Современный взгляд на возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин

Рис. Распространенность инфицированности ВПЧ у женщин разного возраста* * Адаптировано по [3].

Таблица. Папилломавирусы разных типов и вызываемые ими заболевания

В последние десятилетия наблюдается рост вирусных инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Одной из таких инфекций является папилломавирусная инфекция, которая относится к наиболее распространенным ИППП как в развивающихся, так и в развитых странах [1]. Папилломавирусная инфекция не ограничивается традиционными для ИППП группами риска (лица, часто меняющие половых партнеров; наркоманы), а широко распространена во всех слоях общества. К группе риска инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ) можно отнести практически всех людей, живущих половой жизнью. В связи с резким ростом инфицированности населения вирусом папилломы человека, значительной его контагиозностью и способностью вызывать злокачественные новообразования, диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, приобретают все большую актуальность для врачей различных специальностей [2].

Папилломавирусы представляют собой разнообразную группу ДНК-содержащих вирусов размером 40–55 нм, имеющих ряд особенностей. В настоящее время описано около 200 типов ВПЧ. ВПЧ поражает исключительно эпителиальные клетки, то есть инфицирует кожу и слизистые оболочки; репликация вируса происходит в базальном слое эпидермиса. Для ВПЧ характерен необычный и сложный цикл развития, который зависит от времени и степени дифференцировки клеток. Папилломавирусы являются антропонозными возбудителями, то есть передача их возможна только от человека к человеку. Инкубационный период при заражении ВПЧ составляет от 3 месяцев до нескольких лет.

Факторами риска инфицирования вирусом папилломы человека являются раннее начало половой жизни, наличие более 3 половых партнеров или наличие одного полового партнера, у которого множество половых партнеров, наличие ИППП, нарушение иммунитета, курение, неблагоприятные условия окружающей среды и др. Как показали исследования последних лет, большинство женщин на протяжении жизни инфицируются вирусом папилломы человека. Наиболее подвержены инфицированию молодые женщины и подростки (рис.) [3]. Так, например, более 80% женщин заражаются ВПЧ уже через 2 года после начала половой жизни; даже при наличии одного полового партнера 20% женщин являются зараженными вирусом [4].

Основным путем заражения ВПЧ является половой (включая орально-генитальные контакты и анальный секс). Есть вероятность сохранения в течение определенного времени вирусов в отшелушивающихся клетках кожи – поэтому для некоторых заболеваний, вызываемых вирусом (бородавки), вероятен контактно-бытовой путь заражения при условии микроповреждений кожи. Доказана возможность передачи папилломавирусной инфекции от матери плоду с поражением гортани (ларингеальный папилломатоз) и появлением аногенитальных бородавок у новорожденного, а также способность поражать клетки трофобласта, что может являться причиной прерывания беременности [5, 6].

Папилломавирусная инфекция часто сочетается с другими ИППП, что оказывает существенное влияние на клинические проявления, особенности течения и прогноз и, что немаловажно, устойчивость к проводимой терапии. Нередко вирусные инфекции протекают без ярко выраженных симптомов, что также затрудняет своевременную диагностику и лечение и способствует развитию достаточно серьезных осложнений [7, 8]. Течение папилломавирусной инфекции во многом зависит от состояния иммунной системы. В 70–80% случаев оно может быть транзиторным, и тогда наблюдается спонтанное очищение пораженной ткани от вируса папилломы человека [6]. Столь благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы. Латентное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. В этом случае требуется наблюдение и постоянный контроль состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы [9, 10]. Вирус папилломы человека способен довольно долго персистировать в многослойном плоском эпителии и при «благоприятных» условиях, одним из которых является снижение иммунитета, способствовать рецидиву заболевания.

Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека, являются одной из важнейших проблем в акушерстве и гинекологии и представляют собой целый ряд инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Например, ВПЧ типов 2 и 27 могут стать причиной развития простых бородавок, ВПЧ типов 6 и 11 – остроконечных кондилом и папилломатоза гортани [11]. На сегодняшний день доказано, что длительная персистенция вируса папилломы человека в тканях органов нижнего отдела генитального тракта провоцирует развитие предраковых и раковых процессов. По онкогенной опасности для человека все типы папилломавирусов условно подразделяют на три группы (табл.):

1. неонкогенные папилломавирусы (никогда не приводят к озлокачествлению вызванного ими процесса);
2. онкогенные папилломавирусы низкого риска (при определенных условиях (достаточно редко) могут приводить к озлокачествлению вызванного процесса);
3. онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (под влиянием различных факторов приводят к озлокачествлению вызванного ими процесса и являются доказанным этиологическим фактором рака шейки матки).

Таким образом, целый ряд онкологических заболеваний (рак шейки матки, прямой кишки, влагалища и вульвы, полового члена, гортани, ротовой полости) связан с высокоонкогенными типами ВПЧ, в первую очередь с 16-м и 18-м типами [9, 12–14]. На сегодняшний день доказано, что папилломавирусная инфекция является ведущей причиной рака шейки матки [4, 12, 14]. Вирус папилломы человека обнаруживают у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом рака шейки матки. При этом нередко определяется инфицированность различными типами ВПЧ, в том числе у женщин с нормальной цитологией. Наличие инфицированности одним штаммом ВПЧ не снижает риска инфицированности филогенетически родственным типом вируса [3].

Рак шейки матки является не только медицинской, но и социальной проблемой. Ежегодно в мире регистрируется до 500 тыс. новых случаев этого заболевания и 270 тыс. смертей, вызванных цервикальным раком [16]. На сегодняшний день рак шейки матки является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей у женщин в возрасте 35–40 лет [4]. В Европе рак шейки матки занимает 2-е место по частоте встречаемости среди онкологических заболеваний у женщин в возрасте 15–45 лет [1]. В России заболеваемость раком шейки матки составляет 15,2 на 100 тыс. женского населения, ежегодный прирост заболевания среди молодых женщин составляет от 2 до 5%, выявляемость запущенных стадий увеличилась на 35–45%, смертность составляет от 6 до 8 тыс. ежегодно. В этой связи чрезвычайно актуальным становится поиск эффективных методов лечения ВПЧ-инфекции [1, 4]. На сегодняшний день существует широкий спектр методов диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе:

• клинические;
• цитологические (ПАП-тест);
• расширенная кольпоскопия;
• подтверждение наличия ДНК ВПЧ в цервикальном эпителии (полимеразная цепная реакция, ПЦР);
• определение вирусной нагрузки методом Hybride Capture (ВПЧ-Digene-тест);
• морфологическое исследование;
• определение онкобелков p16, ki67;
• сканирование шейки матки в режиме реального времени (TruScreen) и др.

Высокочувствительным методом определения ВПЧ является Digene-тест, который позволяет выявить папилломавирус, определить его тип и принадлежность к высоко- или низкоонкогенной группе, а также зафиксировать его клинически значимую концентрацию в тканях, что является важным прогностическим признаком. Digene-тест используется во всем мире, поскольку по его результатам можно разработать единые критерии тактики лечения. Кроме того, в силу высокой клинической чувствительности и специфичности данный метод рекомендуется для проведения скрининга. Одним из современных диагностических методов является TruScreen, который представляет собой портативный диагностический сканер, позволяющий идентифицировать наличие предраковых процессов тканей шейки матки в режиме реального времени при обычном гинекологическом обследовании с помощью специального зонда, наконечник которого содержит электроды для измерения сопротивления ткани и источники света для измерения оптических свойств ткани.

На сегодняшний день существуют программы скрининга рака шейки матки, включающие в себя цитологическое исследование по Папаниколау (ПАП-тест) и при его аномальных результатах – кольпоскопию и гистологическое исследование. Проведение скрининга рекомендовано у женщин от 25 до 50 лет с интервалом в 3 года и каждые 5 лет у женщин в возрасте 50–65 лет. Скрининг позволяет своевременно выявлять доброкачественные поражения и предопухолевые состояния шейки матки, определять этиологические факторы и, соответственно, проводить адекватное лечение. Примером успешного внедрения скрининга на общенациональном уровне является Финляндия, где удалось снизить заболеваемость и смертность вследствие рака шейки матки на 75–85%. В настоящее время единого стандарта лечения пациентов с ВПЧ-ассоциированной инфекцией не существует. Основное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний представлено деструктивными методиками, такими как:

1. Применение цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил и др.).
2. Химическая деструкция (трихлоруксусная кислота, Солкодерм и др.).
3. Физическая деструкция (крио-, электродеструкция, CO2-лазерная вапоризация, радиоволновая хирургия, аргоноплазменная аблация, фотодинамическая терапия).

Деструктивные методики при всей своей эффективности являются достаточно травматичными, а иногда вызывают нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки. Кроме того, их применение может сопровождаться рецидивами и резкой манифестацией процесса [5]. На современном этапе продолжаются поиски эффективных, недорогих, малотравматичных и безопасных методов лечения. Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [12, 17, 18]. Это связано с тем, что при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, как и в случае с другими хроническими заболеваниями с длительным персистированием вирусов, закономерно развиваются иммунодефицитные состояния, которые рассматриваются как вторичные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы [17, 19]. Современный взгляд на лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний подтверждает необходимость применения противовирусной и иммуномодулирующей терапии, так как состояние иммунной системы во многом определяет характер течения ВПЧ-инфекции.

Иммуномодулирующие препараты подавляют репликацию вируса, усиливают защитные механизмы иммунной системы, особенно у пациентов с ее нарушениями. Адекватная иммунотерапия способствует элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, снижая частоту рецидивов и повышая эффективность терапии папиллома-ассоциированных заболеваний. Одним из препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в лечении не только пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, но и с другими вирусными инфекциями, является Панавир – оригинальный российский противовирусный препарат растительного происхождения, широкого спектра антивирусного действия. Этот фитопрепарат представляет собой очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum, в состав которого входят полисахариды с молекулярной массой 100 кДа, относящиеся к классу гексозных гликозидов, со следующим составом по моносахарам: ксилоза – 1,5%; рамноза – 6,0%; арабиноза – глюкоза – 38,5%; галактоза – 14,5%; манноза – 2,5%; уроновые кислоты – 3,5%. Панавир существует в разных формах выпуска, что делает его удобным для системной и местной терапии, а также профилактики (гель 3 и 30 г, суппозитории, раствор для в/в инъекций, спрей-гель).

На сегодняшний день существует целый ряд исследований, доказывающих положительные результаты использования Панавира при ряде вирусных инфекций, в частности папилломавирусной и герпетической инфекции [11, 20]. Уникальность механизма действия Панавира заключается в том, что препарат действует практически на всех этапах жизненного цикла вируса, начиная от этапа адгезии, подавляет пенетрацию, препятствует раскрытию вирусного капсида, влияет на транскрипцию ДНК. Синтетические нуклеозиды, входящие в состав препарата, нарушают репликацию вирусной ДНК и синтез капсидных белков, в результате чего нарушается сборка вирусных частиц. Панавир эффективен в отношении вирусов папилломы, герпеса, цитомегаловируса. Повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям, являясь индуктором синтеза интерферона-альфа и влияя на уровень интерферона-гамма. В эксперименте на модели экссудативного отека установлено противовоспалительное действие препарата. Испытания показали отсутствие мутагенного, тератогенного, канцерогенного, аллергенного и эмбриотоксического эффектов.

Рядом авторов была отмечена эффективность комбинированного лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. На первом этапе лечения больные с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и раком шейки матки по показаниям подвергались деструктивным методам лечения (электрокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация, электроконизация). На втором этапе проводилось противовирусное лечение, так как известно, что персистенция вируса обусловливает рецидив заболевания [3, 7, 15]. Применение Панавира в комбинированных схемах лечения показало высокую эффективность, составляющую, по данным различных авторов, от 78,6 до 92,3% [6, 11]. Таким образом, комплексную терапию ВПЧ-ассоциированных заболеваний, включающую деструктивное лечение поражений и применение препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим действием, на современном этапе можно рассматривать как наиболее эффективную. Использование противовирусных препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, возможно в комплексной терапии в сочетании с деструктивными методами лечения, а также при длительной персистенции вируса и рецидивах ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Применение противовирусных средств способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению выделения вирусов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий.