Эффективность стандартизированного подхода к коррекции дислипидемии у пациентов с артериальной гипертензией: проспективное исследование

Таблица 1. Сравнительная эффективность статинов в снижении ХС ЛНП (правило 6%) [10, 12]

Таблица 2. Исходная характеристика пациентов (n = 200)

Таблица 3. Алгоритм коррекции гиполипидемической терапии

Поэтапная коррекция гиполипидемической терапии

Таблица 4. Динамика достижения целевого уровня ХС ЛНП на этапах коррекции, n = 200

Таблица 5. Динамика уровней ХС ЛНП и триглицеридов на фоне коррекции терапии

Таблица 6. Коррекция гипертриглицеридемии, n = 66

Таблица 7. Динамика достижения целевого уровня триглицеридов (< 1,7 ммоль/л)

Таблица 8. Факторы, ассоциированные с достижением целевого уровня ХС ЛНП

Таблица 9. Нежелательные явления на фоне проводимой терапии, n = 200

Введение

Дислипидемия является ведущим модифицируемым фактором риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Многочисленные эпидемиологические исследования и рандомизированные клинические испытания убедительно доказали причинно-следственную связь между уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и риском развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта и других сосудистых катастроф [1, 2]. Несмотря на впечатляющий прогресс в фармакотерапии за последние десятилетия, в реальной амбулаторной практике сохраняется глубокий разрыв между клиническими рекомендациями и достигнутыми результатами – феномен, известный как терапевтический разрыв [3].

В Российской Федерации ситуация приобретает особую остроту. Согласно данным исследования ЭССЕ-РФ-3, распространенность гиперхолестеринемии среди взрослого населения достигает 58,8%, повышенного уровня ХС ЛНП – 68,0%, однако охват гиполипидемической терапией не превышает 7,6% [4]. Даже среди пациентов, уже перенесших сердечно-сосудистые события, целевой уровень ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л достигается менее чем у 20% [5].

Основными причинами сложившейся ситуации являются инерция клинического мышления, низкая приверженность пациентов лечению, недостаточное использование комбинированной терапии и ограниченная доступность инновационных препаратов [6, 7]. При этом особого внимания заслуживают пациенты с артериальной гипертензией (АГ), не имеющие в анамнезе инфарктов, инсультов или хронической сердечной недостаточности. Несмотря на отсутствие документированных сосудистых событий, многие из них относятся к категориям высокого и очень высокого риска из-за совокупности факторов: возраста, уровня артериального давления, наличия сахарного диабета, хронической болезни почек, курения и собственно дислипидемии. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями установлен строгий целевой уровень ХС ЛНП: для пациентов очень высокого риска – менее 1,4 ммоль/л и снижение не менее чем на 50% от исходного уровня, для пациентов в группе высокого риска – менее 1,8 ммоль/л и снижение не менее чем на 50% от исходного уровня [8, 9].

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности стандартизированного пошагового алгоритма коррекции гиполипидемической терапии у пациентов с АГ, исходно не достигавших целевых уровней ХС ЛНП, в условиях реальной клинической практики.

Современные подходы к коррекции дислипидемий

Современная стратегия лечения дислипидемий основывается на стратификации сердечно-сосудистого риска и последовательном применении гиполипидемических препаратов с различными, но взаимодополняющими механизмами действия. Основой терапии остаются статины, ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), которые не только снижают синтез холестерина в гепатоцитах, но и повышают экспрессию рецепторов ЛНП, обеспечивая значительное снижение уровня ХС ЛНП [10]. Дополнительными преимуществами статинов являются их плейотропные эффекты: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия и стабилизация атеросклеротической бляшки [11].

Для практического применения важно понимать дозозависимый эффект различных статинов. Существует так называемое правило 6%: каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛНП примерно на 6%. Это правило позволяет врачу прогнозировать эффект от увеличения дозы и принимать обоснованные решения о необходимости добавления других препаратов, когда потенциал статина исчерпан. Эффективность различных статинов в зависимости от дозы представлена в табл. 1.

Как видно из таблицы, розувастатин и аторвастатин обладают наиболее выраженным дозозависимым эффектом и позволяют достичь целевых уровней ХС ЛНП у большинства пациентов уже в средних дозах. Переход от умеренной к высокой интенсивности терапии (удвоение дозы) дает дополнительное снижение ХС ЛНП на 5–7%, что полностью соответствует правилу 6%. Когда потенциал статина исчерпан или его увеличение невозможно из-за непереносимости, следующим шагом становится добавление препаратов с иным механизмом действия.

Эзетимиб, селективно ингибирующий всасывание холестерина в тонком кишечнике, обеспечивает дополнительное снижение ХС ЛНП на 15–25% независимо от дозы статина и является стандартным компонентом комбинированной терапии второй линии [13]. При сохраняющемся недостижении цели или развитии непереносимости статинов рассматривается вопрос о назначении бемпедоевой кислоты – первого представителя класса ингибиторов аденозинтрифосфат-цитратлиазы, обеспечивающего дополнительное снижение ХС ЛНП на 17–28% и обладающего благоприятным профилем безопасности благодаря отсутствию метаболизма системой цитохрома P450. Следует отметить, что бемпедоевая кислота включена в совместные рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Европейского общества по изучению атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS) 2025 г. как препарат для лечения пациентов с непереносимостью статинов или при недостаточной эффективности комбинированной терапии, однако в российских клинических рекомендациях 2024 г. данный препарат отсутствует, его применение в рамках настоящего исследования было одобрено локальным этическим комитетом, лечение проводилось после подписания пациентами информированного согласия с разъяснением особенностей терапии [14].

Отдельного внимания заслуживает коррекция гипертриглицеридемии, которая часто сопутствует повышению ХС ЛНП у пациентов с метаболическими нарушениями. Фенофибрат, активируя ядерные рецепторы PPAR-α, снижает уровень триглицеридов (ТГ) на 30–50% и умеренно повышает ХС липопротеидов высокой плотности, что обосновывает его применение при смешанной дислипидемии с высоким сердечно-сосудистым риском [15].

Реализация эффективных терапевтических стратегий в реальной клинической практике сталкивается с рядом препятствий. Инерция клинического мышления проявляется в назначении неоптимальных доз статинов, отсутствии своевременного контроля эффективности и недостаточном использовании комбинированной терапии [7]. Низкая приверженность лечению пациентов обусловлена отсутствием симптоматики заболевания, страхом побочных эффектов и сложностью режимов лечения [16]. Ассоциированные с приемом статинов мышечные симптомы, встречающиеся у 5–10% пациентов, требуют индивидуального подхода, включающего смену препарата (например, переход на питавастатин, обладающий минимальным лекарственным взаимодействием, или на гидрофильный статин при использовании липофильного), снижение дозы с добавлением эзетимиба или назначение альтернативных препаратов [17]. Организационные и экономические барьеры, включая ограниченную доступность инновационных препаратов в системе обязательного медицинского страхования (ОМС) и сложность процедур их назначения, дополняют картину системных проблем [18].

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено проспективное когортное нерандомизированное исследование, включавшее 200 пациентов с АГ, исходно не достигавших целевых уровней ХС ЛНП. Все пациенты не имели в анамнезе инфаркта миокарда, инсульта, операций на сосудах и сердце, а также хронической сердечной недостаточности.

Критерии включения и исключения

Критериями включения были: возраст 60–90 лет, верифицированный диагноз АГ, отсутствие достижения целевого уровня ХС ЛНП (< 1,4 ммоль/л для пациентов очень высокого риска, < 1,8 ммоль/л для пациентов высокого риска) на момент включения, подписанное информированное согласие. Критериями исключения служили тяжелые сопутствующие заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее одного года, невозможность соблюдать протокол исследования, участие в других клинических исследованиях.

Характеристика исходной когорты

В исследование включено 200 пациентов. Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 2.

Категории риска

На основании клинических рекомендаций проведена стратификация пациентов по категориям сердечно-сосудистого риска. К категории очень высокого риска отнесены 30 пациентов (15%) с наличием сахарного диабета и поражением органов-мишеней, тяжелой хронической болезнью почек (ХБП) (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или уровнем ХС ЛНП > 4,9 ммоль/л. К категории высокого риска отнесены 94 пациента (47%) с сахарным диабетом без поражения органов-мишеней, умеренной ХБП или совокупностью факторов риска, соответствующих высокому риску по шкале SCORE2. Остальные 76 пациентов (38%) отнесены к категориям умеренного и низкого риска.

Алгоритм коррекции терапии

Всем пациентам проведена поэтапная коррекция гиполипидемической терапии согласно разработанному алгоритму, представленному в табл. 3 и схематично изображенному на рисунке.

Промежуточный контроль эффективности проводился через шесть недель от начала коррекции, финальный – через 12 недель. Целевыми показателями были: для пациентов очень высокого риска – уровень ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л и снижение ≥ 50% от исходного уровня, для пациентов высокого риска – уровень ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л и снижение ≥ 50% от исходного уровня, для всех пациентов – уровень ТГ < 1,7 ммоль/л.

Статистический анализ выполнен с использованием программы StatTech v. 4.12.2. Количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (Q1; Q3)). Для сравнения долей до и после коррекции применялся критерий Макнемара, для сравнения уровней липидов – критерий Уилкоксона. Для сравнения подгрупп использовались U-критерий Манна – Уитни, критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Динамика достижения целевых уровней ХС ЛНП

Применение стандартизированного пошагового алгоритма позволило увеличить долю пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛНП, с 0 до 90% (p < 0,001). Динамика достижения цели на различных этапах коррекции представлена в табл. 4.

После первого этапа (инициация приема статинов у нелеченых) цели достигли 42 (21%) человека, после второго этапа (увеличение дозы и добавление эзетимиба) – еще 58 (29%) человек, что составило в совокупности 100 (50%) пациентов. Добавление бемпедоевой кислоты позволило достичь цели еще 40 (20%) пациентам, восьми (4%) потребовалась замена препарата из-за возникновения непереносимости. Финальная оценка через 12 недель выявила достижение цели еще у 32 (16%) человек, в результате чего общее число пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛНП, составило 180 (90%).

Динамика уровней ХС ЛНП и триглицеридов

Медиана уровня ХС ЛНП в общей когорте снизилась с 3,3 (2,6; 4,0) ммоль/л исходно до 1,5 (1,2; 1,9) ммоль/л после завершения исследования (p < 0,001). Медиана уровня ТГ снизилась с 1,5 (1,3; 1,8) до 1,2 (1,0; 1,4) ммоль/л (p < 0,001). Динамика уровней липидов представлена в табл. 5.

Коррекция гипертриглицеридемии

Исходно повышенный уровень ТГ (≥ 1,7 ммоль/л) зафиксирован у 66 (33%) пациентов. Результаты коррекции гипертриглицеридемии представлены в табл. 6.

Доля пациентов с целевым уровнем ТГ в общей когорте увеличилась с 67% исходно до 94% после завершения исследования (p < 0,001), что отражено в табл. 7.

Факторы, ассоциированные с успешной коррекцией

Анализ факторов, ассоциированных с достижением целевого уровня ХС ЛНП, представлен в табл. 8.

Пациенты, достигшие целевого уровня ХС ЛНП, были значимо моложе по сравнению с не достигшими цели (70 (64; 76) против 76 (71; 82) лет, p = 0,008). У них был более низкий исходный уровень ХС ЛНП (3,2 (2,5; 3,8) против 4,1 (3,5; 4,8) ммоль/л, p = 0,002). Женщины достигали цели чаще мужчин (94 против 85%, p = 0,042). Пациенты с исходным уровнем ТГ ≥ 1,7 ммоль/л реже достигали целевого уровня ХС ЛНП по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ТГ (82 против 94%, p = 0,031). Наличие непереносимости статинов ассоциировалось с более низкой частотой успеха (67 против 92%, p = 0,020). Ключевым фактором успеха была высокая приверженность терапии: среди пациентов с высокой приверженностью цели достигли 98,8%, тогда как среди пациентов с низкой приверженностью – только 40% (p < 0,001). Наличие сахарного диабета не оказывало значимого влияния на достижение цели (p = 0,156).

Безопасность и переносимость

За весь период наблюдения (12 недель) клинически значимых нежелательных явлений, требующих госпитализации или отмены терапии, зафиксировано не было. Все зарегистрированные побочные эффекты носили транзиторный характер и не требовали дополнительного медицинского вмешательства. Данные о безопасности представлены в табл. 9.

Таким образом, отмечены:

• отсутствие серьезных нежелательных явлений – за весь период наблюдения не зарегистрировано случаев рабдомиолиза, гепатотоксичности или других состояний, требующих госпитализации;
• хорошая переносимость комбинированной терапии – добавление эзетимиба, бемпедоевой кислоты и фенофибрата к статинам не приводило к увеличению частоты побочных эффектов;
• низкая частота отказов от терапии – лишь 4% пациентов отказались от продолжения лечения, и эти отказы были связаны с личными мотивами, а не с побочными эффектами;
• благоприятный профиль безопасности фенофибрата – из 58 пациентов, получавших фенофибрат, лишь у 4 (2%) отмечены транзиторные побочные эффекты, не потребовавшие отмены препарата.

Обсуждение

Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность стандартизированного пошагового подхода к коррекции дислипидемии у пациентов с АГ. Достижение целевого уровня ХС ЛНП у 90% пациентов существенно превосходит показатели, фиксируемые в наблюдательных исследованиях, где целевого уровня достигают не более 20–30% пациентов высокого риска [5, 19]. Полученные результаты сопоставимы с эффективностью контролируемых клинических исследований и подтверждают, что ключевым фактором успеха является не столько доступ к инновационным препаратам, сколько последовательная реализация существующих алгоритмов лечения.

Особого внимания заслуживает высокая эффективность коррекции гипертриглицеридемии: увеличение доли пациентов с целевым уровнем ТГ до 94% и достижение целевого показателя у 90%, получавших фенофибрат. Это подтверждает целесообразность активного выявления и коррекции гипертриглицеридемии у пациентов высокого риска, особенно учитывая роль богатых ТГ липопротеинов в формировании остаточного сердечно-сосудистого риска [15].

Частота ассоциированных с приемом статина мышечных симптомов (6%) соответствует литературным данным [17]. Важно отметить, что замена препарата позволила сохранить приверженность терапии у большинства пациентов и достичь целевых уровней у 8 из 12 пациентов с непереносимостью. Это подтверждает целесообразность индивидуализации выбора статина с учетом профиля безопасности и лекарственных взаимодействий.

Низкая частота отказов от лечения (4%) и назначений иPCSK9 (6%) свидетельствует о достаточности предложенного алгоритма для подавляющего большинства пациентов. Это имеет важное практическое значение, учитывая организационные и экономические ограничения при назначении инновационных препаратов в системе ОМС [18].

При анализе факторов, ассоциированных с успешной коррекцией, выявлена ключевая роль приверженности терапии. Пациенты с высокой приверженностью достигали цели практически в 100% случаев, тогда как при низкой приверженности эффективность составила лишь 40%. Это подчеркивает необходимость активной работы с пациентами, включая разъяснение целей лечения, контроль регулярности приема препаратов и использование инструментов, повышающих приверженность [16].

Полученные данные демонстрируют наличие взаимосвязи между исходным уровнем ТГ и достижением целевого уровня ХС ЛНП. Причины этой взаимосвязи могут быть связаны с метаболическими нарушениями, характерными для данной группы пациентов, и нуждаются в уточнении в ходе последующих исследований. Более низкая эффективность лечения у пациентов старшего возраста и с высоким исходным уровнем ХС ЛНП указывает на необходимость особенно активной тактики в этих группах с самого начала лечения.

К ограничениям настоящей работы относятся отсутствие контрольной группы, относительно небольшой срок наблюдения (12 недель) и локальный характер выборки. Вместе с тем проспективный дизайн и использование строгих статистических методов позволяют рассматривать полученные результаты как надежное обоснование эффективности предложенного алгоритма.

Заключение

Применение стандартизированного пошагового алгоритма интенсификации гиполипидемической терапии, включающего последовательное назначение статинов, эзетимиба, бемпедоевой кислоты, фенофибрата при гипертриглицеридемии и коррекцию терапии при непереносимости, позволило достичь целевого уровня ХС ЛНП у 90% пациентов, исходно не достигавших целевых показателей. Доля пациентов с контролируемым уровнем ТГ возросла до 94%. Частота статин-ассоциированных мышечных симптомов составила 6%, отказов от терапии – 4%, потребность в назначении иPCSK9 – 6%. Ключевыми факторами успеха были молодой возраст, более низкий исходный уровень ХС ЛНП, нормальный уровень ТГ, женский пол, отсутствие непереносимости статинов и, наиболее значимо, высокая приверженность терапии. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.