Основной целью настоящего метаанализа стала систематизация данных резистентности H. pylori к кларитромицину в Российской Федерации.

Методы

Поиск исследований

Поиск исследований проводили в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ). В указанных базах нами анализировались заголовки и абстракты. Для поиска использовалась комбинация ключевых слов «Helicobacter pylori», «H. pylori» или «pylori», «резистентность», «устойчивость» или «чувствительность», а также их аналоги на английском языке (для поиска в международных базах данных). Осуществлялся поиск работ, опубликованных в период с января по сентябрь 2020 г.

Критерии отбора исследований

Критериями включения в метаанализ были оригинальные публикации в периодических рецензируемых зарубежных и российских изданиях, а также защищенные диссертационные работы, оригинальные публикации и диссертации с подробной описательной статистикой, позволяющей включить результирующие данные в метаанализ, исследования с применением валидированных тестов оценки резистентности H. pylori (метод серийного разведения, диско-диффузионный метод, молекулярно-генетический метод). В случае обнаружения дублирования результатов между двумя публикациями (из разных или одной электронной базы данных) в финальный анализ отбиралась только одна. Оценка методологического качества каждого из включенных в метаанализ исследований проводилась с использованием Newcastle-Ottawa Scale (NOS).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 19.5.3 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Результаты представлены в виде обобщенной частоты резистентности H. pylori к кларитромицину (в процентах) и 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ). Гетерогенность между различными работами оценивали по критериям Cochrane’s Q и I². При р < 0,05 и I² > 50 констатировалось наличие значимой гетерогенности. Вероятность наличия публикационной ошибки оценивали с помощью воронкообразной диаграммы рассеяния, а также на основании расчета корреляционного теста Бегга – Мазумдара и теста регрессии Эггера.

Результаты

Поиск исследований

Поиск в электронных базах данных выявил 65 работ для последующего анализа. Из них 39 исследований было исключено, поскольку они не являлись оригинальными работами (32 – обзоры, четыре – экспериментальные исследования, три – прочие нерелевантные работы). Отобранные 26 работ детально проанализированы на соответствие критериям включения, после чего десять исследований были исключены (рис. 1). В итоге 16 оригинальных исследований вошли в настоящий метаанализ (табл. 1) [18–33].

Характеристика отобранных исследований

В итоговый анализ было включено 16 исследований (1227 изолятов), выполненных в Москве и Московской области (n = 5) [21–23, 26, 33], Санкт-Петербурге (n = 4) [18, 19, 22, 29], Смоленске (n = 3) [25, 31, 33], Новосибирске (n = 1) [27], Казани (n = 2) [24, 28], Ярославле (n = 1) [33], Курске (n = 1) [20] и Владивостоке (n = 1) [30]. В качестве методики определения чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам в семи исследованиях использовали метод серийных разведений [19, 22, 23, 25, 30–32], в пяти – молекулярно-генетический метод [18, 20, 25, 26, 28], в четырех – диффузионную методику [21, 23, 24, 29].

Резистентность H. pylori к кларитромицину в России

В итоговом анализе использовали модель случайных эффектов, поскольку была выявлена значительная гетерогенность между результатами включенных в метаанализ исследований (p < 0,0001; I² = 86,19%). Обобщенный показатель резистентности H. pylori к кларитромицину в Российской Федерации составил 11,85% (95% ДИ 7,315–17,302) (рис. 2). При анализе работ, опубликованных за последние десять лет, резистентность H. pylori к кларитромицину составила 10,39% (95% ДИ 7,103–14,219; I² = 61,29%).

Дополнительно нами была рассчитана резистентность H. pylori к кларитромицину в отдельных агломерациях и городах России. В Москве и Московской области обобщенный показатель резистентности H. pylori к кларитромицину достиг 10,87% (95% ДИ 7,280–15,439; I² = 50,57%), Санкт-Петербурге – 22,26% (95% ДИ 9,525–38,470; I² = 84,75%), Смоленске – 5,74% (95% ДИ 3,511–8,789; I² = 0,00%), Казани – 10,0% (95% ДИ 5,023–17,355; I² = 45,22%) (табл. 2).

При оценке исследований, выполненных молекулярно-генетическим методом, показатель резистентности H. pylori к кларитромицину составил 19,08% (95% ДИ 7,781–33,905; I² = 89,62%), тогда как при использовании методов серийных разведений и диффузионных методик – 8,39% (95% ДИ 5,891–11,305; I² = 48,67%).

Вероятность наличия публикационного смещения оценивали с помощью воронкообразной диаграммы рассеяния, а также на основании расчета теста Бегга – Мазумдара и теста регрессии Эггера. При визуальном анализе воронкообразной диаграммы рассеяния (рис. 3) существенной асимметрии не выявлено. Помимо этого наличие значимого публикационного смещения исключено по результатам теста Бегга – Мазумдара (p = 0,1357) и теста регрессии Эггера (p = 0,9183).

Обсуждение

Клиническое значение устойчивости H. pylori к кларитромицину для практической гастроэнтерологии существенно возросло за последние 15 лет [5, 14, 15]. Резистентность H. pylori к данному антибактериальному препарату детерминируется точечными хромосомными мутациями в регионе, кодирующем пептидил-трансферазу (основную мишень макролидов) в V домене 23S рРНК [33, 34]. Наиболее распространенными вариациями таких мутаций является замена нуклеотидных последовательностей в позициях 2142 (A2142G и A2142С), 2143 (A2143G) [34, 35]. Замещение нуклеотидов в данных последовательностях приводит к снижению аффинности всей группы макролидов, в состав которой входит в том числе кларитромицин, к рибосомам бактериальной клетки. Как следствие, формируется резистентность [34]. Согласно метаанализу A. Savoldi и соавт. (2018 г.), наличие резистентности H. pylori к кларитромицину многократно увеличивает риск неэффективной эрадикации при использовании кларитромицин-содержащих протоколов лечения (ОШ 6,97; 95% ДИ 5,23–9,28; p < 0,001) [36]. В соответствии с консенсусом Маастрихт-V, в регионах с низким уровнем резистентности H. pylori к кларитромицину (< 15%) тройная терапия с данным антибактериальным препаратом продолжает рассматриваться в качестве терапии первой линии и может назначаться эмпирически [5]. Вместе с тем, по данным последних систематических обзоров и метаанализов, в Европе обобщенный показатель резистентности H. pylori к кларитромицину в зависимости от выборки исследований варьируется от 18 (95% ДИ 16–20) до 31,2% (95% ДИ 25,9–37,2) [17, 36].

Настоящий метаанализ, обобщивший результаты 16 исследований резистентности H. pylori к кларитромицину в Российской Федерации, продемонстрировал, что обобщенная устойчивость H. pylori к данному антибактериальному препарату составляет 11,85% (95% ДИ 7,315–17,302; I² = 86,19%). Полученные показатели резистентности H. pylori к кларитромицину ниже показателей, выявленных в европейских метаанализах. Это подтверждает позицию экспертов Российской гастроэнтерологической ассоциации, изложенную в клинических рекомендациях 2018–2020 гг., регламентирующую актуальность применения классической тройной противохеликобактерной терапии с кларитромицином в качестве эрадикационного протокола первой линии в нашей стране [11, 37]. Тем не менее обращает на себя внимание тот факт, что эффективность классической тройной терапии в реальной клинической практике в России относительно низка. Это создает определенный диссонанс с полученными в настоящем метаанализе данными. Так, по данным Европейского регистра ведения инфекции H. pylori (Hp-EuReg, 2020 г.), эффективность эрадикации при использовании 10–14-дневной тройной терапии в Москве при анализе ITT (intention-to-treat) достигает 70–79% [38]. По последним данным, такой субоптимальный профиль эффективности классической тройной терапии характерен для большинства регионов Европы [39]. Таким образом, для достижения максимальной эффективности лечения при использовании классической тройной терапии и нивелирования риска дальнейшей прогрессии резистентности H. pylori к кларитромицину в Российской Федерации целесообразно использовать методы ее оптимизации, регламентированные Российской гастроэнтерологической ассоциацией и позволяющие повысить эффективность стандартной тройной терапии [11]:

• подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств;
• пролонгация курса лечения до 14 дней;
• назначение дважды в день повышенной дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) (удвоенной по сравнению со стандартной);
• использование ИПП последних поколений (рабепразол и эзомепразол);
• добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата (240 мг два раза в сутки);
• добавление к стандартной тройной терапии цитопротектора ребамипида (100 мг три раза в сутки).

Следует отметить, что, по данным Европейского регистра ведения инфекции Helicobacter pylori (Hp-EuReg), основной схемой в России в 2013–2018 гг. считалась тройная терапия (ИПП, кларитромицин, амоксициллин), которая назначалась в 62,8–68,9% случаев. При этом наблюдалась тенденция к увеличению частоты назначения тройной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата (с 28,4 до 35,8%). Квадротерапия (ИПП, тетрациклин, метронидазол, висмута трикалия дицитрат) назначалась 0,5–7,8% больных. Эффективность 14-дневной тройной терапии у завершивших прием препаратов (per protocol, PP) составила 85%, при анализе начавших терапию (ITT) – 66%. Это свидетельствует о недостаточной эффективности тройной терапии. При добавлении к тройной терапии висмута трикалия дицитрата эффективность 14-дневного курса РР достигла 96%, ITT – 89% [40]. Подобные данные получены и при анализе международной когорты больных регистра Hp-EuReg [41].

В данном метаанализе имеется несколько недостатков. В частности, общий пул проанализированных изолятов относительно небольшой по сравнению с таковым в аналогичных метааналитических работах, проведенных во многих странах Европы, Северной Америки и Азии. Кроме того, имеется существенная гетерогенность между включенными исследованиями, заключающаяся в различных методиках определения чувствительности H. pylori к кларитромицину. На наш взгляд, интерпретация результатов данного метаанализа должна проводиться осторожно с учетом показателей эффективности классической тройной терапии в конкретном регионе нашей страны. Вместе с тем это первая работа подобного дизайна, позволяющая приблизиться к объективизации показателя резистентности H. pylori к кларитромицину в России. С учетом динамично меняющегося паттерна антибиотикорезистентности H. pylori эти данные требуют перманентной актуализации за счет проведения более крупных многоцентровых исследований с анализом значительно большего количества изолятов во всех федеральных округах нашей страны.

Заключение

Настоящий метаанализ представляет собой первую аналитическую работу, которая позволяет объективизировать уровень резистентности H. pylori к кларитромицину в Российской Федерации. Полученные результаты свидетельствуют о том, что устойчивость H. pylori к кларитромицину в нашей стране не превышает регламентированный консенсусом Маастрихт-V пороговый уровень 15%. Таким образом, тройную схему противохеликобактерной терапии с кларитромицином можно рассматривать в качестве терапии первой линии. Тем не менее для достижения максимальной эффективности лечения при использовании классической тройной терапии и нивелирования риска дальнейшей прогрессии резистентности H. pylori к кларитромицину в Российской Федерации целесообразно применять методы ее оптимизации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.