Современные представления о дуоденогастральном рефлюксе у детей: патофизиологические аспекты и диагностические критерии

Введение

Ключевым звеном в патогенезе ряда гастропатий является дуоденогастральный рефлюкс (ДГР) – стойкое забрасывание дуоденального содержимого в желудок. Этот рефлюктат, будучи агрессивным пулом детергентов (желчные кислоты) и протеолитических энзимов, выступает в роли деструктивного фактора, нарушающего целостность слизистой оболочки. Ряд исследователей трактуют ДГР как вариант физиологической нормы, выполняющий протективную функцию в отношении пилорического отдела желудка. Между тем все больше появляется данных, свидетельствующих о патогенетической роли персистирующего ДГР в развитии и прогрессировании ряда серьезных гастроэнтерологических заболеваний, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит, пищевод Барретта, атрофический гастрит, язвенную болезнь, а также в процессах кишечной метаплазии и канцерогенеза желудка. Однако в практической гастроэнтерологии сохраняется устойчивая тенденция к недооценке вклада хронического ДГР в повреждение слизистых оболочек верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В частности, диагностика ДГР сопряжена со значительными трудностями, обусловленными прежде всего отсутствием специфической клинической картины. Несмотря на широкий арсенал доступных диагностических методов, в клинической практике отмечается дефицит точных диагностических критериев.

Ситуация усугубляется отсутствием унифицированных алгоритмов медикаментозной терапии, что создает риск снижения качества жизни пациентов и утяжеления сопутствующей патологии. Совокупность перечисленных факторов обусловливает необходимость дальнейших исследований, направленных на идентификацию факторов риска, разработку стандартизированного диагностического алгоритма и определение оптимальной тактики ведения данной категории пациентов [1–3].

Цель – проанализировать патофизиологические аспекты и диагностические критерии ДГР у детей.

Материал и методы

Методологической основой исследования послужил анализ оригинальных публикаций, размещенных в рецензируемых отечественных и зарубежных изданиях, индексируемых в международных и российских базах данных (PubMed, Scopus, Cochrane, eLibrary, CyberLeninka).

Результаты и обсуждение

ДГР является распространенным патофизиологическим феноменом, ассоциированным с развитием и хронизацией широкого спектра гастропатий. Ключевым звеном его патогенеза считается повреждение слизистой оболочки желудка компонентами дуоденального содержимого, среди которых ведущая роль отводится желчным кислотам (ЖК). Их физиология, включая энтерогепатическую циркуляцию – высокодинамичный процесс, способный повторяться до десяти раз в сутки, тесно связана с патогенным потенциалом [4].

Показано, что при ретроградном забросе в желудок ЖК в условиях низкого рН усиливают цитотоксичность, повреждают межклеточные контакты и, синергируя с другими компонентами рефлюктата, например лизолецитином, разрушают защитный барьер слизистой оболочки. Кроме того, ДГР стимулирует секрецию гастрина, что потенцирует выработку соляной кислоты и формирует самоподдерживающийся цикл [5, 6].

В контексте общепризнанного положения о том, что хроническое воспаление служит ключевым предрасполагающим фактором канцерогенеза, что наглядно демонстрируется на модели ассоциированного c Helicobacter pylori гастрита, закономерно возникает вопрос о канцерогенном потенциале гастрита, индуцированного ДГР. Несмотря на отсутствие на сегодняшний день прямых доказательств причинно-следственной связи между ДГР и раком желудка, все больше появляется убедительных косвенных данных. Патогенетическая роль ДГР реализуется через три взаимосвязанных механизма, создающих благоприятную среду для малигнизации: парадоксальную ацидификацию желудочного содержимого, инициирование каскада морфологических изменений (хроническое воспаление, атрофия, кишечная метаплазия) и синергизм с инфекцией H. pylori, потенцирующий воспалительный ответ. Совокупность этих данных позволяет рассматривать ДГР-ассоциированный гастрит как значимый предиктор онкологического риска, требующий дальнейшего углубленного изучения [7, 8].

Таким образом, ДГР представляет собой значимый патологический фактор, вносящий вклад в ацидификацию желудочной среды, морфологическую перестройку слизистой оболочки по атрофическому типу и усиление воспалительного ответа, ассоциированного с H. pylori.

В свою очередь парадоксальным образом щелочное окружение и нарушение целостности слизистой оболочки, являющиеся следствием желчного рефлюкса, могут препятствовать персистенции H. pylori или даже оказывать прямое бактерицидное действие благодаря высокой концентрации ЖК, создавая тем самым сложную и динамичную патофизиологическую картину. Непосредственным доказательством причинно-следственной связи между инфицированием H. pylori и поражением желудка стал проведенный B.J. Marshall в 1984 г. эксперимент с самоинфицированием. Исследователь принял перорально содержимое чашки Петри с культурой бактерий. Клиническая картина развилась стремительно: на третий день появился выраженный галитоз, а на седьмой – острая диспепсия с тошнотой и рвотой. Эндоскопическое и гистологическое исследование, проведенное на десятый день, выявило признаки массивного острого гастрита и подтвердило наличие H. pylori. После двухнедельной терапии солями висмута и метронидазолом симптоматика полностью купировалась, а контрольная эндоскопия продемонстрировала нормализацию гистологической картины и эрадикацию бактерии [9].

Эпидемиологические данные в полной мере подтверждают это открытие: микроорганизм выявляется у 90% пациентов с хроническим антральным гастритом. Патогенетическая роль H. pylori реализуется в развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а хроническая персистенция инфекции рассматривается как один из ключевых модифицируемых факторов риска развития карциномы желудка [10].

Проведенный морфологический анализ позволяет выявить как общие, так и специфические паттерны структурной перестройки слизистой оболочки желудка под влиянием ДГР и H. pylori. Оба патогенных фактора индуцируют фовеолярную гиперплазию и увеличение количества лимфоидных фолликулов, что отражает неспецифическую реакцию слизистой оболочки на хроническое повреждение. Однако именно ДГР ассоциирован с формированием уникального гистологического профиля, включающего интерстициальный отек в теле желудка, фибропролиферацию, ветвистость желудочных валиков в антральном отделе и выраженную гиперемию. Совокупность этих изменений может рассматриваться в качестве специфического морфологического субстрата рефлюкс-гастрита. В свою очередь H. pylori вносит свой вклад преимущественно в виде активации воспалительного ответа с различной степенью активности и выраженности [11].

Результаты другого клинического исследования продемонстрировали статистически значимую обратную зависимость между между ДГР и H. pylori. В когорте из 804 пациентов ДГР был выявлен у 23,9% детей, причем его распространенность достоверно увеличивалась с возрастом. Примечательно, что из пациентов с эндоскопически подтвержденным ДГР только 14,1% были инфицированы H. pylori [12].

Таким образом, ДГР сопровождается комплексом стойких морфологических изменений, которые правомерно расценивать как самостоятельное патологическое явление, требующее целенаправленной диагностики.

В современной эпидемиологической структуре хронических гастритов наблюдается устойчивая тенденция к снижению доли H. pylori-ассоциированных форм при одновременном нарастании значимости альтернативных этиологических факторов. Среди наиболее релевантных в практическом отношении нозологических форм наряду с инфекционной особое место занимает химический (реактивный) гастрит, патогенез которого непосредственно связан с патологическим ДГР [13].

В настоящее время имеет место заметное несоответствие между устойчивым ростом распространенности билиарного гастрита и сохраняющимся дефицитом знаний о его диагностике и терапии в клинической практике. Патогенетической основой заболевания служит ДГР, развивающийся вследствие разнообразных функциональных и структурных нарушений гастродуоденальной зоны. Воздействие рефлюктата приводит к характерным реактивным изменениям слизистой оболочки, которые морфологически проявляются фовеолярной гиперплазией при минимальных признаках воспаления. Диагностический процесс осложняется отсутствием патогномоничных детерминант, требуя комплексного подтверждения как воспалительных изменений слизистой оболочки, так и патологического рефлюкса. Существенным препятствием для своевременной диагностики остается ограниченное применение в рутинной практике современных высокоинформативных методов верификации билиарного рефлюкса. Диагностика ДГР основывается на тщательном анализе клинико-анамнестических данных с оценкой предрасполагающих факторов, таких как патология билиарной системы и перенесенные хирургические вмешательства [14]. В клинической картине преобладают диспепсические расстройства: отрыжка воздухом или кислым, тошнота, изжога, горечь во рту. Характерной особенностью является отсутствие эффекта от приема ингибиторов протонной помпы – симптомы сохраняются или усиливаются на фоне терапии.

Боль в животе носит периодический характер, чаще схваткообразный, иногда провоцируется физической нагрузкой, стрессовыми ситуациями. В ряде случаев пациенты жалуются на боль в эпигастрии, усиливающуюся после приема пищи, иногда достигающую высокой интенсивности [15]. Данные различных исследований сопоставимы. Клиническая картина у пациентов с ДГР характеризуется стереотипным симптомокомплексом, включающим достоверно более частую регистрацию болевого синдрома в мезогастральной области, а также диспепсических явлений. Среди последних доминирует горечь во рту, реже тошнота и рвота.

Эндоскопическая картина данной патологии также имеет характерные особенности. Согласно данным многоцентровых исследований, ДГР, выявляемый более чем у 50% пациентов с диспепсией при эзофагогастродуоденоскопии с NBI (narrow band imaging, узкополосная визуализация), ассоциирован со специфическим набором признаков. Для него характерны редкая выявляемость грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и эрозий желудка на фоне статистически значимо более частой диагностики эзофагита, кишечной метаплазии антрального отдела и множественных полипов желудка. Эпидемиологические ассоциации ДГР, по данным метаанализа, остаются стабильными и воспроизводимыми в разных популяциях. Установлена четкая связь с женским полом, астеническим типом телосложения (низкий индекс массы тела) и меньшей степенью обсемененности слизистой оболочки H. pylori [1, 12].

Необходимо отметить: симптомы, традиционно связываемые с ГЭРБ (рвота, срыгивания, боли в эпигастрии), не обладают высокой специфичностью и с равной вероятностью могут быть проявлением как ДГР, так и нарушений моторики ЖКТ.

В рамках ретроспективного исследования, проведенного на базе отделения детской гастроэнтерологии медицинского факультета Университета Эскишехир Османгази (2020–2023), была проанализирована выборка пациентов в возрасте до 18 лет. Сравнительный гистологический анализ показал достоверно более высокую частоту фиброза (60,2 против 9,2%), полнокровия сосудов (63,0 против 27,7%), фовеолярной гиперплазии (32,9 против 6,2%) и отека (24,7 против 6,2%) у детей с ДГР по сравнению с контрольной группой (во всех случаях p < 0,01). Выявление фиброза у значительной части пациентов свидетельствует о способности дуоденального рефлюктата инициировать ремоделирование тканей и фиброзную трансформацию уже в детском возрасте, что расширяет современные представления о патогенетическом потенциале ДГР [16].

Установленный комплекс гистологических изменений – фиброз, полнокровие сосудов, фовеолярная гиперплазия и отек стромы – обладает статистически значимой ассоциацией с ДГР в детском возрасте и может быть верифицирован в качестве дополнительных диагностических критериев. Диагностика ДГР основывается на комплексном подходе и должна включать как обязательные методы, так и специализированные исследования для верификации диагноза и оценки осложнений.

У детей с ДГР выявлен статистически значимый комплекс гистопатологических изменений, включающий фовеолярную гиперплазию, полнокровие сосудов, отек стромы и фиброз. Согласно данным многофакторного регрессионного анализа, указанные морфологические маркеры являются независимыми предикторами ДГР, что обосновывает их использование в качестве дополнительных диагностических критериев. Из-за отсутствия патогномоничной клинической симптоматики диагностика ДГР базируется преимущественно на инструментальных методах исследования. Специфика патогенеза данного состояния определяет особые подходы к его верификации. В настоящее время в клинической практике сформировался определенный диагностический алгоритм, основанный на последовательном применении различных методов, каждый из которых обладает преимуществами и ограничениями. В стандартный диагностический алгоритм входят прежде всего физикальное обследование и эндоскопия, которая помимо визуальной оценки позволяет провести биопсию. Следует отметить, что такие специализированные методики, как суточные рН-метрия, pH-импедансометрия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенологические методы (компьютерная томография, сцинтиграфия) и интраоперационная диагностика, в педиатрической практике используются с различной частотой [17].

Методологическую основу диагностики составляют стандартизированные индексы рефлюкс-гастрита. Их диагностическая ценность при обследовании детей достаточно высока. Установленные референсные значения (ИБР (индекс билиарного рефлюкса) ≤ 5, ИРГ (индекс рефлюкс-гастрита) ≤ 6) позволяют объективизировать оценку состояния пациентов. Следует отметить, что диагностическая эффективность методики максимально реализуется при обследовании групп с верифицированным ДГР, тогда как в контрольных группах ее информативность снижается. Это указывает на необходимость дальнейшего совершенствования диагностических критериев. Ключевая роль в диагностическом алгоритме принадлежит видеоэзофагогастродуоденоскопии, которая остается высокоинформативным методом визуализации. Развитие и широкое внедрение эндоскопических технологий способствовали совершенствованию системы раннего выявления патологии [18].

Согласно данным литературы, эндоскопическими маркерами ДГР являются наличие дуоденального содержимого в желудке, изменение цвета желудочного содержимого, признаки недостаточности пилорического сфинктера, а также воспалительные и метапластические изменения слизистой оболочки. Обнаружение дуоденального содержимого в полости желудка в сочетании с результатами дополнительных методов исследования позволяет объективизировать степень тяжести ДГР. Наряду с верификацией факта ретроградного заброса дуоденального содержимого принципиальное значение имеет анализ состояния пилорического сфинктера и антродуоденальной координации. Современные диагностические возможности суточной импеданс-рН-метрии позволяют не только детектировать эпизоды ДГР, но и количественно оценивать их характеристики – объем, продолжительность и проксимальную распространенность рефлюктата. Особую диагностическую ценность представляет дифференциация физиологических и патологических рефлюксов на основе комплексного анализа их временных и физико-химических параметров. Установленные паттерны моторных нарушений при ДГР, включая удлинение желудочного клиренса и дисфункцию пилорического сфинктера, обладают значимым прогностическим потенциалом. Полученные данные служат основой для стратификации пациентов по риску рефлюкс-ассоциированных осложнений и обоснования превентивной терапевтической тактики. Высокоинформативная суточная рН-метрия регистрирует исключительно кислые рефлюксы, игнорируя слабокислые, щелочные и газовые компоненты. В связи с этим золотым стандартом объективной диагностики признана комбинированная импеданс-рН-метрия, обеспечивающая полную характеристику каждого эпизода рефлюкса [19, 20].

Таким образом, оптимизация диагностического процесса при ДГР у детей требует учета инвазивного характера эндоскопии и взвешенного подхода к ее назначению. Приоритетной задачей является достижение максимальной информативности при минимальном количестве вмешательств в строгом соответствии с принципами доказательной медицины. Рациональная стратегия диагностики при ДГР должна основываться на комбинации стандартизированных индексов и селективном применении эндоскопических методов у тщательно отобранных пациентов, что позволит минимизировать риск и повысить эффективность диагностического процесса.

Подходы к фармакотерапии ДГР базируются на принципах комплексного воздействия на различные звенья патогенеза. В рамках данной стратегии особый интерес представляет урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

Согласно результатам клинических наблюдений, включение УДХК в терапевтические схемы способствует достоверному регрессу основных клинических проявлений, включая абдоминальный болевой синдром, тошноту и рвоту. Об эффективности УДХК свидетельствует положительная динамика эндоскопической картины, проявляющаяся уменьшением визуальных признаков рефлюкс-поражения слизистой оболочки. Несмотря на постоянное расширение арсенала лекарственных средств, лечение ДГР остается сложным. Наиболее перспективным направлением представляется реализация комплексного подхода, направленного не только на повышение эффективности лечения и снижение риска возникновения осложнений, но и на существенное улучшение качества жизни пациентов. Основной составляющей такой стратегии при ДГР является дополнение стандартных схем препаратами, целенаправленно воздействующими на патогенетические механизмы. В данном аспекте ключевое значение приобретает УДХК, которая благодаря своим цитопротективным, холеретическим и литолитическим свойствам эффективно уменьшает агрессивное воздействие дуоденального рефлюктата на слизистую оболочку пищевода [21–23]. Экспериментальные данные убедительно демонстрируют многогранность цитопротекторных и противовоспалительных свойств УДХК, выходящих за рамки коррекции ДГР.

В классическом исследовании T. Kawamura и соавт. (1989) показана способность УДХК предотвращать развитие стресс-индуцированных ульцераций у крыс. Протективный эффект коррелировал со статистически значимым снижением уровня каталазы в сыворотке крови и ткани желудка в сравнении с группой контроля, что свидетельствовало о модуляции окислительного стресса как одного из механизмов действия препарата [24].

Более поздние работы расширили представления о терапевтическом потенциале УДХК. В эксперименте на мышах с H. pylori-ассоциированным гастритом (2008) применение УДХК ассоциировалось с достоверным уменьшением степени бактериальной колонизации слизистой оболочки желудка. Противовоспалительная активность подтверждена динамическим снижением активности миелопероксидазы – маркера инфильтрации полиморфно-ядерными лейкоцитами – на 60, 40 и 37,5% на четвертой, шестой и восьмой неделях терапии соответственно. Одновременно зафиксировано снижение уровня малатдегидрогеназы и кислородных радикалов, что указывает на способность УДХК подавлять окислительный стресс и препятствовать запуску апоптоза в условиях H. pylori-инфекции. Полученные результаты имеют фундаментальное значение для клинической практики. Установленный в экспериментах синергизм повреждающего действия желчных кислот и H. pylori на слизистую оболочку позволяет рассматривать УДХК как патогенетически обоснованное средство для терапии рефлюкс-гастритов, в том числе при их ассоциации с хеликобактерной инфекцией [24].

Следующим компонентом фармакотерапии ДГР является тримебутин. Его клиническая эффективность патогенетически обоснована модулирующим действием на моторику гастродуоденальной зоны. Установлено, что препарат стимулирует III фазу активности антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки в межпищеварительный период, способствуя усилению пропульсивной перистальтики и достоверному уменьшению ДГР. Этот механизм объясняет выявленное в исследованиях комплексное нормализующее влияние курсового лечения на моторно-тоническую функцию билиарной системы: тримебутин восстанавливает физиологический тонус сфинктерного аппарата и оптимизирует двигательную активность двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря. Принципиально, что данный эффект не зависит от исходного типа моторных нарушений, что свидетельствует об универсальности механизма действия препарата [25].

Прокинетики, в частности антагонисты дофаминовых рецепторов, остаются востребованными в коррекции моторных нарушений верхних отделов ЖКТ. Наиболее изученным и широко применяемым представителем этой группы является домперидон. Механизм его действия основан на блокаде периферических дофаминовых D2-рецепторов, что устраняет тормозное влияние дофамина на моторику желудка и стимулирует его эвакуаторную функцию. Клинически значимые эффекты домперидона включают:

• повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера;
• усиление сократительной способности желудка и ускорение его опорожнения;
• улучшение антродуоденальной координации (моторной синергии);
• противорвотное действие (купирование тошноты, рвоты, икоты).

Благодаря комплексному влиянию на моторику проксимальных отделов ЖКТ домперидон способствует регрессии симптомов, связанных с ДГР [26–29].

Наибольшие терапевтические сложности возникают при сочетании дуоденогастрального и гастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР) у пациентов с патологией верхних отделов пищеварительного тракта. При ДГЭР слизистая оболочка пищевода подвергается комбинированному агрессивному воздействию кислотно-пептического и щелочного (желчного) факторов. В этой связи в современных рекомендациях по диагностике и лечению ГЭРБ в педиатрической популяции особое внимание уделяется роли некислотных компонентов рефлюктата.

При смешанных формах рефлюкса патогенетически оправданным может быть добавление препаратов, создающих механический барьер на слизистой оболочке желудка и пищевода. К ним относятся средства из группы эзофагопротекторов. Например, препарат Альфазокс – единственный эзофагопротектор, в состав которого входит комбинация низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и низкомолекулярного хондроитина сульфата на биоадгезивном носителе (полоксамер 407). Такая формула способствует активной репарации и регенерации тканей, оказывает противовоспалительное действие и восстанавливает барьерную функцию эпителия пищевода и желудка. Эффективность и безопасность Альфазокса у детей и подростков в возрасте 6–18 лет подтверждена клиническими данными.

В исследованиях показано, что при включении эзофагопротектора Альфазокс в состав комплексной терапии при ГЭРБ наблюдается достоверный регресс как пищеводных, так и внепищеводных проявлений болезни. Кроме того, снижается потребность пациентов в дополнительном приеме антацидов [30–32].

Таким образом, современная стратегия ведения детей с ДГР должна основываться на интеграции персонализированной диагностики с комплексной фармакотерапией, направленной на купирование симптомов, защиту слизистой оболочки и коррекцию моторных нарушений.

Заключение

ДГР у детей представляет клинически значимый феномен, требующий пересмотра и дополнения существующих диагностических и терапевтических алгоритмов. Многоуровневое агрессивное воздействие дуоденального содержимого на слизистую оболочку желудка инициирует каскад структурных изменений – от персистирующего воспаления до атрофии и метапластической трансформации. Установленный синергизм ДГР с H. pylori, потенцирующий повреждение слизистой оболочки, придает этой проблеме особую клиническую значимость.

С позиций оптимизации диагностики приоритетной задачей является разработка комплексных протоколов ведения пациентов, основанных на принципах персонализированной медицины. Перспективной стратегией представляется внедрение стратифицированного подхода, который сочетает применение стандартизированных клинико-инструментальных шкал с целевым назначением эндоскопических методов при тщательном отборе пациентов. Реализация данной стратегии позволит повысить эффективность диагностики, снизить частоту инвазивных вмешательств и сформировать научно обоснованные программы долгосрочного мониторинга.

В области фармакотерапии патогенетически обоснованным считается комплексное применение препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования демонстрируют эффективность УДХК, обладающей цитопротективными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, что способствует уменьшению повреждающего действия рефлюктата. При сочетанных моторных нарушениях билиарного тракта оптимальные результаты демонстрирует комбинация УДХК с прокинетиками, в частности тримебутином и домперидоном. Тримебутин, будучи модулятором моторики, нормализует тонус сфинктеров билиарной системы и двигательную активность двенадцатиперстной кишки независимо от исходного типа нарушений, что подтверждается высокой частотой достижения и сохранения клинической ремиссии. Домперидон эффективно корригирует эвакуаторную функцию желудка и улучшает антродуоденальную координацию. Клинически подтверждено, что включение в схему лечения эзофагопротектора Альфазокс способствует достоверному регрессу симптомов и снижению потребности в антацидах.

Таким образом, современная стратегия ведения детей с ДГР должна основываться на интеграции персонализированной диагностики с комплексной фармакотерапией, направленной на купирование симптомов, защиту слизистой оболочки и коррекцию моторных нарушений. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят оптимизировать лечебные алгоритмы и улучшить отдаленные прогнозы у данной категории пациентов.