Современные аспекты патогенеза и коррекции гиперурикемии, а также ассоциированных с ней состояний

Стремительный прогресс медицинской науки в последние десятилетия не мог не затронуть такую проблему, как гиперурикемия. Установлено, что повышение уровня мочевой кислоты неразрывно связано с развитием сердечно-сосудистой патологии и хронической болезни почек, а также с метаболическими нарушениями.

Мочевая кислота образуется при метаболизме пуриносодержащих соединений. Большая часть последних получается при распаде клеточных структур, меньшая – поступает извне.

При превышении пороговой концентрации мочевой кислоты происходит осаждение ее ионов и формирование кристаллов.

Наиболее распространенной формой кристаллизованного урата в организме является моноурат натрия (NaC₅H₃N₄O₃ – H₂O), в котором молекула урата соединена с одной молекулой натрия и одной – воды [1]. Процессу кристаллизации способствует ряд факторов. Один из них – понижение температуры. Так, по данным исследований in vitro, снижение температуры с 37 до 35 °C является достаточным для падения точки растворимости уратов – с 6,8 до 6,0 мг/дл. К другим факторам следует отнести умеренное повышение рН (в пределах 7–9), электролитный состав тканей, наличие и концентрацию некоторых структурных компонентов тканей [2–4].

В настоящее время под гиперурикемией понимается повышение сывороточного уровня мочевой кислоты, при котором в физиологических условиях происходит ее кристаллизация, – более 6,0 мг/дл, или более 360 мкмоль/л [5]. Данный показатель един для лиц обоего пола. Необходимо отметить, что в большинстве эпидемиологических работ в качестве критерия гиперурикемии использовали значения более 420 мкмоль/л для мужчин и более 360 мкмоль/л для женщин [6].

Если клинические симптомы подагры отсутствуют, гиперурикемию характеризуют как асимптоматическую (бессимптомную). В свою очередь ее подразделяют на гиперурикемию с и без кристаллов моноурата натрия [7]. Это обусловлено тем, что кристаллы могут быть обнаружены и в отсутствие приступов подагры [8].

Частота встречаемости гипер­урикемии обусловлена половозрастными особенностями. Так, распространенность патологии увеличивается после 30 лет у мужчин и после 50 лет у женщин. Прежде всего это связано со снижением количества эстрогенов в период постменопаузы. Известно, что эстрогены обладают урикозурическим действием [9, 10]. В норме у лиц мужского пола в детском возрасте концентрация мочевой кислоты составляет около 208 мкмоль/л, в период пубертата повышается до уровня взрослых и остается в этих пределах до 30 лет. После 30 лет уровень мочевой кислоты продолжает увеличиваться. У женщин до наступления менопаузы уровень мочевой кислоты стабилен, после – начинает повышаться [10]. Помимо эндокринного механизма гендерные различия в отношении заболеваемости обусловлены генетическими, а также внешними факторами (например, меньшим количеством потребляемого алкоголя) [11–13].

Отмечено, что у горожан гиперурикемия встречается чаще, чем у жителей сельской местности. Кроме того, существует связь между развитием патологии и питанием [14].

В Китае распространенность гиперурикемии достигает 6,4% среди лиц среднего и пожилого возраста (7,9% среди мужчин и 4,9% среди женщин) [15], в США – 21,2% среди мужчин и 21,6% среди женщин [16]. В Турции патология отмечается у 12,1% взрослого населения городов (у 19,0% мужчин и 5,8% женщин) [17], в Непале – у 21,42% [18]. Среди жителей Сейшельских островов таковых насчитывается 10,6% (18,4% мужчин и 7,8% женщин) [19]. На острове Ява гиперурикемия встречается у 24,3% населения сельской местности [20]. В Саудовской Аравии – значительно реже: в 8,84% случаев [21]. В Российской Федерации распространенность гиперурикемии достигает 16,8%, в том числе 25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин [22].

Риск развития гиперурикемии также зависит от этнической и расовой принадлежности. Например, в Новой Зеландии среди представителей маори гиперурикемия встречается чаще, чем среди проживающих на этой территории европейцев – 27,1% мужчин и 26,6% женщин против 9,4 и 10,5% лиц мужского и женского пола соответственно [23]. Среди коренной народности Тайваня аяталов распространенность патологии составляет 49,4%, среди неаборигенов – 27,4% [24].

Патогенез

Исходя из особенностей метаболизма, к причинам возникновения гиперурикемии следует отнести снижение экскреции и/или повышение продукции мочевой кислоты.

Среди факторов риска у лиц среднего и пожилого возраста указывают артериальную гипертензию, метаболический синдром, в том числе ожирение, длительный прием диуретиков и ацетилсалициловой кислоты [25, 26]. Так, снижение экскреции мочевой кислоты ассоциировано с инсулинорезистентностью, являющейся составной частью метаболического синдрома [27]. Продукция мочевой кислоты может повышаться вследствие стимуляции синтеза пуринов, спровоцированной гипертриглицеридемией [28, 29], а также злоупотребления алкоголем [30]. Кроме того, содержащийся в крепких напитках свинец снижает выведение уратов, что может обусловить развитие патологии [30]. Использование диуретиков в большинстве случаев для снижения артериального давления, а не для уменьшения объема циркулирующей крови при декомпенсированной сердечной недостаточности, когда их ведущая роль неоспорима, также способствует повышению распространенности гиперурикемии у лиц среднего и пожилого возраста [26, 31]. Еще в 1988 г. J. Тakala и соавт. установили, что среднее значение сывороточной концентрации мочевой кислоты у регулярно принимавших мочегонные препараты было достоверно выше [32]. Выдвинутое исследователями предположение о влиянии диуретиков на риск развития подагры получило подтверждение в последующих работах [33]. В частности, было доказано, что воздействие препаратов данной группы на уровень мочевой кислоты обусловлено как повышением реабсорбции, так и уменьшением секреции в почечных канальцах [34]. Нередко развитие гиперурикемии связывают с приемом низких доз аспирина (75–100 мг). Известно, что такая терапия нарушает выведение мочевой кислоты [35].

Безусловно, немаловажную роль в возникновении данного заболевания играет снижение функции почек – как врожденное, так и приобретенное. В последнем случае – вследствие артериальной гипертензии, мочекаменной болезни, приема нефротоксичных препаратов и т.д. [36, 37].

Роль в развитии хронических заболеваний

Подагра

Гиперурикемия является единственным облигатным фактором развития подагры, хотя риск возникновения последней сравнительно невелик. По данным разных авторов, он варьируется от 2 до 36% в течение пяти – десяти лет [38, 39]. Бессимптомное течение гиперурикемии на ранних стадиях более чем в 20% случаев ассоциируется с образованием кристаллов мочевой кислоты в разных органах и тканях [7]. Так, у пациентов, не страдавших подагрой, при оперативном вмешательстве кристаллы моноурата натрия были обнаружены в коронарных артериях, тканях предстательной железы [40]. Системный характер процесса отложения кристаллов моноурата натрия удалось выявить благодаря современным методам диагностики. Однако необходимо отметить, что чаще таковые формируются в суставах нижних конечностей [8].

Клинически подагра проявляется острым приступом воспаления сустава, возникающим внезапно, чаще в ночные и ранние утренние часы. Острый подагрический артрит, или подагрическая атака, сопровождается интенсивной болью, гиперемией, отеком и гипертермией в области сустава. В большинстве случаев с дебютом подагры ассоциируется воспаление первого плюснефалангового сустава, реже – других суставов нижних конечностей, значительно реже – суставов верхних конечностей. Последняя локализация более характерна для женщин, страдающих остеоартритом, и соответствует топике поражения суставов [41]. Отсутствие в течение длительного периода времени контроля уровня мочевой кислоты провоцирует хронизацию процесса, возникновение тофусов и функциональных нарушений суставов.

Хроническая болезнь почек

Гиперурикемия приводит к снижению функции почек и протеинурии [42, 43].

В исследовании с участием 170 000 пациентов была доказана связь между повышением уровня мочевой кислоты и риском развития терминальной почечной недостаточности [44]. Так, у пациентов с наиболее высокими значениями мочевой кислоты в сыворотке крови (6,0–14,9 мг/дл) риск достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности оказался в два раза выше, чем у больных с наименьшим уровнем мочевой кислоты (0,10–4,17 мг/дл). Скорректированный относительный риск (ОР) составил 2,14 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,65–2,77.

В проспективном когортном исследовании с участием 14 939 корейцев в возрасте от 20 до 84 лет установлено, что при верхних квартилях уровня мочевой кислоты по сравнению с нижними квартилями риск развития хронической болезни почек увеличивается. Для мужчин ОР – 2,1 (95% ДИ 1,6–2,9), для женщин – 1,3 (95% ДИ 1,0–1,8). Необходимо отметить, что длительность наблюдения составила 10,2 года [45].

Артериальная гипертензия

Роль гиперурикемии в качестве предиктора артериальной гипертензии доказана достаточно давно [46, 47]. Нарушая внутрипочечную гемодинамику и выделение эндотелиальными клетками оксида азота, мочевая кислота провоцирует вазоконстрикцию и артериосклероз. Кроме того, она становится причиной увеличения жесткости сосудистой стенки [48–51].

Доказано, что на фоне гиперурикемии скорректированный ОР артериальной гипертензии составил 1,41 (95% ДИ 1,23–1,58) [52].

A.L. Gaffo и соавт. у 25-летних представителей обоего пола обнаружили значительную связь между повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и развитием артериальной гипертензии. Она прослеживалась даже при умеренной гиперурикемии – уровне мочевой кислоты менее 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л) [53].

Сердечно-сосудистые заболевания

Мочевая кислота стимулирует выработку ангиотензина II, окислительный стресс и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [54]. Таким образом она оказывает влияние на выраженность сердечной недостаточности [55] и риск смерти от сердечно-сосудистой патологии [56, 57].

Кроме того, у пациентов с подагрой доказана роль мочевой кислоты в ремоделировании клеток миокарда и развитии фибрилляции предсердий [58, 59].

Ожирение и метаболический синдром

Ассоциация гиперурикемии с ожирением в рамках метаболического синдрома обусловлена влиянием мочевой кислоты на развитие хронического субклинического воспаления в жировой ткани и резистентности к инсулину [60].

Связь между гиперурикемией и метаболическим синдромом, в частности с его классическими компонентами – абдоминальным ожирением, гипертриглицеридемией, гипергликемией и артериальной гипертензией, доказана не только у лиц подросткового возраста [61], но и у лиц пожилого возраста. Согласно результатам когортного исследования, проведенного A.F. Cicero и соавт., у пациентов старше 60 лет уровень мочевой кислоты коррелировал с основными компонентами метаболического синдрома. Кроме того, он служил предиктором последнего. У женщин при пороговых значениях мочевой кислоты в сыворотке крови (среднепопуляционные значения) более 4,8 мг/дл, или 286 мкмоль/л, отношение шансов развития метаболического синдрома составило 2,12 (95% ДИ 1,55–2,90). У мужчин при значениях мочевой кислоты более 5,6 мг/дл, или 333 мкмоль/л, – 2,59 (95% ДИ 1,58–4,24) [61].

В здоровой популяции повышенный уровень мочевой кислоты ассоциируется с потенциальным риском развития указанных состояний. T. da Silva Ferreira и соавт. на примере 149 здоровых жителей Бразилии в возрасте 20–55 лет доказали, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует рассматривать в качестве критерия неблагоприятного метаболического фенотипа, развития окислительного стресса и нарушения функции эндотелия [62].

L. Pacifico и соавт. выявили корреляцию между значениями мочевой кислоты и атеросклерозом сонных артерий у детей, страдающих ожирением. Толщина комплекса «интима – медиа» каротидных артерий значительно увеличивалась при четвертом квартиле уровня мочевой кислоты по сравнению с первым, вторым и третьим квартилями – 0,61 (95% ДИ 0,58–0,64) против 0,49 (0,46–0,53), 0,53 (0,49–0,56) и 0,55 (0,52–0,59) соответственно, p < 0,01. Влияние уровня мочевой кислоты на толщину комплекса «интима – медиа» оставалось выраженным при проведении мультивариантного анализа с корректировкой на возраст, пол, пубертатную стадию, уровень креатинина (p < 0,01) [63].

Гиперурикемия и риск смерти

Результаты первых работ, посвященных влиянию гиперурикемии на риск смерти, оказались противоречивыми. Благодаря последним работам удалось получить более точные данные. Так, в метаанализе, проведенном T. Zuo и соавт., статистически значимое увеличение риска общей смерти и развития сердечно-сосудистой патологии ассоциировалось с гиперурикемией [64]. Доказано также, что повышение мочевой кислоты на каждый 1 мг/дл приводит к возрастанию риска общей смерти (смерти от всех причин) на 9% и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на 20% [65]. S.P. Juraschek и соавт., проанализировав 3980 случаев смертей за 23 года, пришли к выводу, что высокий уровень мочевой кислоты ассоциируется с более ранней смертью. В качестве основной причины смерти при наивысших значениях мочевой кислоты указана хроническая болезнь почек [66].

Длительно неконтролируемая гиперурикемия в силу связанных с ней сердечно-сосудистых, ренальных и метаболических расстройств признана одной из ведущих причин высокой смертности среди пациентов с подагрой [67].

Лечение гиперурикемии и подагры

Поскольку в настоящее время гиперурикемия рассматривается как патологическое состояние, ассоциированное с сердечно-сосудистой и ренальной патологией, а также метаболическими расстройствами, основной задачей терапии является достижение целевых значений мочевой кислоты в сыворотке крови и их пожизненное поддержание.

Грамотно подобранная терапия позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов с подагрой, уменьшить частоту приступов артрита вплоть до полного их прекращения, стабилизировать течение сопутствующей патологии [68–71].

Необходимым компонентом лечения гиперурикемии и подагры является изменение образа жизни, что позволяет также скорректировать артериальное давление, гипергликемию, гиперлипидемию, массу тела.

Немедикаментозные методы коррекции уровня мочевой кислоты включают ограничение приема богатой пуринами пищи животного происхождения, алкоголя, сахаросодержащих напитков, добавление в рацион овощей, молочных продуктов [72].

Однако немедикаментозные методы эффективны лишь при длительном и комплексном воздействии, поэтому нередко назначаются совместно с лекарственной терапией [73].

Согласно обновленным международным рекомендациям, начинать уратснижающую терапию сразу после установления диагноза «подагра» необходимо у пациентов в возрасте менее 40 лет, при сывороточном уровне мочевой кислоты более 8,0 мг/дл (480 мкмоль/л) и/или наличии сопутствующих заболеваний (почечной недостаточности, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности) [70]. В остальных случаях медикаментозное лечение инициируют при рецидивах артрита (два и более раза в год), наличии тофусов, уратной артропатии, уратном нефролитиазе.

Цель терапии – предотвращение образования кристаллов моноурата натрия и растворение уже сформированных посредством поддержания уровня мочевой кислоты менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л). При образовании тофусов (вне зависимости от локализации), подагрической артропатии или частых приступах артрита целевой считается концентрация менее 5 мг/дл (300 мкмоль/л) [74].

Препаратом первой линии является аллопуринол. Он снижает уровень мочевой кислоты за счет подавления эндогенной продукции ксантиноксидазы (уменьшения окисления гипоксантина до ксантина и ксантина до мочевой кислоты).

Начальная доза аллопуринола составляет 50–100 мг/сут, каждые две – четыре недели она повышается до достижения целевых значений терапии [70]. При правильном титровании дозы эффект отмечается практически в 70% случаев [75–77].

В случае неэффективности аллопуринола в максимальных дозах, а также при снижении функции почек альтернативой может стать фебуксостат – селективный ингибитор ксантиноксидазы. Суточная доза препарата может варьироваться от 40 до 120 мг.

Необходимо отметить, что именно эффективная уратснижающая терапия способна уменьшить потребность в медицинской помощи и смертность среди больных подагрой [78, 79].

По данным A. Shoji и соавт., снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл позволяет уменьшить частоту и предотвратить новые подагрические атаки [80]. Напротив, неэффективная уратснижающая терапия приводит к хронизации заболевания, увеличению его тяжести, частоты новых приступов артрита, а также риска развития коморбидной патологии, сердечно-сосудистой и общей смерти [81–84].

G. Levy и соавт. установили, что медикаментозное снижение мочевой кислоты менее 6 мг/дл позволяет замедлить прогрессирование хронической болезни почек [85].

Согласно результатам исследования M. Goicoechea и соавт., у пациентов, принимавших аллопуринол в дозе 100 мг/дл в среднем семь лет, достоверно реже развивались почечная недостаточность, определяемая как начало проведения диализа, двукратное увеличение концентрации креатинина или снижение почечной фильтрации на 50%. Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении сердечно-сосудистой патологии (инфаркта миокарда, реваскуляризации коронарных артерий или стенокардии, хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярной болезни, заболеваний периферических сосудов) [86].

Регрессионный анализ позволил установить связь между приемом аллопуринола и снижением как систолического, так и диастолического артериального давления, зависимость гипотензивного эффекта от дозы аллопуринола у пожилых пациентов (р < 0,001) [87]. Проведенный в 2016 г. метаанализ показал, что аллопуринол, назначенный для коррекции гипер­урикемии, снижал систолическое и диастолическое артериальное давление независимо от приема гипотензивных препаратов. Кроме того, такая терапия способствовала снижению уровня креатинина в крови [88].

В настоящее время активно обсуждается роль аллопуринола в профилактике цереброваскулярной патологии. Так, согласно результатам исследования «случай – контроль», проведенного в Тайване, длительное лечение аллопуринолом ассоциировалось со снижением риска ишемических атак в случае цереброваскулярной болезни. Основную группу данного исследования составили 14 937 пациентов от 20 до 84 лет, контрольную – такое же количество лиц такого же возраста [89].

Необходимо отметить, что на данный момент времени существуют разные алгоритмы контроля уровня мочевой кислоты. Наиболее перспективными представляются изложенные в экспертном заключении европейских ученых по диагностике и лечению пациентов с гиперурикемией, подверженных высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний [90]. Стратегия ведения таких пациентов предполагает пять этапов.

Этап 1. Снижение мочевой кислоты менее 5 мг/дл при высоком сердечно-сосудистом риске. Последний устанавливается при наличии не менее двух из следующих факторов: артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда, хроническая болезнь почек. Достижение уровня мочевой кислоты менее 6 мг/дл – для пациентов в отсутствие указанных выше факторов риска.

Этап 2. Контроль заболеваний, являющихся факторами риска повышения уровня мочевой кислоты: сердечно-сосудистой патологии, метаболического синдрома, хронической почечной недостаточности. Необходимо отметить, что эксперты подчеркивают значимость стабилизации сопутствующей патологии как неотъемлемой части коррекции гиперурикемии, при этом они затрагивают проблему длительного использования для лечения коморбидных заболеваний препаратов, негативно влияющих на обмен мочевой кислоты, прежде всего малых доз аспирина и диуретиков.

Этап 3. Формирование системы долговременного контроля уровня мочевой кислоты, включающей профилактические и лечебные мероприятия. Речь, в частности, идет о повышении осведомленности пациентов о гиперурикемии и связанных с ней сопутствующих заболеваниях, приверженности лечению, об осознанном подходе к модификации внешних факторов, способствующих развитию патологии. К таковым относятся снижение и поддержание на нормальном уровне массы тела, соблюдение умеренной физической активности и рекомендаций по диете.

Этап 4. Медикаментозная коррекция гиперурикемии ингибиторами ксантиноксидазы как препаратами первого ряда (аллопуринол  100 мг/сут, затем титрование до 300–600 мг/сут для достижения целевого уровня  мочевой кислоты).

Этап 5. Контроль мочевой кислоты с помощью комбинированной терапии аллопуринолом и урикозуриками в отсутствие достижения целевого уровня на монотерапии аллопуринолом, а также альтернативной терапии бензбромароном в случае непереносимости аллопуринола, выраженного снижения функции почек, не позволяющего назначить адекватную дозу последнего.

Заключение

Выявление патогенетической взаимосвязи между гиперурикемией и рядом хронических заболеваний открывает новые возможности коррекции и профилактики последних – посредством контроля уровня мочевой кислоты. Данное направление, несомненно, является перспективным и требует более глубокого изучения.