Сахароснижающие препараты в лечении метаболического синдрома

Метаболический синдром (МС) является серьезной медико-социальной проблемой. Распространенность этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [2, 3].

МС может быть причиной угрожающих жизни сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и СД 2 типа. В связи с этим в мире проводится большое число научных исследований, направленных на поиск и разработку эффективных методов лечения и профилактики МС и его осложнений. Пристальное внимание уделяется изучению метаболических эффектов лекарственных препаратов, применяемых для лечения больных с МС, и их безопасности.

Одним из препаратов, зарекомендовавших себя в качестве профилактики СД 2 типа и ССЗ, является метформин. В настоящее время метформин – единственный бигуанид, рекомендованный для фармакотерапии больных СД 2 типа [4, 5]. Вопреки тому, что метформин применяется в лечебной практике в течение довольно длительного времени, детальные механизмы его действия остаются до конца не ясными. Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением синтеза глюкозы печенью, а также продукции свободных жирных кислот (СЖК), окисления жира и частично − усилением периферического захвата глюкозы [6, 7].

Антигипергликемические эффекты метформина − это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой ткани [8]. Хотя преобладающим является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, именно комбинация его эффектов на уровне всех трех тканей, по-видимому, обусловливает благоприятный фармакологический профиль препарата. В ряде плацебоконтролируемых исследований показано, что инсулинозависимое поглощение глюкозы повышается на 20–30% под влиянием метформина [5, 6]. Метформин осуществляет антигипергликемическое действие, в основном снижая продукцию глюкозы печенью, которая в 2–3 раза повышена у больных c МС и СД 2 типа.

Исследования in vivo и in vitro показали, что этот механизм действия препарата связан с подавлением процессов глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза, что приводит к снижению на 25–30% уровня гликемии натощак [9]. Хорошо известно, что важным этапом обеспечения компенсации углеводного обмена является достижение нормогликемии натощак. Последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время у больных с МС и СД типа 2 крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов в течение дня [10].

Метформин способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов − пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [7]. Препарат, усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, увеличивает синтез гликогена в печени [11]. Наряду с этим, возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50%.

В мышечной и жировой ткани метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, увеличивает их число и аффинность [12]. Кроме того, происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии. Кроме того, метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз, как в состоянии насыщения, так и натощак. Поэтому интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В результате на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45%.

Повышая печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. Благодаря всем указанным эффектам метформина, происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата. Наряду с этим, метформин обладает рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [11].

Лечение бигуанидами оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием. Метформин обладает способностью снижать на 10–30% окисление СЖК. Снижая концентрацию СЖК, он не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина. Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (ТГ) (на 10–20%) и, как следствие, снижением печеночного синтеза и повышением клиренса липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [5, 6, 13].

Снижение поступления СЖК в печень, синтеза триглицеридов и повышение чувствительности к инсулину сопровождается уменьшением отложения жира в этом органе. Кроме того, уменьшение концентрации и окисления СЖК способствует улучшению профиля действия эндогенного инсулина.

Снижая уровень СЖК, метформин улучшает не только чувствительность тканей к инсулину, но и секрецию инсулина, а также обладает протективными эффектами в отношении липо- и глюкозотоксичности [12].

Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов. Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина (Глюкофажа) у больных СД 2 типа, явилось многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998). Результаты исследования показали, что применение Глюкофажа, в отличие от лечения препаратами сульфонилмочевины, позволило достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40% [14].

В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД 2 типа [15, 16]. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия Глюкофажем может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 типа у пациентов с НТГ, особенно у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 25 и имеющих высокий риск развития СД [17]. Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг дважды в сутки, отмечалось снижение риска развития СД 2 типа на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии.

В отличие от производных сульфонилмочевины, инсулина и тиазолидиндионов, метформин обладает уникальным действием − он может стабилизировать и даже снижать массу тела у лиц с ожирением [18], в т.ч. без СД 2 типа. Многими исследователями высказывается положение, что терапия метформином сопровождается снижением именно висцеро-абдоминального отложения жира.

В связи с этим целью нашего исследование являлось изучение влияния 24-недельной монотерапии метформином на суточный профиль артериального давления, углеводный и липидный обмены, уровень лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, Т3, Т4 у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией 1 степени.


Материалы и методы

В исследование было включено 20 пациентов обоего пола в возрасте от 30 до 60 лет с МС с высоким нормальным давлением и с АГ 1 степени (САД 130–159 мм рт. ст. и/или ДАД 85–99 мм рт. ст.), которые находились на монотерапии Глюкофажем по 850 мг 2 раза в день на протяжении 24 недель. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 47,03 ± 8,75 года, ИМТ 33,53 ± 5,59 кг/м², длительность АГ 2,91 ± 0,92 года, систолическое АД клиническое (САД кл.) 143,30 ± 7,59 мм рт. ст., диастолическое АД клиническое (ДАД кл.) 87,93 ± 6,31 мм рт. ст., уровень глюкозы натощак – 5,58 ± 0,75 ммоль/л, уровень ОХС 5,53 ± 0,97 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,27 ± 0,35ммоль/л, ХС ЛПНП 3,56 ± 1,05 ммоль/л, ТГ 1,98 ± 0,46 ммоль/л. Такой фактор риска ИБС, как курение, отмечался у 24 человек.

Диагностическими критериями МС являлись Рабочие критерии МС, разработанные экспертами Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, 2005) [19].

Критериями, исключавшими участие пациентов в исследовании, явились: инсульт любой этиологии в анамнезе, стенозы магистральных артерий головного мозга, умеренная и тяжелая АГ, АГ эндокринного генеза (гиперальдостеронизм, феохромацитома, болезнь Иценко–Кушинга, гипоталамический синдром); реноваскулярная и почечно-паренхиматозная АГ; злокачественная и рефрактерная АГ; сердечная и дыхательная недостаточность; ИБС: инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия; нарушения ритма сердца (частая экстрасистолия, мерцательная аритмия); СД 1 типа; СД 2 типа; нарушение функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л); заболевания печени (гепатит, цирроз) и/или исходное повышение уровней АСТ и АЛТ на 20% и более от верхней границы нормы; беременность, лактация; злоупотребление алкоголем.

В исследование включались пациенты, не получавшие ранее антигипертензивную, гиполипидемическую и гипогликемическую терапию, а также терапию, направленную на снижение веса.

Исходно и через 24 недели терапии всем пациентам проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии и бедер, расчет ИМТ. Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ).

Проводили биохимическое исследование венозной крови (ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота). Для оценки толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Измеряли АД клиническим методом Короткова и проводили СМАД.

Учитывая отсутствие нормальных значений содержания в крови лептина, была сформирована группа здоровых добровольцев из 20 человек (8 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составил 38,7 ± 7,9 лет, среднее значение ИМТ 22,7 ± 4,8 кг/м², средний уровень САД кл. 115 ± 6,3 мм рт. ст., средний уровень ДАД кл. 70 ± 5,8 мм рт. ст. Участникам данной группы проводилось определение уровня лептина в сыворотке крови, составившее 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл. Полученные результаты принимались за норму.

Уровни инсулина и С-пептида определяли иммуноферментным методом с использованием наборов INSULIN и C-PEPTIDE на анализаторе IMMULITE (DPC, США). Обсчет результатов производили на IMMULITE 100 (США).

Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с использованием наборов HUMAN LEPTIN (DSLabs, США) (N 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл).

Уровень альдостерона, кортизола, ТТГ, Т3 и Т4 определяли радиоиммунным методом с использованием наборов фирмы Immunotech (Чехия) (N альдостерон 34–274 нг/мл, N кортизол 260–720 нмоль/л).

Уровень пролактина определяли электрохемилюминесцентным методом на анализаторе «Элесис 2010» (Roche, Австрия) (N пролактин: мужчины 86–324 мЕД/мл, женщины 102–496 мЕД/мл).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета компьютерных программ Statistica 6.0, предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа.


Результаты

У больных с АГ и МС на фоне терапии Глюкофажем в дозе 1700 мг/сут отмечалось снижение клинического АД: САД снизилось в среднем на 4% с 141,4 ± 7,4 мм рт. ст. до 136,1 ± 8,3 мм рт. ст. (р < 0,05), ДАД снизилось на 3% с 86,4 ± 8,4 мм рт. ст. до 83,3 ± 4,8 мм рт. ст. (р > 0,05), но недостоверно. Целевых уровней АД менее 130/80 мм рт. ст. по САД достигли 8 (40%) пациентов, по ДАД 9 (45%) больных, по САД и ДАД 6 (30%) пациентов. Уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. зафиксирован у 9 (45%), 10 (50%) и 8 (40%) больных соответственно.

По результатам СМАД на фоне 24-недельной монотерапии метформином в целом по группе обнаружено достоверное снижение среднесуточных значений АД. Так, САДmах и САДср. снизилось с 153,3 ± 11,5 мм рт. ст. до 146,0 ± 7,1 мм рт. ст. (р = 0,014) и с 129,1 ± 11,7 до 121,1 ± 15,2 мм рт. ст. (р = 0,020) соответственно. ДАДmах также снизилось достоверно с 99,8 ± 7,2 мм рт. ст. до 95,4 ± 6,1 мм рт. ст. (р = 0,039). Кроме того, отмечена достоверная динамика показателей «нагрузки давлением» САД: ИВ САД снизился с 40,4% до 19,1% (р = 0,036), ИП САД − с 77,0 мм рт. ст. до 23,3 мм рт. ст. (р = 0,043). ИВ ДАД снизился с 43,8% до 29,6%, а ИП ДАД – с 69,2 мм рт. ст. до 33,4 мм рт. ст., но недостоверно в обоих случаях (р > 0,05) (см. табл.).

Вариабельность среднесуточных АД и ЧСС на фоне монотерапии метформином значимо не менялась. После 24 недель монотерапии метформином наблюдается высокодостоверная динамика всех антропометрических показателей. Масса тела уменьшилась с 92,22 ± 17,2 кг до 88,00 ± 15,8 кг (р < 0,0005), ИМТ снизился с 32,05 ± 5,17 кг/м² до 29,84 ± 5,22 кг/м² (р < 0,0005), ОТ − с 99,83 ± 11,74 см до 95,89 ± 10,81 см (р < 0,0005), а индекс ОТ/ОБ − с 0,92 ± 0,04 до 0,90 ± 0,04 (р < 0,0005).

На монотерапии Глюкофажем выявлено достоверное снижение уровня постпрандиальной глюкозы с 7,62 ± 1,56 ммоль/л до 6,46 ± 0,99 ммоль/л (р = 0,0003). Уровень глюкозы натощак значимой динамики не претерпел, до начала терапии составляя 5,67 ± 0,64 ммоль/л и после терапии 5,61 ± 0,57 ммоль/л (р > 0,05) (рис. 1). 24-недельная терапия привела к достоверному снижению уровня ОХС с 5,38 ± 0,75 ммоль/л до 4,97 ± 0,91 ммоль/л (р = 0,032) и уровня ТГ с 1,94 (1,74; 2,11) ммоль/л до 1,32 (1,12; 1,59) ммоль/л (р = 0,0004). Содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови у пациентов с МС на фоне лечения достоверно не менялось, составляя 3,67 ± 0,97 ммоль/л до лечения и 3,46 ± 0,70 ммоль/л после лечения (р > 0,05). Отмечена тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП с 1,26 ± 0,32 ммоль/л до 1,40 ± 0,29 ммоль/л (р = 0,063) (рис. 2). Исходно у 11 (55%) больных зафиксирован высокий уровень лептина по сравнению с контрольной группой, в которой он составил 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл. Уровень лептина сыворотки крови в среднем по группе наблюдения − 17,27 (7,76; 23,96) нг/мл (р < 0,05).

На фоне 24-недельной монотерапии Глюкофажем у пациентов данной группы произошло значительное снижение уровня лептина до 10,72 (5,94; 16,58) нг/мл (р = 0,0004) (рис. 3). Терапия препаратом не привела к достоверной динамике уровня пролактина. До начала терапии повышение уровня альдостерона (максимально до 558,4 пг/мл) обнаружено у 11 пациентов (55%). На фоне монотерапии Глюкофажем произошло достоверное снижение уровня альдостерона в плазме крови с 369,16 (256,70; 428,20) пг/мл до 283,84 (242,35; 387,10) пг/мл (p = 0,036) (рис. 4).

До начала терапии у всех пациентов уровень кортизола сыворотки крови не выходил за рамки нормальных значений. После терапии достоверной динамики уровня кортизола в сыворотке крови в среднем по группе не обнаружено (рис. 4). До начала исследования у всех пациентов зафиксированы уровни ТТГ, Т3 и Т4, соответствующие норме. На фоне проводимой 24-недельной монотерапии метформином не было выявлено достоверного изменения уровней ТТГ, Т3 и Т4. Субъективная переносимость метформина в дозе 1700 мг/сут была хорошей. На протяжении всего исследования ни у одного пациента не отмечалось побочных реакций. Случаев повышения активности ферментов печени, уровней общего билирубина и креатинина крови не зарегистрировано.


Обсуждение результатов

Ведущие ученые, занимающиеся проблемой МС, склонны рассматривать его как предстадию атеросклероза и СД 2 типа. Ключевыми факторами патогенеза МС являются ожирение, ИР и АГ. Разнообразие клинических и метаболических проявлений МС требует назначения нескольких препаратов с различным механизмом действия. Это гиполипидемические, сахароснижающие, влияющие на чувствительность к инсулину и антигипертензивные препараты.

По данным нашего исследования, монотерапия Глюкофажем наряду с хорошим гипогликемическим эффектом оказала также позитивное влияние на показатели липидного обмена, АД, массы тела и висцерального ожирения. Так, отмечено достоверное снижение уровня ОХС, ТГ и тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП, что согласуется с результатами ранее проводимых исследований. Гиполипидемический эффект Глюкофажа объясняется способностью препарата снижать концентрацию СЖК, что не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует профилактике прогрессирования нарушения секреции инсулина у больных с МС. В целом нормализация концентраций СЖК приводит к устранению эффектов липотоксичности на всех уровнях, включая печень, жировую и мышечную ткань и островки Ларгенганса.

Суммируя эти наблюдения, можно предположить, что действие Глюкофажа на метаболизм липопротеидов вносит значительный вклад в его кардиопротективное действие.

На фоне терапии Глюкофажем у большинства пациентов отмечалось достоверное снижение массы тела, ОТ и индекса ОТ/ОБ. По результатам метаанализа 14 трайлов показано, что лечение Глюкофажем, приводит к достоверному снижению ИМТ, и наибольший эффект снижения ИМТ наблюдается у пациентов, принимавших его в дозе более 1500 мг/сут и длительностью более 8 недель [20].

В настоящем исследовании у больных с МС и АГ, получавших монотерапию Глюкофажем, отмечался хороший гипотензивный эффект по данным клинического измерения АД и показателей СМАД. По данным офисного измерения АД целевой уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. достигли 30% пациентов, а уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. − 40% больных. По результатам СМАД выявлено не только достоверное снижение среднесуточных показателей САД, но и показателей «нагрузки давлением» ИВ САД и ИП САД. Гипотензивный эффект Глюкофажа может быть обусловлен снижением массы тела вследствие уменьшения гиперинсулинемии [4, 6] и угнетения аппетита [21]. Наряду со снижением массы тела, ОТ, индекса ОТ/ОБ, характеризующих выраженность абдоминального ожирения, на фоне терапии Глюкофажем заметные изменения отмечались и в динамике уровня лептина в виде достоверного снижения его уровня. Схожие данные получены в результате исследования зависимости ИМТ и уровня тощакового инсулина от концентрации лептина сыворотки крови у пациентов с ожирением и АГ.

В ходе настоящей работы не выявлено какого-либо значимого влияния Глюкофажа на секрецию гормона аденогипофиза пролактина, средние значения которого до и после лечения не выходили за рамки нормы. Наши данные согласуются с результатами исследований влияния препарата на функцию аденогипофиза у пациенток с МС и синдромом поликистозных яичников [22].

В группе больных, принимавших Глюкофаж, до начала терапии было зафиксировано превышение концентрации альдостерона плазмы крови у 11 пациентов. На фоне монотерапии этим препаратом отмечено достоверное снижение уровня альдостерона у 8 больных. Этот неожиданный для сахароснижающего препарата эффект можно объяснить его способностью снижать центральную симпатическую активность [23]. Кроме этого, результатами проведенных исследований показано, что уменьшение массы тела сопровождается снижением уровня альдостерона плазмы крови. Еще одним возможным механизмом влияния Глюкофажа на секрецию альдостерона является его антиоксидантная активность, заключающаяся в торможении клеточных окислительных реакций [7, 9]. Снижая концентрацию и окисление СЖК, препарат усиливает их реэстерификацию, тем самым уменьшая концентрацию стимулирующих секрецию альдостерона агентов.


Заключение

Таким образом, больным с МС и АГ рекомендовано назначение бигуаниада Глюкофаж с целью коррекции метаболических нарушений, снижения массы тела и в целом снижения высокого риска развития ССЗ и СД 2 типа.