Таргетные препараты в терапии рака желудка

Таблица 1. Исследования фазы III с анти-HER2-агентами у больных метастатическим раком желудка

Таблица 2. Исследования фазы III с анти-EGFR-агентами и mTOR ингибиторами у больных метастатическим раком желудка

Таблица 3. Исследования фазы III с антиангиогенными препаратами при раке желудка

Семейство рецепторов к эпидермальному фактору роста при раке желудка

Семейство рецепторов к эпидермальному фактору роста включает четыре представителя – EGFR, HER2, HER3 и HER4. Сигнал с данных рецепторов поступает в клетки по двум основным сигнальным путям – RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR. При этом гиперэкспрессия EGFR при раке желудка встречается в 50–80%, а HER2 – в 10–25% случаев [2, 3].

В 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) зарегистрировало трастузумаб в сочетании с цисплатином и фторпиримидинами в качестве стандартной терапии больных метастатическим раком желудка и желудочно-пищеводного перехода при гиперэкспрессии HER2 в опухоли. Основанием для этого послужили результаты исследования ToGA, в котором медиана продолжительности жизни пациентов с гиперэкспрессией HER2 (IHC 3+ или 2+ с подтверждением амплификации по FISH) при добавлении к химиотерапии трастузумаба составила 16 месяцев в сравнении с 11,8 месяца при химиотерапии [4].

К настоящему моменту экспрессия белка HER2 является единственным зарегистрированным маркером с предикторными свойствами при раке желудка. В силу биологических различий между аденокарциномой молочной железы и желудка в отношении внутриопухолевой гетерогенности, которая существенно выше при последней, и наличия базолатерального/латерального окрашивания антителами к HER2 мембраны клетки, отличается и иммуногистохимическая (ИГХ) оценка позитивного результата экспрессии HER2. Так, при раке желудка ИГХ окраска 3+ по HER2 означает, что в операционном материале ≥ 10% опухолевых клеток имеют полную выраженную базолатеральную/латеральную мембранную окраску антителами. Если же для анализа используется только биопсийный материал, то независимо от количества окрашенных клеток результат 3+ подтверждается при окраске кластера опухолевых клеток, которые имеют полную выраженную базолатеральную/латеральную мембранную окраску [4]. На эффективность добавления трастузумаба влияет и степень гетерогенности сигнала HER2 в опухолях с иммуногистохимически определяемой экспрессией 3+. При отсутствии гетерогенности сигнала медиана продолжительности жизни пациентов при терапии с включением трастузумаба значимо выше: 21,9 против 8,6 месяца [5].

Наиболее выраженный сигналинг с рецепторов HER2 происходит при образовании гетеродимеров с другими представителями семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста. Поэтому предполагалось, что применение ингибиторов сигналинга с таких гетеродимеров будет эффективно при раке желудка.

Моноклональное антитело, ингибирующее формирование лигандзависимых гетеродимеров, – пертузумаб в сочетании с трастузумабом показывает наилучшие результаты в терапии больных раком молочной железы при гиперэкспрессии HER2 [2]. Пертузумаб продемонстрировал выраженную антипролиферативную и противоопухолевую активность на клеточных линиях и ксенографтных моделях рака желудка с гиперэкспрессией HER2, особенно в сочетании с трастузумабом [6]. По результатам фармакокинетических исследований доза пертузумаба 840 мг каждые три недели в сочетании с трастузумабом, капецитабином и цисплатином была выбрана для проведения исследований фазы III [7]. В настоящее время проводится два исследования фазы III с пертузумабом при диссеминированном раке желудка [8, 9].

Еще одним механизмом воздействия на семейство рецепторов к эпидермальному фактору роста служит ингибирование тирозинкиназы гетеродимера HER2 и EGFR рецепторов (препарат лапатиниб). И результаты фазы II трех исследований при диссеминированном раке желудка были обнадеживающими [10–13]. Однако в отличие от моноклонального антитела к HER2 (трастузумаба) лапатиниб провалился в фазе III исследований в первой и во второй линиях, несмотря на отбор пациентов по гиперэкспрессии HER2 (табл. 1) [14, 15].

Следует отметить, что при изучении лапатиниба во второй линии терапии больных раком желудка (исследование TYTAN) отбор пациентов происходил по наличию амплификации гена HER2. Показано, что в отличие от рака молочной железы при аденокарциноме желудка примерно в 20% случаев амплификация гена HER2 (по FISH) не сопровождается гиперэкспрессией белка (IHC 0–1+) [1]. Данное предположение подтверждается и результатами запланированного поданализа исследования TYTAN в зависимости от ИГХ значений экспрессии HER2. Так, в группе пациентов с ИГХ 3+ добавление лапатиниба к паклитакселу приводило к статистически значимому увеличению продолжительности жизни: 14 против 7,6 месяца (отношение рисков (ОР) 0,59; p = 0,0176) [15].

В отличие от лапатиниба три других ингибитора тирозинкиназ всех рецепторов эпидермального фактора роста (pan-Her) – афатиниб, дакомитиниб и позиотиниб являются необратимыми ингибиторами. В предклинических экспериментах все три молекулы показали значимый противоопухолевый эффект при раке желудка с гиперэкспрессией HER2 [16–18]. При этом дакомитиниб демонстрирует синергетический эффект с трастузумабом и такими классическими химиотерапевтическими агентами, применяемыми при раке желудка, как цисплатин и фторурацил [19]. Однако из-за неудовлетворительных показателей эффективности в монотерапии дакомитинибом при химиорефрактерном раке желудка и гиперэкспрессии HER2 дальнейшее изучение препарата при данной нозологии приостановлено [20]. Терапия афатинибом у семи пациентов с химиорефрактерным раком желудка и гиперэкспрессией HER2 только у одного больного способствовала достижению частичной регрессии опухоли [21]. Несмотря на такие скромные результаты, в настоящее время инициированы исследования фазы II по изучению комбинации афатиниба и паклитаксела и афатиниба и трастузумаба во второй линии и фазы III c цисплатином и фторпиримидинами в первой линии. Позиотиниб находится еще на фазе I–II изучения при раке желудка в комбинации с паклитакселом и трастузумабом [9]. Результаты монотерапии афатинибом больных метастатическим раком желудка, рефрактерным к химиотерапии и трастузумабу, были представлены на конференции ASCO GI в феврале 2015 г. Из 20 пациентов, включенных в исследование, у двоих был достигнут объективный ответ, а медиана длительности контроля болезни составила четыре месяца [22].

При раке молочной железы также хорошо зарекомендовал себя еще один механизм действия на рецептор HER2. Речь идет о применении комбинированной молекулы трастузумаба и химиопрепарата эмтанзина (TDM-1). В предклинических экспериментах при раке желудка препарат показал противоопухолевую активность как в монотерапии, так и в комбинации с пертузумабом [23, 24]. Это стало началом клинических исследований с данным препаратом у больных метастатическим раком желудка, в том числе фазы III исследования GATSBY [9].

В отличие от рака молочной железы при аденокарциноме желудка монотерапия трастузумабом малоэффективна. Низкая активность имеет место и при монотерапии другими анти-HER-агентами. Это диктует необходимость не только изучения их в комбинации с химиопрепаратами, но и изучения других рецепторов и их сигнальных путей, активных при раке желудка, а также механизмов резистентности к ингибиторам рецептора HER2.

Гиперэкспрессия другого представителя семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста – EGFR встречается при аденокарциноме желудка в 50–80% случаев, а мутация в гене EGFR – в 5% [2, 3]. Зарегистрированные в терапии больных метастатическим раком толстой кишки моноклональные антитела к EGFR показали умеренные результаты в большом числе исследований фазы II при раке желудка как в монорежиме, так и в комбинациях с различными химиотерапевтическими агентами [25].

В рандомизированных исследованиях фазы III EXPAND (цетуксимаб в комбинации с цисплатином и капецитабином в первой линии) и REAL3 (панитумумаб в комбинации с эпирубицином, оксалиплатином и капецитабином в первой линии) добавление анти-EGFR моноклональных антител не способствовало существенному улучшению показателей выживаемости (табл. 2) [26, 27]. Несмотря на высокий уровень достижения объективного эффекта в 62% случаев, при добавлении панитумумаба к более агрессивному химиотерапевтическому режиму (доцетаксел, цисплатин, лейковорин, фторурацил) в рамках нерандомизированного исследования фазы II показатели медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни были невпечатляющими: 4,8 и 9,8 месяца [28]. Кроме того, добавление панитумумаба к режиму ЕOХ (эпирубицин + оксалиплатин + капецитабин) или цетуксимаба к режиму «цисплатин + фторурацил» в план периоперационного лечения больных операбельным раком желудка не привело к значимому уменьшению стадии заболевания и достижению полных патоморфологических эффектов [5, 29].

Так или иначе, сигнал с рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR или HER2–4) в дальнейшем передается на сигнальные пути RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR. Поэтому логично было изучить возможность блокирования данных путей не только на уровне рецепторов, но и на нижестоящем уровне молекул. Кроме теоретических предпосылок имелись результаты и предклинических работ. В образцах 105 больных раком желудка, полученных при гастрэктомии, иммуногистохимически определили экспрессию p-ERK, p-MEK и RKIP (Raf kinase inhibitor protein). Экспрессия RKIP, p-MEK и p-ERK выявлена у 66, 51 и 61% пациентов соответственно. Наличие экспрессии RKIP обратно коррелировало с глубиной инвазии опухоли, вовлечением лимфатических сосудов и стадией заболевания. Экспрессия RKIP ассоциировалась с более длительным временем до прогрессирования. В то же время экспрессия p-MEK не влияла на выживаемость. Пациенты с экспрессией p-ERK имели тенденцию к непродолжительному времени до прогрессирования. Наихудшие показатели выживаемости зафиксированы у больных с экспрессией p-ERK и отсутствием экспрессии RKIP [30].

A.L. Paterson и соавт. при изучении опухолей кардиоэзофагеальной зоны у 42,7% больных отмечали активность МАРК-пути. Фосфорилированная форма ERK имела место в 34,3% случаев. При изучении клеточных линий применение тирозинкиназных ингибиторов и МЕК-ингибитора в отсутствие активации тирозинкиназ не было эффективным. Между тем в клеточных линиях с активированным МАРК-путем применение тирозинкиназных ингибиторов или МЕК-ингибитора в наномолярных концентрациях ассоциировалось с цитотоксичностью и приводило к ингибированию фосфорилирования ERK и AKT [31].

Y.K. Yoon и соавт. показали, что ингибирование EGFR и MEK синергетически усиливает апоптоз in vitro и/или in vivo в клеточных линиях рака желудка с диким типом гена EGFR. EGFR-опосредованная активация AKT и MEK-опосредованная активация ERK значимо подавляется комбинацией AZD6244 и гефитиниба в шести из девяти клеточных линий рака желудка. В трех резистентных линиях отмечается амплификация MET или FGFR. Тем не менее на ксенографтных моделях применение описанной выше комбинации потенциально чувствительных опухолей приводило лишь к задержке роста опухоли, но не к ее регрессии [32].

Таким образом, наиболее перспективным для изучения представляется применение комбинации MEK-ингибитора или ингибитора EGFR c ингибитором AKT. Тем более что монотерапия mTOR ингибитором эверолимусом при химиорефрактерном раке желудка оказалась неэффективной в фазе III исследования (табл. 2) [33].

Рецепторы к фактору роста фибробластов при раке желудка

Одними из наиболее исследуемых в настоящее время в онкологии биомаркеров и соответственно терапевтических мишеней считаются рецепторы к фактору роста фибробластов, а также лиганды к нему. Семейство человеческого фактора роста фибробластов включает 22 белковые молекулы (FGF) и пять типов рецепторов к FGF (FGFR). Комплекс FGF/FGFR участвует в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов [34, 35].

В исследовании с участием 24 больных раком желудка в 50% образцов опухоли наблюдалась амплификация гена FGFR1. В то же время гиперэкспрессия белка FGFR1 имела место у 61% пациентов. В данной работе не выявлено корреляций между экспрессией FGFR1 и клинико-морфологическими характеристиками заболевания [36].

При изучении молекулярных изменений в опухоли показано, что гиперэкспрессия HER2 и мутации в гене KRAS характерны для высокодифференцированного рака желудка с относительно благоприятным течением болезни [37, 38]. Между тем амплификация MET и FGFR2 является отличительной особенностью агрессивных опухолей желудка с диффузным характером роста [39, 40].

Амплификация FGFR2 выявляется как в клеточных линиях, так и в опухолях желудка [33], встречается в 10% случаев [41–43]. Кроме того, обнаруживаются активирующие мутации в гене FGFR2 [44]. Интересно, что амплификация FGFR2, выявленная в клеточных линиях рака желудка, приводит к формированию лиганд-независимой активации сигнального пути. Опухолевая клетка начинает продуцировать FGF7. В итоге секретируемый клеткой FGF7 поддерживает дальнейшую пролиферацию клеток [43]. Кроме того, амплификация гена FGFR2 может сочетаться с делецией C-терминального экзона гена. Это облегчает интернализацию рецептора, что поддерживает рецептор в активном состоянии [45]. Клеточные линии рака желудка с амплификацией FGFR2 также имеют повышенный уровень фосфорилирования тирозинкиназ рецепторов EGFR, HER2 и ErbB3. В этой ситуации невозможно ингибировать EGFR гефитинибом и эрлотинибом [44].

Амплификация гена FGFR3 – событие редкое не только при опухолях желудка, но и при других нозологиях. В клеточных линиях рака желудка не выявлено нарушений экспрессии данного гена [45]. В клиническом же исследовании экспрессия FGFR3 не оказывала существенного влияния на прогноз [46].

При раке желудка обнаружена и амплификация гена FGFR4, наличие которой ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [47, 48]. Как и при других опухолях, прогностически значимым оказалось наличие полиморфизма гена FGFR4 – Gly388Arg, приводившее к замене в молекуле FGFR4 аминокислоты глицина на аргинин в 388-м положении [49].

В исследовании японских авторов, включавшем данные 222 больных раком желудка, высокий уровень экспрессии FGFR1–4 (без амплификации) выявлен в 30, 51, 64 и 79% опухолей соответственно. При этом гиперэкспрессия FGFR1, 2, 4 ассоциировалась с более выраженной глубиной инвазии опухоли, наличием метастазов в лимфоузлах и распространенной стадией заболевания, а также наличием висцеральных метастазов. Следует отметить некоторое несоответствие экспрессии FGFR в первичной опухоли и регионарных метастазах: конкордантность в экспрессии FGFR1 составила 69%, для FGFR2 – 50%, для FGFR4 – 76%. При однофакторном анализе гиперэкспрессия FGFR1, 2, 4 в первичной опухоли статистически значимо ассоциировалась с низкими показателями выживаемости. Однако при многофакторном анализе достоверное влияние гиперэкспрессии не подтверждено. Только коэкспрессия нескольких FGFR наряду со стадией болезни оказывала достоверное негативное влияние на выживаемость при многофакторном анализе [48].

Таким образом, блокирование FGFR2 и 4 при диссеминированном раке желудка представляется перспективным направлением фармацевтической онкологии. Например, клеточные линии аденокарциномы желудка с амплификацией FGFR2 чувствительны к тирозинкиназному ингибитору FGFR2 – AZD4547 [50]. В настоящее время выполняется исследование фазы II, посвященное оценке эффективности комбинации AZD4547 и паклитаксела во второй линии терапии больных раком желудка с полисомией или амплификацией FGFR2 (исследование SHINE [9]).

C-met – рецептор к фактору роста гепатоцитов при раке желудка

Экспрессия рецепторов к фактору роста гепатоцитов на клетках аденокарциномы желудка наблюдается в 74% случаев. При этом мутации в гене c-met встречаются менее чем в 10%, а амплификация гена – в 2–23% случаев [51–56]. Его гиперэкспрессия является негативным прогностическим признаком. Сигнал с рецептора поддерживает такие функции клетки, как размножение, миграция и выживание, что определяет его в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия. И если ингибиторы тирозинкиназы c-met – форетиниб и кризотиниб не продемонстрировали значимой активности при раке желудка с амплификацией данного гена [55, 57], то моноклональные антитела к c-met – рилотумумаб и онартузумаб продолжают активно изучаться, в том числе в рамках фазы III исследований RILOMET и METGASTRIC [9].

Препарат рилотумумаб показал обнадеживающие результаты в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании фазы II. В первой линии терапии больных метастатическим раком желудка рилотумумаб в комбинации с эпирубицином, цисплатином и капецитабином существенно снизил риск прогрессирования болезни в сравнении с комбинацией химиотерапии и плацебо (ОР 0,6; p = 0,016). Однако общая выживаемость отличалась незначительно. Необходимо отметить, что только 56% больных, включенных в исследование, имели опухоли с экспрессией c-met [58].

На ASCO GI – 2015 были представлены результаты сразу двух исследований по применению препаратов, блокирующих met. В первом в рамках исследования фазы I у пациентов с амплификацией гена применяли селективный ингибитор тирозинкиназы c-met AMG337. У восьми (62%) из 13 больных раком желудка зафиксирован объективный ответ [59].

Во втором рандомизированном исследовании фазы II, включавшем 123 пациента с раком желудка, добавление моноклонального антитела к c-met онартузумаба к режиму FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) не улучшило отдаленные результаты. Это может быть обусловлено тем, что отбор пациентов в исследование происходил на основании гиперэкспрессии, а не амплификации гена [60].

Таким образом, блокада с-met представляется крайне перспективным направлением в таргетной терапии рака желудка. С интересом будем ожидать результатов текущих исследований фазы III.

Антиангиогенная терапия при раке желудка

Еще один таргетный подход, применяемый в онкологии, – воздействие на ангиогенез в опухоли. Наиболее изученный антиангиогенный препарат бевацизумаб блокирует сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF). В исследовании фазы III (AVAGAST) добавление бевацизумаба к химиотерапии способствовало увеличению выживаемости без прогрессирования. Кроме того, отмечалась тенденция к улучшению общей выживаемости, не достигшей статистической достоверности (табл. 3) [61]. При запланированном поданализе наибольший выигрыш от добавления бевацизумаба в выживаемости отмечен у пациентов американского региона, меньший – в Европе. В то же время у пациентов азиатского региона, составивших половину всех больных, не отмечалось увеличения общей выживаемости. Это может быть обусловлено, во-первых, более высокой частотой применения терапии второй и третьей линии в азиатской популяции больных (63%) по сравнению с американской (20%) и европейской (26%) и, во-вторых, различием в биологических подтипах опухолей. В проверочном исследовании фазы III AVATAR, проведенном в Китае, также не наблюдалось улучшения результатов от добавления бевацизумаба к цисплатину и капецитабину в первой линии у пациентов с метастатическим раком желудка [62]. Анализ молекулярных факторов в исследовании AVAGAST в качестве факторов, предсказывающих эффективность бевацизумаба, продемонстрировал высокий уровень VEGF-A в плазме и низкий уровень нейрофилина-1 в опухоли [63].

Отрицательные результаты исследования с бевацизумабом не перечеркнули дальнейший интерес к изучению антиангиогенной терапии при раке желудка. Следующим препаратом этой серии стал рамицирумаб, представляющий собой полностью человеческое моноклональное антитело к VEGFR2. В сравнении с плацебо монотерапия рамицирумабом статистически значимо улучшила показатели общей выживаемости (табл. 3) [64]. Впоследствии положительными оказались результаты исследования фазы III по добавлению рамицирумаба к паклитакселу во второй линии терапии рака желудка. Все это послужило основанием для регистрации в 2014 г. препарата для лечения больных метастатическим раком желудка. Рамицирумаб в комбинации с еженедельным паклитакселом в отличие от других таргетных препаратов с антиангиогенным действием достоверно увеличил число объективных ответов. Увеличение общей выживаемости, как и в случае с бевацизумабом, наблюдалось лишь в западной популяции больных. При многофакторном анализе наибольший выигрыш от добавления рамицирумаба к химиотерапии наблюдался в группах больных с потерей веса менее 10% [65].

В настоящее время планируется исследование фазы III RAINFALL по применению рамицирумаба в первой линии терапии рака желудка.

Изучение антиангиогенной терапии не ограничивается моноклональными антителами.

В 2014 г. были представлены результаты рандомизированного исследования фазы III, проведенного в Китае. В качестве третьей линии терапии пациенты получали апатиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы VEGFR2. По сравнению с плацебо препарат достоверно улучшил показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости [66].

В 2015 г. появились предварительные результаты рандомизированного исследования фазы II по применению мультитирозинкиназного ингибитора, в том числе VEGFR, – регорафениба при химиорефрактерном метастатическом раке желудка (INTEGRATE). В сравнении с плацебо терапия регорафенибом привела к статистически значимому увеличению медианы времени до прогрессирования: 3,9 против 11,1 недели (ОР 0,41; р < 0,001) [67].

Таким образом, как и при ряде других опухолей желудочно-кишечного тракта, при раке желудка применение антиангиогенного подхода оказалось эффективным.

Гомологичная рекомбинация при раке желудка

Активность различных путей репарации ДНК в опухолевых клетках позволяет избегать апоптоза при действии химиопрепаратов, даже тех, которые вызывают двунитевые разрывы ДНК. Одним из ведущих механизмов репарации двунитевых разрывов ДНК является гомологичная рекомбинация. При нарушениях в процессе гомологичной рекомбинации, например при мутации генов BRCA, функцию данного механизма восстановления непрерывности цепи ДНК берет на себя фермент PARP. Поэтому в условиях дефицита гомологичной рекомбинации применение ингибиторов PARP оказалось эффективным [68]. В 2014 г. FDA зарегистрировало препарат олапариб (PARP-ингибитор), применяемый при раке яичников, ассоциированном с BRCA-мутацией.

Мутация BRCA при раке желудка – событие крайне редкое. Однако снижение активности тех или иных компонентов системы гомологичной рекомбинации при раке желудка встречается в 35% случаев [69]. Изменение активности других молекул, не напрямую ассоциированных с процессами гомологичной рекомбинации, достигает 70% (дисфункция PTEN, мутация гена р53, ERCC1) [70–72].

Олапариб малоэффективен в монотерапии. Предклинические данные показывают, что большей эффективностью обладает комбинация PARP-ингибиторов и химиопрепаратов [68]. В 2013 г. на конгрессе ASCO были представлены результаты рандомизированного исследования фазы II по изучению комбинации олапариба и паклитаксела во второй линии терапии больных раком желудка. Исследователи установили, что в отсутствие экспрессии в опухоли ATM (отражение дефицита гомологичной рекомбинации) добавление олапариба к паклитакселу статистически значимо увеличивает общую выживаемость, но не выживаемость без прогрессирования [73].

Таким образом, еще одно направление таргетной терапии получило развитие при раке желудка – воздействие на механизмы репарации ДНК в опухоли.

Иммунотерапия при раке желудка

В последние годы активно набирает обороты и таргетное воздействие на так называемые иммунные контрольные точки (checkpoints) (PD-1 и PD-L1) при онкологических заболеваниях. Наличие PD-L1 на опухолевых клетках позволяет избегать цитотоксического действия клеток иммунной системы. Уже в 2014 г. было зарегистрировано моноклональное антитело к PD-1 при меланоме – пембролизумаб. В исследовании фазы Ib, результаты которого были представлены на конгрессе ESMO в 2014 г., среди 39 больных химиорефрактерным метастатическим раком желудка или желудочно-пищеводного перехода и экспрессией PD-L1 ≥ 1% клеток опухоли на фоне приема пембролизумаба 31% пациентов достигли объективного ответа. Медиана длительности эффекта составила шесть месяцев. Отмечена корреляция между степенью выраженности экспрессии PD-L1 и объективным ответом опухоли [74]. Такие крайне обнадеживающие результаты уже на фазе I исследования послужили основанием для начала фазы II рандомизированного исследования пембролизумаба в монотерапии или в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в качестве первой линии.

Заключение

Несмотря на то что терапия рака желудка несколько отставала от других нозологий в процессе внедрения в клиническую практику таргетных препаратов, в настоящее время рак желудка является одним из тех полигонов, на котором испытывают новые варианты персонализированного лечения. В последнее время появляется все больше обнадеживающих результатов при лечении этой агрессивной и рефрактерной к стандартной химиотерапии опухоли.