Современные возможности терапии остеопороза. VIII Национальный конгресс эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение». Сателлитный симпозиум компании «Амджен»

Д.м.н., профессор Ж.Е. Белая

Д.м.н., профессор Л.Я. Рожинская

Д.м.н., профессор И.А. Баранова

Последовательная и комбинированная терапия остеопороза

Открыла симпозиум заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии (НМИЦ эндокринологии), профессор кафедры эндокринологии Института высшего и дополнительного профессионального образования, д.м.н. Жанна Евгеньевна БЕЛАЯ.

Выступающая напомнила слушателям, что современная тактика лечения остеопороза предусматривает применение препаратов с разными механизмами действия – антирезорбтивных и анаболических. К первым относят деносумаб – моноклональное антитело к RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand), а также алендронат, ризедронат, ибандронат и золедронат – бисфосфонаты. Для анаболической терапии используют препарат на основе фрагментов молекулы паратгормона – терипаратид. 

Наиболее часто для терапии остеопороза используют антирезорбтивные препараты.

Как известно, биcфосфонаты связываются с кальцием в кристаллах гидроксиапатита. При этом они концентрируются в местах наиболее активного ремоделирования костной ткани и изменяют активность остеокластов, стимулируя их апоптоз. Несмотря на то что бисфосфонаты являются хорошо исследованными препаратами и используются для лечения остеопороза на протяжении многих лет, остается ряд нерешенных вопросов. В первую очередь это касается влияния бисфосфонатов на остеобласты, процесс костеобразования и остеоциты. Кроме того, недостаточно исследовано их воздействие на гидроксиапатит в долгосрочной перспективе.

Деносумаб связывает RANKL и снижает активность, а также жизнеспособность остеокластов, за счет чего подавляется костная резорбция¹. Однако не установлено, будет ли RANKL образовываться в еще большем количестве в отсутствие остеокластов. Что произойдет с RANKL после выведения деносумаба? Могут ли остеобласты образовываться без остеокластов и осуществлять костное моделирование?

Эффективность деносумаба в лечении остеопороза была доказана в ряде исследований. Установлено, что деносумаб увеличивает минеральную плотность кости (МПК) в значительно большей степени, чем ибандронат и ризедронат, при постменопаузальном остеопорозе². В другом исследовании выявлено, что деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой более эффективно повышал МПК у женщин в период постменопаузы, ранее леченных пероральными бисфосфонатами³.

Данные, полученные из долгосрочных проспективных исследований, продемонстрировали длительный эффект деносумаба на МПК в проксимальном отделе бедра. Результаты исследований подтверждают, что при недостаточной прибавке МПК на фоне терапии бисфосфонатами или другими препаратами достичь лучшего эффекта можно с помощью перевода пациента на деносумаб. Следует учитывать, что деносумаб не накапливается в костной ткани и его эффекты обратимы. Согласно результатам исследований, МПК снижается, а концентрации маркеров костной резорбции (сывороточных C-концевых телопептидов коллагена 1 типа) достигают исходных значений в течение года после прекращения терапии^{4, 5}.

Поскольку эффект деносумаба на костную ткань и костный метаболизм полностью обратим, после его отмены риск переломов повышается. В некоторых исследованиях продемонстрировано, что отмена деносумаба приводила к небольшому увеличению риска множественных переломов позвонков у пациентов с переломами в анамнезе⁶.

В ряде исследований оценивалась возможность бисфосфонатов предотвращать потерю костной ткани после отмены деносумаба. Установлено, что, если пациент с остеопорозом до терапии деносумабом принимал бисфосфонаты, эффекта отмены в полной мере не наблюдается. Назначение бисфосфонатов после применения деносумаба способствовало сохранению уровня МПК, в том числе у тех пациентов, которые ранее не принимали бисфосфонаты. Так, переход с деносумаба на алендронат предотвращал потерю котной ткани у женщин в постменопаузе⁷.

В исследовании FRAME пациенток с остеопорозом сначала рандомизировали для получения ромосозумаба или плацебо в течение одного года, затем обеим группам был назначен деносумаб в течение двух лет. Золедроновая кислота применялась через 65 дней после окончания исследования. Это позволило сохранить положительный эффект предшествующего лечения деносумабом. Пациенты, не получавшие лечения бисфосфонатом по окончании исследования, потеряли от 80 до 90% прироста МПК⁸. Установлено также, что переход с ромосозумаба на деносумаб ассоциировался с низким риском переломов⁹.

Эксперты Независимого медицинского агентства указали на отсутствие убедительных данных о повышении риска переломов после отмены деносумаба (Пролии). Так, частота новых переломов позвонков после прерывания терапии деносумабом (Пролией) и плацебо была аналогичной. В то же время, по мнению экспертов Европейского общества кальцифицированных тканей, лечение деносумабом не должно прекращаться без принятия решения о назначении альтернативной терапии во избежание быстрой потери МПК и потенциального эффекта отмены в отношении риска переломов тел позвонков¹⁰.

В рекомендациях Российского экспертного совета по применению деносумаба указано, что у лиц с высоким риском переломов оптимальная продолжительность лечения деносумабом должна составлять не менее десяти лет, так как в течение этого периода времени данная терапия считается эффективной и безопасной. У лиц с умеренным риском переломов лечение должно проводиться не менее трех лет (при невозможности контролировать МПК) или до достижения цели – увеличения МПК по Т-критерию до -2,0 SD и выше в отсутствие низкоэнергетических переломов на фоне применения деносумаба. Через шесть месяцев после прекращения лечения (шесть месяцев от последней инъекции деносумаба) всем пациентам рекомендованы пероральные бисфосфонаты. При назначении золедроновой кислоты требуется перерыв до 65 дней от даты предполагаемой следующей инъекции деносумаба¹¹.

Таким образом, для предупреждения потери МПК после отмены деносумаба следует рекомендовать бисфосфонаты. Нельзя забывать, что остеопороз – хроническое заболевание, требующее длительного лечения и наблю­дения.

В настоящее время доказана эффективность последовательной терапии остеопороза. Это подразумевает назначение антирезорбтивных препаратов после анаболических. Анаболические препараты не накапливаются в костной ткани, их действие обратимо, поэтому после отмены требуется терапия, предотвращающая уменьшение МПК и останавливающая процессы костного ремоделирования. Эффект перехода с терипаратида на пероральные бисфосфонаты или деносумаб продемонстрирован у пациентов с первичным остеопорозом. Через 12 месяцев прирост МПК в группе, начавшей получать деносумаб, был значимо выше, чем в группе бисфосфонатов¹². Аналогичные результаты получены в ходе исследования по оценке изменения МПК в позвонках и шейке бедра у пациентов, которым после окончания курса терипаратида был назначен деносумаб или золедроновая кислота. Лечение деносумабом ассоциировалось с большим повышением МПК¹³.

Изложенное выше позволяет сделать вывод, что после окончания анаболической терапии для поддержания ее эффектов показаны антирезорбтивные препараты. При недостаточном приросте МПК после анаболической терапии рекомендуется преимущественное назначение деносумаба и только после достижения желаемого эффекта – бисфосфонатов.

В клинической практике в ряде случаев возникает необходимость начать лечение остеопороза с антирезорбтивных препаратов с последующим переходом на анаболические. В открытом одноцентровом исследовании DATA у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, ранее не получавших лечения, сравнивали эффективность деносумаба, терипаратида, а также их комбинации. Установлено, что при назначении терипаратида после деносумаба МПК снижалась¹⁴. Вместе с тем, согласно результатам исследования DATA, комбинация терипаратида и деносумаба повышала МПК больше, чем монотерапия любым из препаратов.

Таким образом, у пациентов с тяжелым остеопорозом оправдан перевод с бисфосфонатов на терипаратид для предотвращения переломов позвонков и сохранения темпов прибавки МПК. Перевод с деносумаба на терипаратид может сопровождаться снижением МПК, эффекты такой схемы лечения на переломы остаются неизвестными.

Подводя итог, Ж.Е. Белая подчеркнула целесообразность и эффективность следующих схем последовательной терапии остеопороза:

• назначение бисфосфонатов после деносумаба для предотвращения потери накопленной костной массы;
• назначение деносумаба после бисфосфонатов для дальнейшего прироста МПК.

После терапии анаболическим препаратом целесообразно использовать деносумаб для лучшей прибавки МПК или бисфосфонаты для сохранения анаболического эффекта. Если лечение начато с бисфосфонатов, в дальнейшем возможен перевод на анаболические препараты для предотвращения переломов в популяции высокого риска. Для достижения максимального эффекта в отношении МПК необходимо комбинировать деносумаб и терипаратид. Важно напомнить, что переходить с деносумаба на терипаратид не следует. Кроме того, не следует комбинировать бисфосфонаты и терипаратид, лучше назначать их последовательно.

Применение Пролии (деносумаба) у пациентов с онкологическими заболеваниями без метастазов в костную ткань

Как отметила профессор отделения нейроэндокринологии и остеопатий НМИЦ эндокринологии, д.м.н. Людмила Яковлевна РОЖИНСКАЯ, остеопороз выявляется примерно у 30% больных раком молочной железы (РМЖ), у 18% – раком предстательной железы, у 9% пациентов в случае аллогенной трансплантации костного мозга. Факторы риска развития остеопороза отмечаются у 62% пациентов со злокачественными новообразованиями. Остеопении и остеопороз диагностируют у 73% мужчин старше 70 лет на фоне антиандрогенной терапии, у 50,6% при раке яичка и 58% при аллогенной трансплантации костного мозга¹⁵.

У онкологических больных риск развития остеопороза выше, чем в популяции. Этому способствуют деструктивные воздействия на кость биологически активных веществ, вырабатываемых опухолью, некоторые виды противоопухолевого лечения, такие как химиотерапия, лучевая терапия на органы малого таза, длительный прием ингибиторов ароматазы у женщин с РМЖ, прием антиандрогенов у пациентов с раком предстательной железы и длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС).

Социальное значение остеопороза определяется в первую очередь переломами, в том числе переломами шейки бедра, которые занимают четвертое место в структуре смертности от неинфекционных заболеваний^{16, 17}.

Как известно, у женщин в постменопаузальном периоде эстрогены вырабатываются преимущественно в результате периферического превращения андрогенов. Общий уровень синтеза эстрогенов снижается и остается низким. Ароматаза превращает андрогены в производные эстрогенов (эстрадиол, эстриол, эстрон)¹⁸.

В то же время эстрогены играют важную роль в развитии, прогрессировании и исходе РМЖ. Около 75% опухолей экспрессируют рецепторы эстрогена¹⁹, 65–70% – рецепторы прогестерона^{20, 21}.

Противодействие эстрогенам является ключевой стратегией лечения РМЖ.

Снижение уровня эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде может быть достигнуто с помощью ингибиторов ароматазы или тамоксифена¹⁹. В течение десятилетий тамоксифен являлся основным препаратом при РМЖ. Однако ингибиторы ароматазы также доказали эффективность в предотвращении рецидивов опухоли, поэтому все чаще включаются в стандартные схемы лечения²². Они обладают более благоприятным профилем безопасности по сравнению с тамоксифеном. В то же время их прием сопровождается повышением интенсивности костного ремоделирования, что приводит к снижению МПК и увеличению частоты переломов.

Снижение МПК, индуцированное применением ингибиторов ароматазы, обозначается как CTIBL-AI (лечение рака ингибиторами ароматазы, индуцирующее потерю массы кости). В настоящее время для профилактики развития остеопороза, снижения МПК и риска переломов у больных РМЖ применяют антирезорбтивные препараты. Оценка МПК у больных, получающих ингибиторы ароматазы, показала, что терапия бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, как в отсроченном, так и в профилактическом режиме предупреждала ее потерю.

Проведенные исследования позволили сделать выводы, что применение бисфосфонатов при CTIBL-AI повышает МПК, однако длительное их использование невозможно из-за низкой приверженности лечению и плохой переносимости. Терапия золедроновой кислотой 4 мг (внутривенное введение) каждые шесть месяцев значительно повышает МПК и снижает риск переломов. При этом золедроновая кислота лучше переносится.

После появления нового мощного антирезорбтивного препарата деносумаба его эффективность изучали и у пациентов, получавших ингибиторы ароматазы. В частности, было проведено многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование с участием пациенток с неметастатическим РМЖ, получавших ингибиторы ароматазы. Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения первого клинического перелома.

Результаты исследования продемонстрировали, что деносумаб при добавлении к ингибиторам ароматазы увеличивал время до первого клинического перелома в два раза по сравнению с плацебо. Частота переломов в группе деносумаба была в два раза ниже, чем в группе плацебо. На фоне трехлетней терапии деносумабом отмечено значительное повышение МПК во всех отделах скелета²³.

На сегодняшний день существуют разные клинические рекомендации по лечению остеопороза у больных раком. Согласно рекомендациям экспертов Европейского общества медицинской онкологии, бисфосфонаты и деносумаб предотвращают снижение плотности костной ткани у пациентов с первично-операбельным РМЖ, получающих ингибиторы ароматазы или гормональную терапию в комбинации с овариальной супрессией. Все женщины с диагнозом «гормонозависимый первично-операбельный РМЖ» и сохраненной менструальной функцией должны быть информированы о возможном риске снижения МПК перед началом терапии препаратами, повышающими риск развития остеопороза, если Т-критерий менее -2,0 SD. Всем пациентам, получающим терапию, влияющую на МПК, необходимо назначить диету, включающую продукты с высоким содержанием кальция, витамин D в дозе 1000–2000 МЕ/сут и увеличить физическую нагрузку²⁴.

В 2017 г. был опубликован обзор рекомендаций, разработанных на основе консенсуса семи ведущих международных сообществ по изучению остеопороза и рака молочной железы. По мнению международных экспертов, у всех пациентов, начинающих принимать ингибиторы ароматазы, следует оценить риск переломов, увеличить физическую нагрузку и добавить в рацион пищу, богатую кальцием, и пищевую добавку с витамином D. Терапия, направленная на укрепление костной системы, должна быть назначена при Т-критерии менее -2,0 SD, а также менее -1,5 SD при наличии одного из дополнительных факторов риска или более чем двух факторов риска без снижения МПК во время терапии ингибиторами ароматазы. К пациентам с Т-критерием более -1,5 SD, но без факторов риска должен применяться индивидуальный подход в зависимости от степени потери МПК в первый год терапии. Необходимо регулярно контролировать соблюдение рекомендаций пациентками и проводить оценку МПК²⁵.

В международных клинических рекомендациях по профилактике снижения МПК вследствие приема ингибиторов ароматазы у женщин в постменопаузе с низким риском рецидива РМЖ отмечено, что химиотерапия вряд ли оказывает прямое влияние на снижение МПК, а тамоксифен снижает риск развития переломов. Кроме того, при Т-критерии ≤ 2,0 SD или наличии более двух факторов риска переломов рекомендованы деносумаб или бисфосфонаты²⁵.

Далее профессор Л.Я. Рожинская рассмотрела вопросы лечения остеопороза у пациентов с раком предстательной железы. По данным статистики, рак предстательной железы – второй по распространенности вид рака у мужчин. С данной патологией 75% пациентов в возрасте 65 лет и старше²⁶.

В развитии и прогрессировании рака предстательной железы важную роль играют андрогены. Экспрессия рецепторов андрогенов наблюдается во всей ткани прогрессирующего рака предстательной железы и гормонорезистентного рака.

Противодействие андрогенам является ключевой стратегией лечения. Антиандрогенная терапия применяется перед хирургическим или лучевым лечением для уменьшения размера опухоли, как вспомогательная терапия в дополнение к лучевой терапии первой линии у пациентов с высоким риском рецидивов, при рецидиве заболевания после хирургического лечения, а также при распространении патологического процесса²⁷.

Целью антиандрогенной терапии служит снижение уровня андрогенов. Элиминация ростовых сигналов предотвращает распространение раковых клеток. Антиандрогенная терапия включает хирургическую кастрацию (орхиэктомию), применение агонистов и антагонистов лютеинизирующего рилизинг-гормона и полную блокаду андрогенов. В клинической практике, как правило, используют антагонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона.

Среди побочных эффектов антиандрогенной терапии наиболее распространенными являются снижение либидо, эректильная дисфункция, увеличение массы тела, потеря мышечной массы, выпадение волос. Незаметными глазу, но клинически важными считаются снижение МПК, анемия, развитие или ухудшение течения артериальной гипертензии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, изменение липидного профиля и т.д.²⁸

В многочисленных исследованиях доказано, что терапия антиандрогенами снижает МПК, особенно в проксимальном отделе позвоночника, и повышает риск переломов. При этом последний напрямую зависит от длительности антиандрогенной терапии²⁹.

В настоящее время для профилак­тики остеопороза у пациентов, получающих антиандрогенную терапию, стали использовать антирезорбтивные препараты. Установлено, что применение алендроната и золедроновой кислоты значительно увеличивает МПК. В большинстве случаев такая терапия хорошо переносится. Однако зарегистрированного показания для использования бисфосфонатов в лечении остеопороза и профилактике переломов, индуцированных антиандрогенной терапией, пока нет³⁰.

Не так давно для лечения потери костной массы у больных на фоне антиандрогенной терапии была доказана эффективность деносумаба. В рандомизированном плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании оценивали применение деносумаба у мужчин, длительно получавших антиандрогенную терапию по поводу рака предстательной железы. Анализ его результатов свидетельствует о достоверном повышении МПК во всех участках скелета, в том числе в поясничном отделе позвоночника, бедре и дистальной 1/3 лучевой кости. Применение деносумаба сопровождалось снижением суммарной частоты новых переломов позвоночника через 12, 24 и 36 месяцев. Достоверное снижение риска перелома тел позвонков сохранялось на протяжении трех лет лечения³¹.

Таким образом, эффективность деносумаба у пациентов с раком предстательной железы, получавших антиандрогенную терапию, которая индуцирует остеопороз и переломы, доказана. Применение деносумаба сопровождается снижением суммарной частоты новых переломов позвоночника на всех этапах лечения, начиная с первого года лечения.

Подводя итог, профессор Л.Я. Ро­­жинская отметила, что на сегодняшний день деносумаб (Пролию) применяют для лечения:

• постменопаузального остеопо­роза и остеопороза у мужчин при повышенном риске пере­ломов;
• потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу РМЖ, и у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, при повышенном риске переломов;
• потери костной массы, связанной с длительной терапией системными ГКС у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.

Возможности Пролии в терапии разных форм остеопороза

Профессор кафедры госпитальной терапии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, д.м.н., врач-пульмонолог городской клинической больницы им. Д.Д. Плетнева Ирина Александровна БАРАНОВА сделала акцент на возможности применения деносумаба в терапии разных форм остеопороза. В качестве примера она представила несколько клинических случаев.

Клинический случай 1. Пациентка 55 лет, менопауза наступила в 50 лет. У больной легкая степень артериальной гипертензии, которая хорошо контролируется препаратами. Переломов ранее не было, однако семейный анамнез отягощен (мама умерла после перелома шейки бедра).

При проведении остеоденситометрии показатели МПК по Т-критерию: поясничный отдел позвоночника -2,3 SD, шейка левой бедренной кости -2,8 SD.

Диагноз: постменопаузальный остеопороз.

Пациентке назначен деносумаб (Пролиа) – препарат первого выбора для лечения постменопаузального остеопороза. Согласно данным исследования FREEDOM по постменопаузальному остеопорозу, применение деносумаба через три года статистически значимо снижало относительный риск переломов в ключевых участках скелета по сравнению с использованием плацебо (переломов тел позвонков на 68%, переломов бедра на 40%, внепозвоночных переломов на 20%)³². Кроме того, на фоне такой терапии отмечена стабильно низкая частота переломов позвонков, шейки бедра, внепозвоночных переломов в течение десяти лет³³.

Клинический случай 2. Пациентка 65 лет. Страдает гипертонической болезнью (третья стадия, артериальная гипертензия первой степени, очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений), сахарным диабетом 2 типа (гликированный гемоглобин < 7,5%, осложнения – диабетическая нефропатия, ретинопатия, нейропатия), хронической болезнью почек в стадии 3б.

Креатинин крови – 150 мкмоль/л, расчетная скорость клубочковой фильтрации – 31 мл/мин/1,73 м².

При остеоденситометрии показатель МПК: в поясничном отделе позвоночника -2,8 SD, шейке бедренной кости -2,6 SD. Низкоэнергетические переломы отсутствуют.

Диагноз: остеопороз (постменопаузальный и на фоне сахарного диабета).

При назначении антиостеопоротического лечения пациентам с сопутствующими заболеваниями существуют определенные ограничения. Не рекомендовано назначение бисфосфонатов при клиренсе креатинина < 35 мл/мин, терипаратида при клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

В исследовании у пациентов с различной степенью тяжести почечной дисфункции, включая пациентов, получавших диализную терапию, было показано, что степень выраженности почечной недостаточности не влияла на параметры фармакокинетики деносумаба³⁴. Применение препарата способствует повышению МПК вне зависимости от стадии хронической болезни почек. Деносумаб эффективно снижает риск переломов и не увеличивает частоту побочных эффектов у пациентов с нарушением функции почек³⁵. Поэтому препаратом выбора для лечения остеопороза в данном случае также является деносумаб.

Клинический случай 3. Пациент 76 лет, жалуется на боли в спине. Стаж табакокурения – 55 лет, 20 сигарет/день.

Диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), группа D, GOLD IV (крайне тяжелая обструкция). Получает два бронхорасширяющих препарата длительного действия и ингаляционный ГКС.

Результаты остеоденситометрии продемонстрировали очень низкие показатели МПК как в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий -4,4 SD), так и в шейке бедренной кости (Т-критерий -3,7 SD). По данным лабораторных исследований выявлен дефицит витамина D, что характерно для табакокурильщиков и пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. При проведении рентгеноморфометрии выявлены переломы Th11, L1, L2. Пациенту установлен диагноз «остеопороз (первичный и вторичный на фоне ХОБЛ) с патологическими переломами тел позвонков». 

Безусловно, в схему лечения должен быть добавлен деносумаб – препарат первой линии для лечения остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. Согласно результатам одного из исследований, через 12 месяцев терапии деносумабом по сравнению с приемом плацебо наблюдался выраженный прирост МПК во всех точках оценки. При этом таковой не зависел от возраста, оцениваемого десятилетнего риска переломов, уровня тестостерона, исходных показателей МПК и наличия в анамнезе остеопоротических переломов³⁶.

Клинический случай 4. Пациентка 78 лет. Менопауза наступила в 46 лет. Страдает гипертонической болезнью (третья стадия, артериальная гипертензия третьей степени, четвертая группа риска сердечно-сосудистых осложнений), ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения третьего функционального класса, ревматоидным артритом (серонегативным). В 1995 г. перенесла перелом шейки левой плечевой кости при падении с высоты собственного роста. В 2013 г. по данным денситометрии определена остеопения (МПК в поясничном отделе позвоночника по Т-критерию -1,4 SD, шейке бедра -1,5 SD), и, несмотря на наличие низкоэнергетического перелома в анамнезе, лечение ошибочно не было назначено. В дальнейшем отмечена отрицательная динамика показателей МПК. В 2015 г. была начата терапия пероральным бисфосфонатом. В 2016 г. пациентка перенесла перелом дистального отдела предплечья, в 2017 г. – низкоэнергетические переломы тел четвертого и пятого поясничных позвонков. За это время отмечено дальнейшее снижение МПК в проксимальном отделе бедренной кости.

Развитие двух и более низкоэнергетических переломов за время лечения, потеря МПК на 4% в проксимальном отделе бедренной кости и на 5% в поясничном отделе позвоночника за два последовательных измерения свидетельствовало о неэффективности назначенной терапии.

В большом числе сравнительных исследований деносумаб продемонстрировал превосходство над бисфосфонатами в увеличении МПК. Это были сравнительные исследования деносумаба с алендронатом у ранее не леченных пациентов, деносумаба с алендронатом, ибандронатом, ризедронатом, золедроновой кислотой у больных, переведенных с терапии бисфосфонатами. Так, на фоне применения деносумаба МПК значимо увеличивалась уже через шесть месяцев по сравнению с использованием алендроната и через 12 месяцев по сравнению с использованием других бисфосфонатов^{37, 38}.

Недавно опубликованы результаты исследования, которое доказало, что терапия препаратом Пролиа более эффективна с экономической точки зрения, чем применение дженериков алендроната, в определенных популяциях пациентов (возраст 70 лет и старше, наличие перелома в ана­мнезе)³⁹.

Пациентка переведена на терапию деносумабом. В данный момент времени лечение продолжается. Повторных переломов не было.

Как уже отмечалось ранее, среди показаний к назначению деносумаба (Пролии) появилось новое – потеря костной массы, связанная с длительной терапией системными ГКС, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.

Клинический случай 5. Пациент 58 лет жалуется на боли в грудном и поясничном отделах позвоночника. Длительный стаж табакокурения. Диагноз: ХОБЛ, группа D, крайне тяжелая обструкция (GOLD IV). В 2015 и 2016 гг. получал преднизолон 5 мг/сут, ингаляционные ГКС, бета-2-агонисты длительного действия. В 2017 г. после госпитализации и обследования была назначена адекватная ингаляционная терапия ХОБЛ, однако пациент не следовал рекомендациям. В течение двух лет по месту жительства ежемесячно проходил курсы парентеральной терапии дексаметазоном. По сравнению с другими системными ГКС дексаметазон в большей степени подавляет функцию коры надпочечников. Его длительное применение не рекомендуется в связи с опасностью серьезных побочных эффектов (прежде всего из-за угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушения обменных процессов, психостимулирующего действия).

Результаты обследований свидетельствовали о выраженном снижении МПК. Т-критерий поясничного отдела позвоночника -3,2 SD, шейки бедра -2,5 SD. При рентгенографии выявлены множественные компрессионные переломы тел позвонков.

Диагноз: лекарственный остеопороз с патологическими переломами (Th3, Th5, Th6, Th11, Th12, L1).

Следует отметить особенности ГКС-остеопороза. Потеря костной массы и повышение риска переломов происходят в первые три – шесть месяцев терапии пероральными ГКС. В течение первого года костная масса может снизиться на 12%. В дальнейшем темпы немного замедляются, но потеря костной массы прогрессирует. Переломы костей скелета имеют различную локализацию. Наиболее высок риск переломов тел позвонков, которые развиваются, как правило, бессимптомно. С повышением суточной и кумулятивной дозы, длительности приема ГКС риск переломов возрастает. При этом безопасной дозы пероральных ГКС не существует.

Развитие переломов при приеме ГКС не зависит от показателей МПК. Переломы происходят при более высоких значениях МПК, чем при первичном остеопорозе.

Несмотря на то что терапия ГКС является наиболее частой причиной развития вторичного остеопороза, многие пациенты из группы риска не получают лечения. Установлено, что только три из десяти женщин в постменопаузе и один из десяти мужчин старше 50 лет получали лечение по поводу ГКС-остеопороза⁴⁰.

В прямом сравнительном исследовании продолжительностью 24 месяца был оценен прирост МПК на фоне применения препарата Пролиа или ризедроната в двух группах пациентов: продолжавших длительную (три месяца и более) терапию ГКС или только начавших ее в связи с различными заболеваниями. Уже через шесть месяцев в обеих группах препарат Пролиа обеспечивал статистически значимо больший прирост МПК в поясничном отделе позвоночника, чем ризедронат. Через 24 месяца лечения деносумабом отмечалась более выраженная положительная динамика в отношении МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра по сравнению с терапией ризедронатом⁴¹. Препарат Пролиа сохраняет благоприятный профиль соотношения пользы и риска у пациентов с риском потери костной массы, обусловленной применением глюкокортикостероидов. Частота нежелательных явлений, тяжелых побочных эффектов (включая инфекции) не различалась при лечении деносумабом и ризедронатом. Частота серьезных инфекций у больных высокого риска (одновременно с ГКС применявших биологические/небиологические иммунодепрессанты) была сопоставимой.

Согласно современным клиническим рекомендациям, женщинам в постменопаузе и мужчинам 50 лет и старше, которым проводится или планируется длительная (более трех месяцев) терапия ГКС, лечение остеопороза назначается при наличии хотя бы одного из следующих критериев:

• возраст 70 лет и старше;
• низкоэнергетические переломы в анамнезе на фоне приема ГКС;
• суточная доза ГКС ≥ 7,5 мг в эквиваленте к преднизолону;
• при измерении МПК Т-критерий ≤ -1,5 SD;
• десятилетний риск основных остеопоротических переломов по FRAX с поправкой на суточную дозу ГКС превышает порог вмешательства.

У женщин детородного возраста и мужчин моложе 50 лет следует оценить суточную дозу ГКС и клинические факторы риска. Нужно обязательно назначить лечение при наличии низкоэнергетических переломов. При их отсутствии в анамнезе решение о начале терапии принимается индивидуально на основании показателей МПК и с учетом факторов риска.

После прекращения ГКС-терапии МПК может увеличиться, риск переломов несколько снижается, но остается выше, чем в популяции. При обсуждении стратегии ведения пациентов после отмены глюкокортикостероидов следует оценивать риск переломов и/или определять МПК. При высоком риске  переломов рекомендуется продолжать лечение остеопороза после прекращения приема ГКС. Согласно рекомендациям экспертов Европейского общества кальцифицированной ткани, пациенты с высоким риском переломов должны продолжать терапию препаратом Пролиа до десяти лет. В отношении пациентов, прекративших лечение, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных антирезорбтивных препаратов для сохранения достигнутых показателей МПК.

Заключение

Препарат Пролиа (компания «Амджен») содержит деносумаб – моноклональное IgG2-антитело к RANKL. Его действие основано на регулировании системы костного ремоделирования. Пролиа – эффективный ингибитор костной резорбции. По данным многочисленных исследований, терапия деносумабом (Пролией) существенно снижает риск переломов, способствует прибавке МПК у женщин в постменопаузе, у мужчин с остеопорозом, а также у пациентов, получающих андроген- и эстрогендепривационную терапию по поводу онкологических заболеваний. Имеющиеся к настоящему времени данные подтверждают эффективность деносумаба в лечении остеопороза и профилактике переломов у пациентов, получавших ГКС.

Особенности механизма действия деносумаба обусловливают большее увеличение МПК  во всех основных отделах скелета, чем на фоне бисфосфонатов. Лечение препаратом Пролиа в течение десяти лет ассоциировано с благоприятным профилем соотношения пользы и риска, устойчивым снижением частоты переломов, постоянным увеличением МПК и хорошей переносимостью^{3, 33, 38, 42, 43}.