Роль радиопротекторов и иммунотропов в профилактике лучевых реакций и осложнений

Проблема профилактики лучевых реакций и осложнений, сопровождающих радиотерапию злокачественных опухолей, остается актуальной. Оптимизация подходов к лучевой терапии (ЛТ) больных злокачественными новообразованиями предполагает использование радиопротективных методов защиты здоровых тканей, окружающих опухоль, повышение степени переносимости ЛТ, проведение полных и беспрерывных курсов облучения, в том числе в комбинации с полихимиотерапией (ПХТ), профилактики развития лучевых повреждений и проч. [1, 2]. Согласно фармакологической классификации, предложенной Программами исследований Национального института рака, в зависимости от сроков введения радиопротекторы могут быть использованы с целью защиты, смягчения действия ионизирующей радиации и в качестве терапевтических агентов [3, 4].

Защитные радиопротекторы вводят перед ЛТ для предотвращения развития острых или хронических лучевых повреждений. Смягчители применяют во время проведения курса радиотерапии или вскоре после его завершения до появления симптомов лучевых реакций. Действие таких средств направлено на уменьшение лучевого влияния на нормальные ткани. Терапевтические агенты используют после появления симптомов лучевых повреждений для их купирования [4]. При этом идеальное радиопротекторное средство помимо предотвращения прямого острого или хронического воздействия на нормальные ткани должно легко дозироваться и сохранять радиочувствительность новообразования [5].

Наиболее известными механизмами радиопротекции являются антиоксидантный, противовоспалительный, процесс репарации ДНК и восстановления клеток, модуляция регенерации кроветворных клеток и стимуляция иммунной системы, молекулярная радиопротекция, в том числе повышение экспрессии белков теплового шока [6].

Поиску оптимального радиозащитного средства посвящен ряд исследований. Ввиду высокой эффективности предметом активного изучения остаются химические радиопротекторы. Однако их применение ограничивается высокой токсичностью, побочными эффектами и высокой стоимостью. Единственным химическим радиопротектором, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, в настоящее время является аминорадиотиол амифостин (тиофосфат). Свои цитопротективные свойства органическое тиолфосфатное пролекарство амифостин проявляет за счет более высокой активности щелочной фосфатазы в клетках здоровых тканей по сравнению с опухолевыми [6]. При этом, как сообщают M. Szejk и соавт., его недостаточно широкое использование обусловлено существенным уровнем токсичности (может провоцировать системную гипотонию), коротким и четко регламентированным периодом введения – 15–30 минут до начала облучения, только внутривенным введением [7, 8].

Активно изучаются радиопротективные свойства природных соединений – растений и фитохимических веществ. За счет меньшей токсичности и большей доступности они считаются наиболее предпочтительными [6].

К известным веществам и соединениям, обладающим радиопротекторным действием, относятся флавоноиды, фенольные кислоты, стилбены, ликопин, алкалоиды, пептиды, полисахариды и фитогормоны, а также чеснок, зеленый чай, яблоки, цитрусовые и имбирь [8].

Согласно данным анализа результатов 24 исследований, проведенных на лабораторных животных и культивированных клетках человека и животных в формате «случай – контроль», гликозид флавонона гесперидин снижает окислительный стресс и активность воспалительного процесса во всех исследованных тканях, защищает ДНК от повреждений, увеличивая показатель 30- и 60-дневной выживаемости, демонстрируя антиоксидантные, противовоспалительные и антиапоптотические свойства. Наилучшая радиопротекция достигается при введении гесперидина перед облучением [9–12].

Введение флавоноида апигенина, содержащегося в листьях и стеблях многих диетических овощей и фруктов, а также в напитках растительного происхождения, таких как чай и вино, за час до облучения Со-60 лимфоцитов периферической крови человека значительно уменьшает повреждение лимфоцитарной ДНК (снижается количество дицентрических, ацентрических фрагментов, ацентрических колец), число индуцированных излучением аномалий – микроядер, нуклеоплазматических мостиков и проч. N. Begum и соавт. сообщают о способности апигенина защищать лимфоциты от индуцированных гамма-излучением цитогенетических изменений [13].

Соевый изофлавон генистеин помимо защитных свойств, опосредуемых комбинацией внутриклеточного свободнорадикального, антиоксидантного и противовоспалительного эффектов, демонстрирует возможность частичного смягчения позднего радиационно-индуцированного повреждения легких у облученных крыс на срок не менее 28 недель облучения даже после прекращения его применения в течение 14 недель [14]. Клинические данные показывают, что генистеин уменьшает кишечные, мочевые и андроген-депривационные побочные эффекты ЛТ, проводимой по поводу рака предстательной железы [15].

Производное флавоноида рутина троксерутин поглощает свободные радикалы, производные кислорода. Во время ЛТ по поводу рака головы и шеи введение смеси кумарина и троксерутина обеспечивает защиту слизистой оболочки полости рта и слюнных желез [16]. Предполагаемые молекулярные механизмы радиопротекции троксерутином включают активацию AKT и ингибирование JNK, что приводит к снижению радиационно-индуцированной активации PTEN [17].

Радиопротекторные свойства растительных полифенолов объясняют их мощным антиоксидантным эффектом. Несмотря на неуточненный механизм полифенолов, таких как хлорогеновая и хиновая кислота [18], содержащихся в кофейных зернах [19], N. Cinkilic и соавт. наглядно продемонстрировали их радиопротекторный эффект в виде защиты ДНК неканцерогенных лимфоцитов человека от повреждения рентгеновским излучением. Показано, что хиновая кислота уменьшает количество повреждений ДНК на 5,99–53,57%, хлорогеновая – на 4,49–48,15% [18].

Базовым полифенольным компонентом зеленого чая является эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), известный как мощный поглотитель свободных радикалов. После проведения мастэктомии с последующей адъювантной лучевой терапией 49 больных еже­дневно, начиная с момента появления признаков дерматита первой степени и заканчивая двумя неделями после завершения ЛТ, применяли EGCG, что позволило уменьшить выраженность болевого синдрома в 85,7% случаев, чувство жжения – в 89,8%, зуд – в 87,8%, тянущие ощущения – в 71,4% и болезненность – в 79,6% случаев. На основании этих данных авторы сделали вывод о целесообразности местного применения EGCG в качестве средства лечения радиационно-индуцированного дерматита [20]. Те же авторы отметили способность EGCG повышать уровень нескольких антиоксидантных ферментов, включая глутаматцистеинлигазу, супероксиддисмутазу и гемоксигеназу-1 (HO-1), как in vitro, так и in vivo [20].

В эксперименте на мышах показаны радиопротекторные эффекты EGCG против лучевых повреждений, измеряемые индексом селезенки, гематологическими параметрами, концентрацией малонового диальдегида и активностью супероксиддисмутазы [21, 22].

Монофенольный фенилпропаноид – феруловая кислота, содержащаяся в том числе в кофейных зернах и листьях зеленого чая, также обладает противовоспалительной и антиоксидантной активностью, что указывает на ее потенциальные защитные эффекты против радиационно-индуцированной токсичности [23].

К группе природных фенольных антиоксидантов с сильным АФК-продуцирующим свойством, повышающим репаративную активность ДНК, относится 3,4-метилендиоксифенол (сезамол), входящий в состав семян кунжута и кунжутного масла. В ходе эксперимента отмечались ослабляющее индуцированное радиационным воздействием повреждение желудочно-кишечного тракта, структур ДНК в кроветворной системе мышей [24, 25], снижение генотоксичности в клетках костного мозга [26].

Псоралидин – биологически активное природное фенольное соединение из псоралеи лещинолистной также продемонстрировал потенциал в качестве радиопротектора благодаря противовоспалительному действию на фибробласты легких человека и мышей. В частности, псоралидин снижает экспрессию индуцированных излучением циклооксигеназы (COX2) через регуляцию путей NF-kB и PI3K/Akt и провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, трансформирующий фактор роста бета, интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1-альфа/бета, ICAM-1 [27].

Среди других природных радиопротекторов обращают внимание производное танина бергенин, куркоминоид куркумин, антоцианид дельфинидин, каротиноид ликопин и проч. [6]. Бергенину свойственно антигепатотоксическое, противоязвенное, противовоспалительное, нейропротекторное и иммуномодулирующее действие [28]. Дельфинидин (морковь, помидоры, красный лук) обладает сильным противовоспалительным действием и самой сильной антиоксидантной активностью благодаря наличию в его структуре многих гидроксильных радикалов [29]. Кроме того, он защищает нормальные ткани от высокого линейного излучения переноса энергии, такого как излучение протонов, что делает его перспективным радио­протектором [29, 30].

K. Hamilton и соавт. приводят данные о повышении индекса качества жизни у мужчин, получающих радиотерапию по поводу рака предстательной железы, в результате уменьшения степени выраженности постлучевого цистита на фоне использования антоцианов и проантоцианидинов, а также флавоноидов, содержащихся в клюквенных капсулах [31].

Предварительное применение содержащегося в красных фруктах и овощах ликопина значительно снижает частоту микроядер, дицентрических аберраций и транслокаций в облученных лимфоцитах человека и гепатоцитах крыс, уменьшает радиационно-индуцированную активность процесса пероксидации липидов, повышает активность антиоксидантных ферментов, включая супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу [32].

О выраженном клиническом радио­протекторном эффекте куркумина сообщается в работе V. Verma [33]. Установлено, что куркумин профилактирует развитие лучевого дерматита, пневмонита, катаракты, миелосупрессии, мукозита/энтерита, вторичных злокачественных опухолей, прежде всего за счет противовоспалительных свойств – снижения продукции провоспалительных молекул, нормализации баланса антиоксидантов и окислителей [33].

Сохраняется интерес к радиопротекторным свойствам витамина C. По мнению M.S. Alexander и соавт., при внутривенном введении фармакологического аскорбата (P-AscH) можно достичь его концентрации, обеспечивающей одновременно селективную цитотоксичность вещества по отношению к опухолевым клеткам и подавление радиационно-индуцированного повреждения нормальных клеток. На примере пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы показано уменьшение радиационно-индуцированного повреждения кишечника, отложений коллагена и выраженности окислительного стресса в не пораженных опухолью тканях. Пероральное применение P-AscH не ассоциируется с подобным эффектом [34].

Наряду с классическими представителями группы радиопротекторов в качестве метода профилактики и лечения осложнений полихимио- и радиотерапии признание получили препараты с выраженным иммунотропным эффектом. С этой целью в клинической практике применяют иммуномодуляторы различных фармакологических групп. В соответствии с различными классификациями, их подразделяют по происхождению и механизму действия [35].

Установлено, что способность активировать мононуклеарные фагоциты с последующим ростом их цитотоксического воздействия, нейтрофилы и NK-клетки присуща препаратам микробного происхождения, таким как Рибомунил, Имудон, натрия нуклеинат [35].

Тимические пептиды (Тактивин, Тималин, Миелопид) работают на протяжении всего периода противоопухолевой терапии, в том числе в качестве сопроводительного лечения на фоне ЛТ рака легкого, тела матки, молочной железы, воздействуют на клеточное звено иммунитета, оказывая влияние на пролиферативные процессы и дифференцировку Т-лимфоцитов; инициируют продукцию интерферонов (ИФН), ФНО и т.д. [36].

По мнению ряда авторов, при использовании иммунокорректирующих пептидов стабилизируется лейко- и лимфопоэз, восстанавливается лимфоцитарный ответ на митогенные стимулы и в целом снижается частота лучевых повреждений и химиотерапевтических осложнений [37, 38]. Однако в настоящее время препараты данной группы признаны недостаточно эффективными и в клинической практике уступают синтетическим аналогам [38].

Группа синтетических иммуномодуляторов неоднородна. Левамизол, обладая подобным механизмом действия, также влияет на Т-звено иммунитета, индуцирует ИЛ-2, активирует выработку естественных клеток-киллеров. У больных колоректальным раком на фоне приема левамизола усиливается противоопухолевый эффект ПХТ [39].

Помимо выраженного противовоспалительного эффекта при упорно рецидивирующих заболеваниях различной этиологии Ликопид демонстрирует существенное дезинтоксикационное действие. Кроме того, на фоне его применения снижается частота возникновения лучевых ректитов и циститов при проведении дистанционной гамма-терапии и сочетанной ЛТ, начатых на 11–14-й день после хирургического лечения у женщин с аденокарциномой матки, что положительно отражается на качестве их жизни (по шкале Карновского) [38, 40].

Иммунокоррекция Имунофаном считается целесообразной для всех пациентов с онкопатологией благодаря отсутствию у него простагландиновой зависимости, что помогает организму поддерживать противо­опухолевый иммунитет, профилактировать периканкрозное воспаление [38]. Превентивное использование данного иммуномодулирующего средства до и после химиолучевой терапии у 54 больных раком шейки матки третьей стадии позволило снизить частоту и степень выраженности побочных эффектов лечения, а в случае их возникновения сократить сроки купирования [41].

Выраженным иммунотропным действием характеризуется препарат Полиоксидоний. Вследствие его направленного действия на процесс фагоцитоза возрастает активность системы макрофагов, нейтрофилов, NK-клеток. Благодаря увеличению продукции цитокинов лимфоцитами и моноцитами активируется как клеточное, так и гуморальное звено иммунной системы. Помимо иммуномодулирующего определены мембраностабилизирующее, антиоксидантное, детоксикационное свойства данного вещества [38].

При оценке переносимости химиолучевого лечения больными раком молочной железы (РМЖ), получавшими Полиоксидоний, осложнения не зафиксированы. Достижение данного эффекта происходило на фоне увеличения среднего количества лейкоцитов, нормализации содержания CD3+, CD4+, CD16+ [36].

Галавит активирует антиген-представительскую функцию макрофагов, но в случае гиперактивации последних способен ингибировать образование провоспалительных цитокинов, при недостаточности которых начинает стимулировать выработку ИЛ-1, ФНО, ИЛ-2. Известно, что Галавит формирует противоинфекционную защиту, повышает регенераторные способности тканей, проявляет детоксикационные свойства [42].

Применение тиопоэтина глутоксима направлено на повышение восприимчивости клеток опухоли к радио- и химиотерапии. Он помогает активировать пролиферацию нормальных клеток, их дифференцировку, способствует апоптозу трансформированных клеток. Глутоксим влияет на эндогенную продукцию ИЛ-4, -6, -8, -10, -12 и эритропоэтина. Регулирует экспрессии генов, включающих альфа-цепь ИЛ-2, ФНО, ИФН альфа и гамма, генов c-fos, Bax и Bcl-2.

После комбинированного лечения у больных раком яичников, мочевого пузыря и новообразований других локализаций терапия глутоксимом способствовала стабилизации и улучшению клинико-биохимических и иммунологических показателей, что сопровождалось повышением качества жизни пациентов [43].

TCDO/WF10 (тетрахлордекаоксид/macrokine, immunokine) – химически стабилизированная матрица хлорита, индуцирующая естественный иммунитет и реализующая механизмы клеточной защиты через естественные клетки-киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты и систему «моноцит – макрофаг». Обладает мощным противовоспалительным действием, уменьшает гематурию и вероятность ее рецидива, снижает медикаментозную нагрузку антибиотиками и спазмолитиками. Ответ на проводимое лечение лучевых циститов достигает 80% [44].

Говоря об иммунотропных веществах природного происхождения, нельзя не сказать о Ganoderma lucidum (трутовике лакированном) с противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами. На фоне применения указанного вещества у пациентов одно­временно увеличивается содержание CD3, CD4 и CD8 на 3,91% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,92–5,90; р < 0,01) и 3,05% (95% ДИ 1,00–5,11; р < 0,01), незначительно повышается активность лейкоцитов, NK-клеток и соотношение CD4/CD8, что способствует улучшению качества жизни. Подобные изменения происходят на фоне высокой регрессии новообразований у пациентов, получавших G. lucidum наряду с химиолучевым лечением [45].

К иммуномодуляторам и репарантам природного происхождения относят также препарат Эрбисол, полученный из ткани куриных эмбрионов, содержащий гликопептиды, пептиды, нуклеотиды, аминокислоты. Эрбисол активирует Th1-хелперы, T-киллеры и ингибирует активность Th2-хелперов и В-лимфоцитов, восстанавливая специфический клеточный иммунитет. Вследствие активации макрофагов и естественных клеток-киллеров препарат индуцирует синтез эндогенных ИФН и ФНО, препятствующих росту и метастазированию злокачественных новообразований. Больные, сочетающие химиолучевое лечение с Эрбисолом, отмечают лучшую переносимость терапии – явления вегетативных нарушений, диспепсии, болевых ощущений минимальны. Гемо- и иммунограммы по ряду показателей соответствуют таковым условно здоровых людей. Благодаря таким свойствам Эрбисол рекомендуют к применению как в процессе лечения, так и в межкурсовые периоды, что, по мнению ряда исследователей, увеличивает продолжительность безрецидивного периода болезни и жизни в целом [10, 46].

Еще один природный иммуномодулятор – Деринат – препарат, получаемый из молок рыб семейства осетровых, представляющий собой натриевую соль двухспиральной высокоочищенной деполимеризованной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты с молекулярной массой 270–500 кДа [35]. Согласно результатам проведенных исследований, натрия дезоксирибонуклеат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, регенерирующим, гемопоэтическим эффектами [47].

Считается, что применение данного иммунотропного средства целесообразно у всех пациентов с онкопатологией, получающих курсы ПХТ или химиолучевую терапию. Ввиду активного влияния на систему гемопоэза, существенного дезинтоксикационного эффекта использование Дерината способствует снижению уровня миело- и кардиотоксичности у больных указанной категории. Известно, что Деринат благоприятно влияет на костномозговое кроветворение, способствует регенерации слизистой оболочки влагалища, кишечника, ротовой полости, а также ускоряет рубцевание лучевых язв и некроза кожи [35, 48, 49].

Наиболее подробно изучен спектр корригирующих свойств Дерината у пациентов, получающих комплексное лечение по поводу РМЖ [35, 48, 49]. Десятидневный курс лечения внутримышечным введением Дерината (750 мг) в ходе комплексного лечения больных РМЖ второй-третьей стадии позволил восстановить количественный состав Т-хелперов, NK-клеток, повысить в 1,5 раза значение иммонорегуляторного индекса, приблизить уровень содержания лейкоцитов крови к нормальному [49].

Иммуномодулирующее лечение возможно на всех этапах лечения онкопатологии. Наиболее обоснованным показанием к назначению иммунокоррекции представляется состояние после удаления первичного новообразования, в том числе при сохраняющихся метастазах, поскольку вероятность достижения противоопухолевой устойчивости выше при минимальном количестве опухолевых клеток в организме больного или их отсутствии [50]. Не случайно некоторые авторы в раннем послеоперационном периоде рекомендуют применять Полиоксидоний, Галавит, Ликопид, Имунофан и таким образом воздействовать на систему мононуклеарных фагоцитов, профилактируя послеоперационные инфекционные осложнения. Кроме того, показано применение тимических препаратов (Тактивина, Тималина), модулирующих пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивающих продукцию ИЛ-2 и его рецепцию чувствительными клетками [36]. В процессе лучевого лечения и ПХТ приоритетными могут быть препараты антитоксического действия и средства, предупреждающие развитие лейкопении, – Полиоксидоний, Глутоксим, Эрбисол [36]. Для коррекции лучевых повреждений наиболее предпочтительны препараты антиоксидантной и репаративной направленности – Имунофан, Полиоксидоний, Деринат [36].

Н.Э. Прохач и соавт. указывают на целесо­образность использования Дерината в качестве антиоксидантного и репаративного средства для коррекции осложнений радиотерапии, вместе с тем отрицают его универсальность в пользу таких иммуномодуляторов, как Полиоксидоний, Имунофан, Глутоксим. По данным тех же авторов, при ПХТ и лучевой терапии предпочтение следует отдавать Полиоксидонию, Глутоксиму, Эрбисолу, характеризующимся мощными антитоксическими свойствами и способным эффективно противостоять лейкопении [36]. В то же время Э.Н. Каплина и соавт. указывают на универсальность Дерината как метаболического модулятора [51]. Для начального этапа острого лучевого повреждения характерны нарушение обмена нуклеиновых кислот, формирование иммунологических дефектов, изменение интенсивности пролиферативных и трансформационных процессов. Поэтому в указанном периоде целесообразно проведение патогенетически обоснованных мероприятий, направленных на активацию и восстановление процессов биосинтеза [51].

По нашим наблюдениям, назначение больным раком предстательной железы конформной лучевой терапии в сочетании с внутримышечным введением Дерината (5 мг через день, три курса по десять инъекций) ассоци­ируется со снижением выраженности ранних лучевых реакций, отсутствием реакций третьей и четвертой степени, появлением случаев неосложненного течения по классификации RTOG (16,7%) и минимизацией влияния радиотерапии на гемопоэз и состояние уротелия [52].

Таким образом, вполне обоснованно говорить о показаниях к использованию Дерината на всех этапах лучевого лечения онкологических больных, поскольку активация биосинтетических регенераторных процессов продуктами тканевого распада происходит с участием нуклеиновых кислот [53].

В ходе эксперимента, посвященного оценке эффективности сочетанного применения лучевой терапии с CpG-ДНК, установлено, что последняя значительно усиливает эффект ЛТ и приводит к существенному увеличению продолжительности жизни экспериментальных животных. У сублетально облученных мышей BALB/c отмечалась повышенная чувствительность опухоли к облучению, определялись явные морфологические изменения в виде больших участков некроза, выраженной инфильтрации воспалительными иммунокомпетентными клетками и проч. [54]. CpG-ODN, будучи мощным иммуностимулятором, активирует различные иммунные клетки и запускает экстрамедуллярный гемопоэз. Кроме того, CpG-ODN способна усиливать цитотоксическую функцию Т-клеток [55–57], вследствие чего ее применение в качестве сопроводительной радиопротекторной терапии для нивелирования иммуносупрессирующего влияния цитостатиков или ЛТ считается весьма перспективным.

X.S. Wang и соавт., изучавшие комбинированное применение флуороурацила и CрG-ODN 1826, установили, что CрG-ДНК способна устранять иммуносупрессию, индуцированную и химиопрепаратами [58].

Э.Н. Каплина акцентирует внимание на целесообразности применения препаратов ДНК практически всеми пациентами, получающими химио- или лучевую терапию для стимуляции гемопоэза, снижения кардио- и миелотоксичности проводимого лечения [51].

Таким образом, применение адекватной иммуномодулирующей терапии способствует как предотвращению послеоперационных осложнений, так и устранению побочных эффектов химиолучевой терапии, что делает возможным реализацию полной программы лечения и повышение качества жизни онкологических больных. Однако каких-либо стандартов и клинических рекомендаций по сопроводительной терапии лучевого лечения злокачественных новообразований в целом в настоящее время не разработано.

Существуют и другие виды сопроводительного лечения при ЛТ злокачественных опухолей. Так, немецкая рабочая группа по микроэлементам и электролитам в онкологии на основании результатов использования селена при ЛТ больных раком матки (n = 81) и опухолями головы и шеи (n = 39) сделала вывод об успешной коррекции дефицита селена, что сопровождалось уменьшением вызванной радиотерапией диареи у больных первой группы и выраженности агевзии (потери вкуса) и дисфагии вследствие ЛТ у пациентов второй группы. Показатели выживаемости подтвердили отсутствие отрицательного влияния селенотерапии на эффективность ЛТ [59].

Улучшение уродинамики после радикального курса ЛТ отмечалось у больных раком шейки матки на фоне применения противомускаринового средства флавоксата гидрохлорида в дозе 1200 мг/сут [60].

Благодаря системной конъюгированной эстрогенной терапии, существенно уменьшившей «ломкость сосудистой стенки», удалось купировать гематурию у пациентов с тяжелым радиационным и/или циклофосфамид-индуцированным геморрагическим циститом [61, 62].

Итак, представленный обзор литературы свидетельствует о многообразии методов профилактики и лечения лучевых реакций и осложнений у больных злокачественными новообразованиями. Отсутствие единых принципов системной оценки эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий обусловливает необходимость поиска и обоснования рациональной, доступной, повышающей адаптивные возможности онкологического больного программы сопроводительной терапии. На сегодняшний день наиболее перспективными в этом отношении считаются Полиоксидоний и препараты дезоксирибонуклеиновой кислоты.