Современные возможности антиангиогенной терапии диабетического макулярного отека

Формирование диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека [1]

Сравнительная характеристика бролуцизумаба и фарицимаба

Введение

В настоящее время остаются актуальными вопросы лечения заболеваний макулы, в частности диабетического макулярного отека (ДМО). Несмотря на достигнутые успехи в лечении данной патологии, продолжается поиск более эффективной терапии. Ежегодно распространенность сахарного диабета в мире растет, а диабетическая ретинопатия является одной из ведущих причин потери зрения у лиц трудоспособного возраста [1]. Профилактика и ранняя диагностика диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом – одна из важных составляющих успешного лечения. Нередко симптомы диабетической ретинопатии возникают на поздних стадиях, когда изменения на глазном дне уже достаточно выражены и лечение неэффективно.

ДМО – одна из основных причин снижения зрения у больных сахарным диабетом. В современной офтальмологии достаточно хорошо изучен патогенез ДМО. Патологический ангиогенез (образование кровеносных сосудов из существующих сосудов) считается значимым звеном формирования диабетической ретинопатии с ДМО [2]. Стимулировать ангиогенез могут регуляторные пептиды, такие как фактор роста фибробластов (FGFb), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), ангиопоэтин 1 (Ang-1) и 2 (Ang-2), а также еще около двух десятков факторов. Основным среди стимуляторов ангиогенеза считается сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) [2]. VEGF вырабатывается на ранней стадии диабетической ретинопатии. Возникающие в результате хронической гипергликемии гипоксия и ишемия сетчатки индуцируют усиление выработки VEGF, что в свою очередь приводит к разрыву плотных межклеточных соединений в ретинальных сосудах с последующим лейкостазом и снижением капиллярной перфузии [1]. Рецепторы VEGF присутствуют в слое клеток Мюллера, астроцитах, пигментном эпителии сетчатки, эндотелиальных и ганглиозных клетках. Это объясняет участие всех слоев сетчатки в развитии диабетической ретинопатии. Избыточная продукция фактора роста сосудистого эндотелия не только индуцирует повышенную сосудистую проницаемость, но и формирует макулярный отек, провоцирует неоваскуляризацию [1]. Формирование диабетической ретинопатии и ДМО представлено на схеме.

Успешное изучение молекулы VEGF и патогенеза ДМО позволило понять, что неоваскуляризация и ее осложнения являются ключевыми причинами снижения зрительных функций при диабетической ретинопатии. Не случайно антиангиогенная терапия признана терапией первого выбора при ДМО.

Анти-VEGF-препараты активно используются в офтальмологии на протяжении многих лет, но для достижения стабильного эффекта необходимы частые и регулярные интравитреальные инъекции, что увеличивает частоту посещений пациентом лечебного учреждения, а также нагрузку на врача. Пациенты с сахарным диабетом нередко имеют множество сопутствующих соматических заболеваний, что затрудняет своевременное проведение инъекций. Кроме того, интравитреальные инъекции относятся к хирургическим вмешательствам, и не исключены послеоперационные осложнения, частота которых возрастает с увеличением количества операций. В настоящее время ведется поиск новых антиангиогенных препаратов с большей продолжительностью действия и меньшей кратностью введения. В 2022 и 2023 гг. прошли регистрацию и были одобрены для лечения ДМО новые антиангиогенные препараты бролуцизумаб и фарицимаб. Сравнительная характеристика препаратов представлена в таблице.

Бролуцизумаб

Одним из новых антиангиогенных препаратов в офтальмологии является бролуцизумаб – одноцепочечный фрагмент гуманизированного антитела (single-chain fragment variable, ScFv) молекулярной массой 26 кДа, который считается наименьшей функциональной единицей антитела. Для сравнения: молекулярная масса других применяемых антиангиогенных препаратов, таких как афлиберцепт и ранибизумаб, 97–115 и ~ 48 кДа соответственно. Следовательно, при использовании бролуцизумаба в одной дозе вводится большее количество препарата. Его продолжительность действия и пенетрация в ткани выше, чем у ранее применявшихся анти-VEGF-препаратов. Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности, с VEGF-110, VEGF-121 и VEGF-165), тем самым препятствуя связыванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2 [3].

Безопасность и эффективность бролуцизумаба в дозе 6 мг у пациентов с ДМО оценивали в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях III фазы с активным контролем (KESTREL и KITE). В исследованиях приняли участие в общей сложности 926 пациентов, которые в течение года получали лечение ДМО (бролуцизумаб 6 мг принимали 558 пациентов, афлиберцепт 2 мг – 368). В обоих исследованиях после первых пяти доз бролуцизумаба каждые шесть недель (на 0, 6, 12, 18 и 24-й неделях) пациентов переводили на лечение с введением инъекций каждые 12 недель. Предусматривалась возможность сокращения интервала между инъекциями до восьми недель в зависимости от активности заболевания. Последнюю оценивал лечащий врач в течение первого 12-недельного интервала (на 32-й и 36-й неделях) и на каждом последующем запланированном визите с проведением инъекции. Пациентам, у которых отмечалась активность заболевания (например, снижение остроты зрения, повышение толщины центральной зоны сетчатки) на любом из таких визитов, препарат назначали каждые восемь недель. Препарат сравнения афлиберцепт применяли каждые восемь недель после первых пяти ежемесячных доз.

В обоих исследованиях бролуцизумаб (при использовании каждые 12 или восемь недель) продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом 2 мг (в случае применения каждые восемь недель) [4]. В исследованиях KESTREL и KITE при оценке до 52-й недели отмечался общий благоприятный профиль безопасности бролуцизумаба. В исследовании KESTREL в группе бролуцизумаба 6 мг у одного пациента выявлены ретинальный васкулит и ретинальная сосудистая окклюзия. Оба явления разрешились без лечения, а максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) на 52-й неделе увеличилась на 14 букв по сравнению с исходным уровнем. В конечном итоге профиль безопасности препарата бролуцизумаб 6 мг оставался неизменным. В исследовании KITE не зарегистрировано ни одного случая ретинального васкулита. В течение второго года в исследовании KESTREL новых случаев ретинального васкулита не зафиксировано. В течение второго года исследования KESTREL в группе бролуцизумаба 6 мг возникло три случая окклюзии сосудов сетчатки, но они не были связаны с внутриглазным воспалением или ретинальным васкулитом [5].

В феврале 2022 г. для препарата бролуцизумаб зарегистрировано показание  – лечение нарушения зрения, связанного с ДМО, на основании регистрационных исследований KITE и KESTREL [5]. В феврале 2023 г. препарат был внесен в новые клинические рекомендации «Сахарный диабет: ретинопатия диабетическая, макулярный отек диабетический». Бролуцизумаб вошел в перечень препаратов, рекомендованных для лечения пациентов с ДМО [3].

Фарицимаб

Фарицимаб является гуманизированным биспецифическим антителом, относится к классу иммуноглобулинов G1, действует посредством ингибирования двух различных путей, нейтрализуя как Ang-2, так и VEGF-A [6]. Ang-2, усиливая эффекты VEGF, приводит к ослаблению контактов между эндотелиальными клетками и перицитами. Как следствие – миграция эндотелиальных клеток, повышение проницаемости гематоретинального барьера, развитие патологического ангиогенеза и в конечном итоге усиление транссудации и воспаления. Ang-1 является антагонистом Ang-2 и способствует усилению контактов между перицитами и клетками эндотелия, снижает проницаемость сосудов, обладает противовоспалительной активностью [7].

У пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией и ДМО в стекловидном теле концентрация проангиогенного Ang-2 в два раза превышает концентрацию Ang-1. Наиболее высокие уровни VEGF и Ang-2 наблюдаются у пациентов с препролиферативной и пролиферативной диабетической ретинопатией [8]. Ang-2 также повышает чувствительность кровеносных сосудов к активности VEGF-A, что приводит к их дальнейшей дестабилизации. Ang-2 и VEGF-A отличаются синергизмом действия в отношении увеличения проницаемости сосудов и стимуляции неоваскуляризации.

Фарицимаб осуществляет двойное ингибирование Ang-2 и VEGF-A, что снижает проницаемость сосудов и воспаление, подавляет патологический ангио­генез и восстанавливает стабильность сосудов [6].

Фарицимаб изучали у пациентов с ДМО в исследованиях YOSEMITE и RHINE – двух рандомизированных многоцентровых двухлетних исследованиях с двойной маскировкой и активным препаратом сравнения. В исследованиях участвовал 1891 пациент. 1887 пациентов получали по крайней мере одну дозу до 56-й недели [6]. В исследования были включены пациенты, ранее не получавшие анти-VEGF-препараты (78%), и пациенты, которые ранее принимали другие ингибиторы VEGF (22%). В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп лечения:

• фарицимаб 6 мг один раз в восемь недель после введения первых шести ежемесячных доз;
• фарицимаб 6 мг до одного раза в 16 недель; корректируемая доза, вводимая с четырех-, восьми-, 12- или 16-недельным интервалом после введения первых четырех ежемесячных доз;
• афлиберцепт 2 мг один раз в восемь недель после введения первых пяти ежемесячных доз.

В обоих исследованиях отмечалась эффективность в отношении первичной конечной точки, определяемой как изменение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем через год (среднее значение на 48, 52 и 56-й неделях), измеренное с помощью схемы ETDRS. У пациентов, получавших фарицимаб до одного раза в шесть недель, наблюдалось сопоставимое среднее изменение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем, как и у пациентов, использовавших афлиберцепт один раз в восемь недель [6]. Кроме того, в обоих исследованиях имели место значительное снижение толщины центральной зоны сетчатки и рассасывание интраретинальной жидкости на фоне применения фарицимаба с интервалом до четырех месяцев по сравнению с афлиберцептом. Фарицимаб хорошо переносился пациентами и показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥ 3% случаев) были кровоизлияние в конъюнктиву, плавающие помутнения в стекловидном теле и повышение внутриглазного давления [9].

Министерство здравоохранения Российской Федерации 13 января 2023 г. одобрило препарат фарицимаб (Вабисмо) для лечения неоваскулярной или «влажной» возрастной макулярной дегенерации и нарушений зрения вследствие ДМО.

На сегодняшний день фарицимаб является единственным одобренным в России инъекционным офтальмологическим препаратом, который в ходе исследований III фазы при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации и ДМО использовали с интервалом до четырех месяцев между инъекциями [10, 11].

Заключение

Количество пациентов с диабетической ретинопатией и ДМО в мире ежегодно увеличивается. В Российской Федерации на 11 января 2022 г., по данным Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии, общая численность пациентов с сахарным диабетом составила 4 872 636 (3,38% населения России) [12]. Россия входит в пятерку стран мира, где зарегистрированы самые высокие показатели заболеваемости сахарным диабетом [13].

Успешное активное внедрение антиангиогенной терапии позволяет восстанавливать зрение и улучшать качество жизни пациентов. Тем не менее в современной офтальмологии продолжается поиск анти-VEGF-препаратов с большей продолжительностью действия и меньшей частотой введения.

В Российской Федерации появились новые препараты бролуцизумаб и фарицимаб. В клинических исследованиях подтверждены эффективность и безопасность указанных препаратов при ДМО. Дальнейший практический опыт применения новых антиангиогенных препаратов скорее всего покажет, какого эффекта можно достичь на фоне лечения. 

Авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах и заявляют об отсутствии конфликта интересов.