количество статей
5098
Загрузка...
Клинические случаи

Роль оригинального препарата Меридиа® (сибутрамин) в снижении веса и нормализации метаболических нарушений

А.М. Мкртумян
Е.В. Бирюкова
МГМСУ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №3
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Ожирение, приобретающее глобальный масштаб, стало одной из серьезных угроз здоровью человека в XXI веке. Неуклонный рост числа случаев ожирения отмечается во всех странах мира. За последние 10 лет частота ожирения в мире возросла в среднем на 75%, даже в странах с традиционно низкими уровнями избыточного веса и ожирения (3, 17). В Российской Федерации, по предварительным данным, 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 25% избыточную массу тела. 
Ожирение – это не только медицинская, но и социально-экономическая проблема современного общества: в развитых странах мира расходы на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 6-10% всех затрат на здравоохранение (16, 17) .
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вес, масса, метаболизм, диабет, гипертензия, жировая болезнь печени, ИБС, ожирение, серотонин, норадреналин, Меридиа
Ожирение, приобретающее глобальный масштаб, стало одной из серьезных угроз здоровью человека в XXI веке. Неуклонный рост числа случаев ожирения отмечается во всех странах мира. За последние 10 лет частота ожирения в мире возросла в среднем на 75%, даже в странах с традиционно низкими уровнями избыточного веса и ожирения (3, 17). В Российской Федерации, по предварительным данным, 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 25% избыточную массу тела. 
Ожирение – это не только медицинская, но и социально-экономическая проблема современного общества: в развитых странах мира расходы на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 6-10% всех затрат на здравоохранение (16, 17) .
Таблица 1. Заболевания и состояния, обусловленные ожирением
Таблица 1. Заболевания и состояния, обусловленные ожирением
Рисунок 1. SCOUT: дизайн исследования
Рисунок 1. SCOUT: дизайн исследования
Таблица 2. SCOUT: различия между критериями включения  в исследование и утвержденными в инструкции характеристиками
Таблица 2. SCOUT: различия между критериями включения в исследование и утвержденными в инструкции характеристиками
Рисунок 2. 6-недельный, одинарный слепой начальный период*
Рисунок 2. 6-недельный, одинарный слепой начальный период*
Таблица 3. Динамика клинических и метаболических показателей на фоне терапии сибутрамином
Таблица 3. Динамика клинических и метаболических показателей на фоне терапии сибутрамином

Известно, что ожирение существенно сокращает продолжительность жизни человека. По данным статистики, по причинам, связанным с ожирением, ежегодно в мире умирает около 2,5 млн человек. Увеличение массы тела всего лишь на 0,4 кг увеличивает риск смерти на 2% у лиц в возрасте 50-62 года (3, 9, 11).

Ожирение – это хроническое заболевание, результат расстройства энергетического баланса, когда поступление энергии превышает ее расход. За последние годы резко изменились пищевые привычки и поведение человека – это в первую очередь чрезмерное потребление высококалорийной жирной пищи, недостаток физической активности, злоупотребление алкоголем, недостаток сна, которые имеют не меньшее значение для развития ожирения, чем генетическая предрасположенность. В развитых странах частота распространенности ожирения напрямую коррелирует с увеличением размеров порции и объемом потребляемой энергии.

К сожалению, не только пациенты, но и некоторые врачи не считают ожирение серьезным заболеванием, часто недооценивая его отрицательное влияние на состояние здоровья, особенно на сердечно-сосудистую систему.  Наиболее неблагоприятным считается абдоминальное ожирение, которое часто наблюдается и при относительно невысоких величинах ИМТ. Так, увеличение объема талии на 1 см, а соотношения окружностей талии и бедер (ОТ/ОБ) – на 0,01 ассоциируется с повышением риска будущих сердечно-сосудистых событий на 2% и 5% соответственно (17). Существует немало клинических доказательств, демонстрирующих тесную связь между абдоминальным ожирением и комплексом гормональных и метаболических факторов риска, составляющих основу метаболического синдрома (9, 16).

С широким распространением ожирения увеличивается и количество обусловленных им заболеваний и состояний (таблица 1).

Осуществляя лечение заболеваний, причинносвязанных с ожирением (сахарный диабет типа 2, ИБС, артериальная гипертензия, неалкогольная жировая болезнь печени, некоторые формы рака и др.), врачи не всегда настоятельно рекомендуют снижение массы тела. Известно, что успешное снижение массы тела позволяет уменьшить клинические проявления, улучшить контроль и повысить эффективность терапии этих заболеваний.

Терапия ожирения – довольно сложная задача, поскольку это хроническое заболевание, требующее длительного, систематического наблюдения и лечения. Современные подходы к терапии ожирения заключается в использовании нефармакологических методов терапии, которые при необходимости дополняются фармакотерапией. Основу терапии ожирения составляет низкокалорийное питание и ограничение жиров. Снижение массы тела и отрицательный энергетический баланс достигаются снижением физиологической калорийности рациона на 500-600 ккал/сут. Заметим, что суточная калорийность не должна составлять менее 1200 ккал у женщин и 1500 ккал у мужчин. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей не более 25-30% жира от суточной калорийности рациона, в том числе насыщенных жиров – менее 7-10%, полиненасыщенных – до 10% и мононенасыщенных – менее 20%, холестерина менее – 300-200 мг, содержание клетчатки должно составлять не более 20-25 г/сут. Потребление углеводов (медленно усвояемых) должно составлять 55-60%, а белков – 15% от общей калорийности рациона. Также рекомендуется употребление в умеренных количествах соли (до 5 г в день). Контроль эффективности снижения веса достигается обязательным ежедневным ведением пациентом дневника питания, в котором указываются все приемы пищи, полный перечень продуктов и их объем, количество потребленной жидкости.

Пациентам могут быть рекомендованы регулярные динамические физические нагрузки (дозированная ходьба, плавание, велотренажер) умеренной интенсивности (4-5 занятий в неделю по 30-45 мин.), поскольку в начале терапии они часто не в состоянии выполнять продолжительные и интенсивные занятия. К сожалению, несмотря на доказанную эффективность сочетания диетотерапии с повышением физической активности, только 20% пациентов, стремящихся снизить массу тела, используют эти лечебные подходы одновременно.

Клиническая практика свидетельствует: в течение одного года прежний вес вновь возвращается более чем у 90% людей, ранее снизивших массу тела, а положительных результатов без дополнительной фармакотерапии могут достичь только около 4-5% (1, 10). Медикаментозная терапия ожирения позволяет повысить приверженность пациента к немедикаментозному лечению и достигнуть как более эффективного снижения массы тела, так и поддержания достигнутого результата в течение длительного периода (2). Фармакотерапия ожирения рекомендована, если при модификации образа жизни не удается добиться снижения веса на 5% в течение 3-6 месяцев. Кроме того, если у больного показатель ИМТ ≥ 30 кг/м² или ИМТ ≥ 27 кг/м², но есть факторы сердечно-сосудистого риска, в этом случае показана медикаментозная терапия.

Современным препаратом для лечения ожирения является сибутрамин (4, 10). Фармакологическое действие препарата состоит в селективном торможении обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели. Результатом накопления серотонина в межнейрональной щели является усиление и пролонгирование чувства насыщения и, как следствие, уменьшение объема потребляемой пищи. Это один из механизмов действия препарата, предотвращающий переедание и способствующий формированию правильного пищевого поведения (2). В целом 87% пациентов придерживаются сформированного пищевого поведения, выработанного в процессе терапии сибутрамином (1, 8). Наряду с этим, активируя β-3 и β-2 адренорецепторы жировой ткани, препарат стимулирует процессы термогенеза, увеличивает расход энергии организма и тем самым инициирует липолиз, а значит, повышает возможности пациента снижать вес. Действуя на обе стороны энергетического обмена, сибутрамин способствует не только эффективному снижению массы тела, но и длительному поддержанию достигнутых результатов.

Клиническая эффективность и безопасность сибутрамина были ярко продемонстрированы в многоцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях (1,  4,  5). Наиболее длительным из них – непрерывный прием сибутрамина 24 месяца – является исследование STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), в котором участвовало 605 больных ожирением в возрасте от 17 до 65 лет с ИМТ 30-45 кг/м(8).

Снижение веса в группе пациентов, принимавших сибутрамин, составило в среднем 10,2 кг (в сравнении с 4,5 кг в группе плацебо); уменьшения массы тела на 5% и более в группе сибутрамина смогли достичь 93% пациентов, в том числе более половины похудели на 10% и более от исходной массы тела; 43% исследуемых, получавших препарат, поддерживали 80% или более от достигнутого снижения массы тела (из них 27% пациентов сохранили 100% от первично достигнутого эффекта) и только 16% – на фоне плацебо. Объем висцерального жира уменьшился на 22% от исходной величины, что было доказано при проведении магнитно-резонансной томографии. Следует подчеркнуть, что сибутрамин снизил массу тела и уменьшил объем талии, соответственно, в 3 и 1,9 раза эффективней, чем плацебо (8).

Следует отметить важность полученных результатов в связи с тем, что исследование STORM включало большое количество пациентов, пытавшихся безуспешно снизить массу тела ранее. В этом исследовании также удалось доказать, что эффекты сибутрамина сохраняются и после его отмены.

Лекарственные препараты, используемые при лечении ожирения, должны не только снижать массу тела, но и препятствовать развитию и прогрессированию заболеваний, ассоциированных с ожирением (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет типа 2).

Дислипидемия, в 1,5 раза чаще встречающаяся у тучных, в 2-4 раза увеличивает риск развития атеросклероза и ИБС (5, 17). Согласно результатам исследования STORM, лечение сибутрамином сопровождалось снижением атерогенного потенциала липидного спектра крови больных: уровень ХС ЛПВП повысился на 21% при снижении показателей ХС ЛПНП на 13,5% и триглицеридов на 20% (8). Указанный аспект действия препарата крайне важен, поскольку бо́льшая часть больных ожирением имеет атерогенную дислипидемию, которая наряду с другими факторами способствует преждевременному развитию у них атеросклероза. По данным исследования UKPDS, увеличение содержания ХС ЛПВП на 0,1 ммоль/л сопровождается снижением риска возникновения ИБС на 15% (15). Эти липопротеиды препятствуют развитию ИБС, способствуя обратному переносу избытка ХС из периферических клеток в печень для дальнейшей экскреции.

Известно, что около 40% больных ожирением страдает артериальной гипертензией, которая является частым компонентом метаболического синдрома (6, 14). Согласно мнению экспертов ВОЗ, в западных странах в среднем у трети пациентов артериальная гипертензия обусловлена избыточной массой тела, а у мужчин до 45 лет этот показатель достигает 60% (17). Снижение веса у больных артериальной гипертензией в настоящее время рассматривается как один из самых значительных факторов, способствующих нормализации артериального давления (АД). В этой связи пациентам с артериальной гипертензией, имеющим избыточную массу тела, следует настойчиво рекомендовать постепенное и эффективное похудение и поддержание достигнутых результатов.

В реальной клинической практике у врачей различных специальностей часто возникает вопрос: можно ли использовать сибутрамин у больных с ожирением и сердечно-сосудистой патологией? Известно, что уменьшение массы тела более чем на 10% от исходной сопровождается снижением систолического и диастолического АД (САД, ДАД) в среднем на 10 и 20 мм рт. ст. соответственно, на каждый 1,0 кг снижения массы тела концентрация общего холестерина уменьшается на 0,05 ммоль/л, ХС ЛПНП − на 0,02 ммоль/л, триглицеридов – на 0,015 ммоль/л, а уровень ХС ЛПВП повышается на 0,009 ммоль/л (17). Влияние сибутрамина на симпатическую нервную систему долгое время вызывало опасения в плане возможности использования препарата у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе и для продолжительного лечения. Дополнительные опасения по поводу применения сибутрамина при наличии этих заболеваний обусловлены и нежелательными эффектами препарата – возможным повышением АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). В ряде исследований было продемонстрировано, что у пациентов, принимавших сибутрамин, наблюдалось незначительное повышение уровней САД (на 0,3-2,7 мм рт. ст.) и ДАД (на 1,6-3,4 мм рт. ст.), а ЧСС – на 2-
5 уд./мин. (1, 4, 13, 14).

Весомый вклад в подтверждение того, что сибутрамин не только возможно, но и нужно использовать у многих больных ожирением с артериальной гипертензией и другой сердечно-сосудистой патологией внесло многоцентровое крупномасштабное рандомизированное исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial). Впервые целью исследования было изучение влияния снижения массы тела при помощи сибутрамина на параметры сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как  от сердечно-сосудистых, так и от других причин у тучных пациентов среднего и зрелого возраста из группы высокого риска по кардиоваскулярной патологии. Коррекция массы тела в исследовании SCOUT осуществляется с помощью диеты (с дефицитом 600 ккал/сут.) и физических упражнений (более 150 мин. в неделю умеренной физической активности) в сочетании с сибутрамином или плацебо (12).

Уникальность исследования SCOUT обусловлена тем, что впервые исследование направленно на оценку возможных преимуществ коррекции массы тела в отношении сердечно-сосудистых исходов у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (рисунок 1). Планировалось, что продолжительность исследования составит приблизительно 5 лет (как минимум 2,5 года) и завершится, когда будет зарегистрировано запланированное количество сердечно-сосудистых событий.
К сердечно-сосудистым событиям в данном исследовании относятся: инфаркт миокарда, инсульт, остановка сердца с последующим восстановлением сердечной деятельности и сердечно-сосудистая смерть, т.е. события, которые являются основными факторами ранней смертности и нетрудоспособности у людей с избыточной массой тела и больных ожирением на фоне сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследование были включены 9000 пациентов (27 ≤ ИМТ < 45 кг/м² или 25 ≤ ИМТ < 27 кг/м², с окружностью талии 102 см и более у мужчин и 88 см и более – у женщин) в возрасте старше 55 лет с отягощенным анамнезом: более 90% из них страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями, более 80% – артериальной гипертензией и столько же – сахарным диабетом типа 2. Таким образом, в исследование SCOUT включены пациенты с заболеваниями, ранее рассматривавшимися в качестве противопоказаний для назначения сибутрамина (артериальная гипертензия, ИБС, острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность) (таблица 2). Пациенты были разделены на три группы: группа I – c сахарным диабетом типа 2 и факторами сердечно-сосудистого риска, группа II – с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и группа III – с сахарным диабетом типа 2, факторами сердечно-сосудистого риска и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Данные первоначального этапа исследования подтвердили не только высокую эффективность, но и безопасность сибутрамина даже у пациентов из группы высокого кардиоваскулярного риска (рисунок 2): через 6 недель лечения наряду со снижением массы тела в среднем на 2,2 кг и окружности талии на 2 см отмечено снижение САД (на 3 мм рт. ст.) и ДАД (на 1 мм рт. ст.) и незначительное повышение ЧСС на 1,5 уд./мин. Вопреки обычным опасениям врачей АД у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией не только не увеличивалось на фоне терапии сибутрамином, но имело тенденцию к снижению (12).

Результаты заключительного этапа SCOUT в настоящее время обрабатываются и будут официально опубликованы предположительно осенью 2009 года. Принципиально важен тот факт, что это исследование доказательно продемонстрировало эффективность терапии ожирения и ассоциированных кардиометаболических нарушений даже у больных зрелого и пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

В целом, согласно данным клинических исследований, снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином в комбинации с немедикаментозными методами положительно сказывается на большинстве ассоциированных с ожирением нарушений, включая атерогенную дислипидемию, гиперинсулинемию и др. (1, 5, 13, 14) (таблица 3).

Следует особо подчеркнуть необходимость длительного поддержания достигнутых результатов после окончания фармакотерапии ожирения. Снижение скорости метаболизма с развитием синдрома низкого Т3 часто затрудняет дальнейшую эффективную потерю избыточной массы тела у большинства пациентов (17). В этой связи важен механизм действия сибутрамина, ускоряющий метаболические процессы в ходе снижения массы тела (10, 13), что способствует удержанию веса, достигнутого в процессе терапии. В ряде плацебо-контролируемых исследований продемонстрировано, что длительное применение больными ожирением сибутрамина помогает большей доле пациентов (по сравнению с плацебо) сохранить достигнутые результаты (1, 4, 8).

В представленных крупнейших многоцентровых, рандомизированных исследованиях использовался только оригинальный препарат сибутрамина – Меридиа® (1, 4, 5, 8, 12). На настоящий момент рандомизированных клинических исследований на большой выборке пациентов с использованием дженериков не имеется.

Препарат сибутрамин (Меридиа®) в комплексе с диетой и физическими упражнениями предназначен для длительного лечения ожирения. Старт терапии инициируют с начальной дозы 10 мг, принимаемой однократно утром, быстро всасывающейся из желудочно-кишечного тракта не менее чем на 77% (10). Активные метаболиты препарата подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, экскретирующихся преимущественно почками. В дальнейшем, если не достигнуто снижение массы тела на 2 кг и более в течение 4 недель от начала лечения, доза сибутрамина увеличивается до 15 мг. Предиктором дальнейшего эффективного снижения массы тела и поддержания достигнутых результатов является потеря массы тела более 2 кг за первый месяц или более 5% от исходной массы за 3 месяца фармакотерапии (1, 4). Наиболее часто встречающиеся нежелательные эффекты (сухость во рту, нарушение сна, головная боль, запоры) обычно выражены незначительно и проходят с течением времени. Среди других возможных нежелательных эффектов следует отметить учащение пульса на 4-
8 уд./мин., незначительное повышение САД в среднем на 1-3 мм рт. ст., ДАД – на 1,8-2,4 мм рт. ст. (8, 10, 14). Увеличение частоты ЧСС опосредовано периферическим эффектом блокады переносчика нейротрансмиттера норадреналина (10). Однако в большинстве случаев возможное повышение АД, обусловленное активностью норадреналина, нивелируется успешным снижением массы тела на фоне терапии сибутрамином. Важно, что риск появления этих побочных явлений не увеличен у пациентов с контролируемой АГ.

Врачам следует знать о важности контроля АД и ЧСС при назначении и коррекции дозы сибутрамина: в первый месяц терапии их необходимо контролировать каждые 2 недели, в дальнейшем – один раз в 1-3 месяца. Лечение сибутрамином рекомендуется прекратить в случае, если ЧСС увеличилось на 10 и более уд./мин., а показатели САД и ДАД при двух последовательных визитах повысились на 10 мм рт. ст. В целом увеличение ЧСС, показателей АД являются причиной отмены препарата лишь у 5% пациентов (4, 5, 8).

Без комплексного подхода, сочетающего немедикаментозные методы и фармакотерапию, невозможно эффективное лечение ожирения. Частой причиной неудовлетворительных результатов терапии заболевания является, как правило, не соблюдение пациентами врачебных рекомендаций по коррекции питания и увеличению физических нагрузок. Применение сибутрамина (Меридиа®) помогает тучным пациентам не только сформировать правильное пищевое поведение, но и изменить образ жизни в целом. Особо следует отметить, что снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином сопровождается положительным влиянием на основные ассоциированные с ожирением метаболические нарушения, в том числе расстройства углеводного и липидного обменов.

Широкое применение на практике оригинального препарата сибутрамина (Меридиа®), высокая эффективность и хорошая переносимость которого продемонстрирована в крупнейших многоцентровых, рандомизированных исследованиях способствует не только снижению массы тела и удержанию достигнутого результата в течение длительного времени, но и снижению кардиометаболических рисков.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вес, масса, метаболизм, диабет, гипертензия, жировая болезнь печени, ИБС, ожирение, серотонин, норадреналин, Меридиа

1. Arterburn D.E., Crane P.K., Veenstra D.L. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review // Arch Intern Med. 2004; 164 (9): 994-1003.
2. Appolinario J.C., Bacaltchuk J., Sichieri R. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of binge-eating disorder // Archives of General Psychiatry. 2003; 60 (11): 1109-16.
3. Bjorntorp P. Obesity // Lancet. 1997; 350: 423-6.
4. Cuellar G.E.M., Ruiz A.M., Monsalve M.C.R. et al. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population // Obes Res. 2000; 8: 71-82.
5. Dujovne C.A., Zavoral J.H., Rowe E., Mendel C.M. Effects of sibutramine on body weight and serum lipids: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in 322 overweight and obese patients with dyslipidemia // Am Heart J 2001; 142: 489-497.
6. Faria A.N., Ribeiro Filho F.F., Lerario D.D. et al. // Effects of sibutramine on the treatment of obesity in patients with arterial hypertension // Arq Bras Cardiol 2002; 78: 172-180.
7. Finer N. Does pharmacologically induced weight loss improve cardiovascular outcome? Impact of anti-obesity agents on cardiovascular risk factors // Eur Heart J 2005; 7(suppl L): 32-8.
8. Hansen D., Astrub A., Toubro S. et al. Prediction of weight loss and maintenance during 2 years of treatment by sibutramine in obesity: results from the European multi-center STORM trial // Int J Obes 2002; 25: 496-501.
9. Ehrenberg H.M., Dierker L., Milluzzi С. et al. Prevalence of maternal obesity in an urban center // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187: 1189-1193.
10. Luque C.A, Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug. // Eur J Pharmacol 2002; 440: 119-128.
11. Manson J.E, Willett W.C., Stampfer M.J. et al. Body weight and mortality among women // N Engl J Med 1995; 333: 677-685
12. Philip W., James T. The SCOUT study: risk-benefit profile of sibutramine in overweight high-risk cardiovascular patients // Eur. Heart J 2008; 7 (suppl 2): 44-8.
13. Smith I.G., Goulder M.A. Randomized placebo-controlled trial of long-term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. // J Fam Pract 2001; 50: 505-12.
14. Sramek J.J., Leibowitz M.T., Weinstein S.P. et al. Efficacy and safety of sibutramine for weight loss in obese patients with hypertension well controlled by beta-adrenergic blocking agents: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial // J Hum Hypertens 2002; 16: 13-19.
15. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet 1998; 352: 837-853.
16. Wolf A.M., Colditz G.A. Current estimates of the economic cost of obesity in the United States.// Obes Res 1998; 6: 97-106.
17. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity // NEJM 2002; 346: 591-602.





ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео