Точность измерения и интерференция при самоконтроле гликемии с помощью глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE у больных сахарным диабетом

Таблица 1. Концентрации глюкозы крови в 600 пробах для оценки точности системы

Таблица 2. Интервалы концентраций глюкозы в крови для оценки промежуточной прецизионности

Таблица 3. Результаты точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE для глюкозы в крови < 5,55 ммоль/л (n = 210/600)

Таблица 4. Результаты точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE для глюкозы в крови ≥ 5,55 ммоль/л (n = 390/600)

Рис. 1. Согласованная сетка ошибок показателей капиллярной крови при оценке точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE

Рис. 2. График интервала измерения точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE

Таблица 5. Влияние гематокрита на показатели глюкозы в крови

Таблица 6. Влияние билирубина на показатели глюкозы в крови

Таблица 7. Влияние триглицеридов и холестерина на показатели глюкозы в крови

Таблица 8. Влияние мочевины и креатинина на показатели глюкозы в крови

Таблица 9. Влияние мочевой кислоты на показатели глюкозы в крови

Введение

Для достижения целей лечения сахарного диабета (СД) 1 и 2 типов особое внимание уделяется методам самоконтроля. Для проведения самоконтроля гликемии рекомендуются глюкометры, предназначенные для индивидуального использования [1]. Измерение уровня глюкозы в крови с помощью систем самоконтроля позволяет не только корректировать эффективность терапии, но и предотвращать развитие микро- и макрососудистых, а также неврологических отдаленных осложнений.

При самостоятельном контроле уровня глюкозы в крови важна точность измерения. Неправильные показания могут привести к ошибкам в лечении, например неправильному подбору дозы инсулина. Поэтому врачи, а также пациенты должны быть осведомлены об ограничениях при тестировании уровня глюкозы в крови [2, 3]. С этой целью в большинстве систем самоконтроля используется электрохимический датчик, располагающийся внутри капилляра. Он состоит из смеси ферментов и других химических компонентов, которые специфически реагируют с глюкозой. Различные факторы, такие как ошибки применения, изменение условий окружающей среды, экстремальные значения гематокрита, наличие веществ или прием препаратов, потенциально могут исказить показания. На реакцию тест-полоски и, следовательно, на надежность результата измерения также может влиять ряд переменных, включая гематокрит и содержащиеся вещества в крови [4, 5].

В связи со сказанным выше неуклонно растет интерес к аналитической и клинической точности средств для гликемического контроля, наиболее широко используемых в клинической практике [6, 7].

Целью настоящего исследования стала оценка точности и интерференции влияющих величин и веществ системы мониторинга уровня глюкозы в крови глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE, применяемого для проведения самоконтроля у пациентов с СД старше 18 лет.

Материал и методы

Проведено одноцентровое одномоментное одновыборочное контролируемое нерандомизированное исследование.

Клинико-лабораторное исследование проводилось на базе диагностического центра ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России (лицензия на медицинскую деятельность № ФС-69-01-000806 от 01.09.2017, срок действия – бессрочно).

Набор пациентов для участия в исследовании осуществлялся с 1 августа по 30 ноября 2021 г. При формировании выборки использовался метод простого случайного отбора.

Соответствие клинико-лабораторного исследования нормам биомедицинской этики подтверждено заключением комитета по этике ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол от 28.06.2021 № 9).

Для клинико-лабораторного исследования были отобраны 220 больных СД 1 и 2 типов, диагностированным в соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2019 г. [1]. Возраст пациентов составлял от 18 до 77 лет. Уровень гликированного гемоглобина – 7–11%, глюкозы в крови – 3,0–25,5 ммоль/л.

Все пациенты дали письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Для проведения клинико-лабораторного исследования ООО «Компания „ЭЛТА”» (Россия) были предоставлены десять аппаратов для измерения концентрации глюкозы в крови САТЕЛЛИТ® ONLINE и тест-полоски САТЕЛЛИТ® ЭКСПРЕСС трех серий.

Система мониторинга уровня глюкозы в крови САТЕЛЛИТ® ONLINE с тест-полоской электрохимической однократного применения САТЕЛЛИТ® ЭКСПРЕСС работает по принципу глюкозооксидазного измерения и калибрована по цельной капиллярной крови. Кроме того, в данном глюкометре предусмотрена возможность автоматического пересчета показателей на плазму крови.

Значения глюкозы в крови, полученные с помощью анализатора глюкозы SUPER GL (Германия), принимались за референтные. Принцип работы анализатора такой же, как у тест-полоски САТЕЛЛИТ® ЭКСПРЕСС, – электрохимический. Анализатор калибруется по цельной капиллярной крови.

Для проверки пределов допустимых значений погрешностей (точность измерения) всем пациентам одновременно из одной и той же капли капиллярной крови определяли гликемию на тестируемом глюкометре САТЕЛЛИТ® ONLINE и лабораторном анализаторе глюкозы и лактата SUPER GL (диагностика in vitro). Проверку диапазона интерференции влияющих величин и веществ на результат измерений проводили с использованием венозной крови.

В соответствии с требованиями ГОСТ Р ИСО 15197-2015 [8], оценка результатов измерений концентрации глюкозы проводится по Согласованной сетке ошибок (Consensus Error Grid – CEG), являющейся в настоящее время наиболее определенной и доступной для применения оценкой риска при сахарном диабете. На основании CEG парные показатели распределяются по пяти зонам в зависимости от риска, связанного с неточным определением уровня глюкозы. Так, зона А – клинически точные результаты, позволяющие скорректировать терапию (не влияют на клинические действия), зона В – отклонения показателей не представляют опасности из-за принятого на их основе решения по коррекции терапии (небольшое влияние на клинический исход), зона С – ошибки привели бы к чрезмерной коррекции нормального уровня глюкозы, но не представляющей существенной опасности для здоровья пациента (возможное влияние на клинические исходы), зона D – ошибка не позволяет адекватно определить требующий коррекции уровень глюкозы (может вызвать значительный медицинский риск), зона Е – ошибочные данные, противоположные истинным (может привести к опасным последствиям). Получаемые с помощью глюкометра данные должны соответствовать результатам стандартных лабораторных исследований с 99%-ным нахождением в зонах А и В.

При составлении дизайна исследования помимо CEG ориентировались на распределение бинов, в соответствии требованиям пункта 6.3 «Точность системы» ГОСТ Р ИСО 15197-2015.

Измерено 600 проб крови (табл. 1): один раз на одном из десяти тестируемых глюкометров САТЕЛЛИТ® ONLINE с использованием тест-полосок САТЕЛЛИТ® ЭКСПРЕСС из трех разных серий, второй раз на анализаторе SUPER GL. Размер выборки обоснован требованиями пункта 6.3.4 «Дизайн изучения» ГОСТ Р ИСО 15197-2015.

Кроме того, ГОСТ Р ИСО 15197-2015 предусматривает, что 95% результатов измерений глюкозы в крови при ее концентрации менее 5,55 ммоль/л должны быть с точностью ±0,83 ммоль/л, а при концентрации 5,55 ммоль/л и более – в пределах ±15%.

Был также оценен эффект влияющих величин, таких как гематокрит, и интерферирующих веществ в крови, отнесенных к процессу менеджмента риска.

Согласно ГОСТ Р ИСО 15197-2015, концентрация глюкозы в крови должна находиться в пределах интервалов, специфицированных в табл. 2. Оценка была расширена путем включения дополнительных концентраций глюкозы и объемных долей эритроцитов в крови.

Анализ эффектов гематокрита проводился с использованием пяти объемных долей эритроцитов в крови в каждой из трех концентраций глюкозы (по десять измерений). Для этого применялись тест-полоски каждой серии. Высшие и низшие объемные доли эритроцитов в крови включали ряд приемлемых значений объемной доли эритроцитов в крови. Пробы со средним уровнем были отрегулированы до 42 ± 2%.

Все измерения глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE и референтным методом выполнены в пределах двух часов от момента взятия проб, которые были уравновешены при температуре 23 ± 5 °С. Температура поддерживалась в пределах ±3 °С от первоначальной в течение процесса оценки.

Для установления влияния интерферирующих веществ, в соответствии с ГОСТ Р ИСО 15194-2007, исследовались контрольные образцы биоматериала с известным содержанием глюкозы, а также контрольные образцы биоматериала с известным содержанием глюкозы, содержащие известные концентрации интерферирующих веществ.

Согласно рекомендациям ГОСТ Р ИСО 15197-2015, оценка при тестировании интерференции влияющих веществ проводилась с двумя концентрациями глюкозы: одна в пределах от 2,8 до 5,5 ммоль/л, другая – от 13,9 до 19,4 ммоль/л.

В качестве интерферентов были использованы:

• уровень липидов (триглицеридов) более 3,4 ммоль/л (297,5 мг/дл) и жиров (холестерина) более 9,25 ммоль/л (357,6 мг/дл);
• уровень билирубина более 105 мкмоль/л (6,14 мг/дл), мочевины более 23,0 ммоль/л (138,14 мг/дл) и креатинина свыше 1400 мкмоль/л (15,82 мг/дл);
• уровень мочевой кислоты свыше 500 мкмоль/л (8,4 мг/дл).

Для оценки эффектов интерферирующих веществ в крови проводили четыре пробы с желательной комбинацией концентраций глюкозы и тестируемых веществ (по десять измерений). С этой целью применяли тест-полоски каждой серии. Параллельно проводилось измерение с помощью референтной методики.

Критерием приемлемости влияния гематокрита и интерферирующих веществ служила средняя разница между тестовой и контрольной пробами не более ±10% для концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более и ±0,55 ммоль/л для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью пакета программ автоматизированной статистической обработки данных Microsoft Excel. Применялись непараметрические методы статистики.

Результаты

Приемлемость функциональных характеристик точности системы была определена с использованием всех 600 пар проб.

При оценке значений гликемии капиллярной крови по CEG для сахарного диабета установлено, что 99% (594 пары) проб оказались в зоне А, 1% (шесть пар) – в зоне В, то есть 100% (600 пар) проб находились в зонах А и В (рис. 1). Таким образом, все значения гликемии находились в пределах, используемых для оценки результатов клинико-лабораторного исследования.

На следующем этапе клинико-лабораторного исследования проанализированы результаты точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE в определенных интервалах концентрации глюкозы в крови. Для низших референтных значений концентрации глюкозы (менее 5,55 ммоль/л) определены следующие интервалы: ±0,28, ±0,56 и ±0,83 ммоль/л (табл. 3). В пределах ±0,28 ммоль/л находилось 82 (39,0%) измерения глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE по сравнению с референтными значениями концентрации глюкозы, в пределах ±0,56 ммоль/л – 161 (76,7%) измерение. Общее количество приемлемых значений для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л в пределах ±0,83 ммоль/л составило 207 (98,6%) из 210 (100%). Следовательно, 98,6% значений для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л находились в пределах точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE.

Для высших референтных значений концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более результаты также были выражены в процентном отношении, суммированы по нарастающей и представлены в следующих интервалах: ±5, ±10 и ±15% (табл. 4). В пределах ±5% определялось 137 (35,1%) измерений глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE по сравнению с референтными значениями концентрации глюкозы, в пределах ±10% – 276 (70,8%). Общее количество приемлемых значений для данной концентрации глюкозы в пределах ±15% составило 376 (96,4%) из 390 (100%). Следовательно, 96,4% значений для концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более находились в пределах точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE.

Анализ результатов всего интервала измерения точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE, где низшее референтное значение глюкозы представлено менее 5,55 ммоль/л с интервалом в пределах ±0,83 ммоль/л, а высшее – 5,55 ммоль/л и более с интервалом в пределах ±15%, показал, что в сумме количество приемлемых значений составило 583 (97,2%) из 600 (100%) (рис. 2). Следовательно, 97,2% (> 95%) всех значений находились в пределах критерия точности глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE.

Для определения эффекта объемной доли эритроцитов в крови в отношении концентраций глюкозы, измеренных глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE, для каждой пробы была рассчитана разница между средним смещением глюкозы и средним смещением пробы со средним уровнем. Такой расчет был произведен для каждой пробы. При оценке влияния гематокрита на показатели глюкозы в крови в интервалах концентраций глюкозы для оценки приемлемости были получены следующие данные (табл. 5): для низких (от 1,7 до 2,8 ммоль/л) и для средних (от 5,3 до 8,0 ммоль/л) уровней глюкозы в крови эффекты всех объемных долей эритроцитов в крови отвечали критериям приемлемости – средняя разница между тестовой и контрольной пробами не превышала ±10% для уровня глюкозы 5,55 ммоль/л и более и ±0,55 ммоль/л для уровня глюкозы менее 5,55 ммоль/л. Результаты всех трех серий проб реагентов были статистически эквивалентны – средняя разница между тестовой и контрольной пробами не превышала ±10% для уровня глюкозы 5,55 ммоль/л и более и ±0,55 ммоль/л для уровня глюкозы менее 5,55 ммоль/л.

Для высоких уровней концентрации глюкозы в крови (от 15,5 до 23,3 ммоль/л) критериям приемлемости отвечали только серии проб реагентов при объемных долях эритроцитов в крови от 35 до 55%. При более низких и более высоких уровнях гематокрита критерии приемлемости не выполнялись, составляя более ±10%.

Анализ влияния билирубина на показатели концентрации глюкозы в крови в интервалах концентраций глюкозы для оценки приемлемости показал, что во всех сериях проб реагента как в группе низких уровней глюкозы в крови (от 2,8 до 5,5 ммоль/л), так и в группе высоких уровней глюкозы в крови (от 13,9 до 19,4 ммоль/л) критерии приемлемости были эквивалентны – средняя разница между тестовой и контрольной пробами не превышала ±10% для концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более и ±0,55 ммоль/л для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л (табл. 6).

При оценке влияния холестерина и триглицеридов на показатели концентрации глюкозы в крови в интервалах концентраций глюкозы для оценки приемлемости установлено, что во всех сериях проб реагентов (триглицериды плюс холестерин) как в группе низких концентраций глюкозы в крови (от 2,8 до 5,5 ммоль/л), так и в группе высоких концентраций глюкозы в крови (от 13,9 до 19,4 ммоль/л) критерии приемлемости были эквивалентны – средняя разница между тестовой и контрольной пробами не превышала ±10% для концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более и ±0,55 ммоль/л для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л (табл. 7).

При оценке влияния мочевины и креатинина на показатели глюкозы в крови в интервалах концентраций глюкозы для оценки приемлемости отмечено, что во всех сериях проб реагентов (мочевина плюс креатинин) как в группе низких уровней глюкозы в крови (от 2,8 до 5,5 ммоль/л), так и в группе высоких уровней глюкозы в крови (от 13,9 до 19,4 ммоль/л) критерии приемлемости были эквивалентны – средняя разница между тестовой и контрольной пробами не превышала ±10% для концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более и ±0,55 ммоль/л для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л (табл. 8).

При оценке влияния мочевой кислоты на показатели глюкозы в крови в интервалах концентраций глюкозы в крови для оценки приемлемости были получены следующие данные (табл. 9): не во всех сериях проб реагента как в группе низких уровней глюкозы в крови (от 2,8 до 5,5 ммоль/л), так и в группе высоких уровней глюкозы в крови (от 13,9 до 19,4 ммоль/л) критерии приемлемости были эквивалентны. При уровне мочевой кислоты более 500 мкмоль/л концентрации глюкозы в крови не соответствовали критериям приемлемости, так как средняя разница между тестовой и контрольной пробами превышала ±10% для концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более и ±0,55 ммоль/л для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л.

Таким образом, результаты влияния билирубина, холестерина и триглицеридов, а также мочевины и креатинина для каждой концентрации глюкозы в крови могут быть усреднены для представления в инструкции по применению глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE. Оценка влияния гематокрита и мочевой кислоты выявила, что некоторые эффекты превышают критерии приемлемости, поэтому они должны быть раскрыты в инструкции по применению аппарата.

Обсуждение

Репрезентативность выборки позволяет сделать выводы по настоящему клинико-лабораторному исследованию и экстраполировать их на целевую популяцию – пациентов с СД 1 и 2 типов. Напомним, что набор участников исследования проводился в лечебно-профилактическом учреждении федерального центра по территориальному принципу.

Для самоконтроля глюкозы в крови пациентам с СД рекомендуются глюкометры, предназначенные для индивидуального использования [1]. Аналитическая и клиническая точность глюкометров должна соответствовать ГОСТ Р ИСО 15197-2015 [8].

Нами были получены данные, позволяющие судить о точности измерения системы мониторинга уровня глюкозы в крови глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE у взрослых пациентов с СД. Так, согласно современным требованиям, 99% результатов должны находиться в зонах А и В CEG для сахарного диабета. Это допущение того, что ручные измерения глюкозы с использованием современных портативных глюкометров по-прежнему чувствительны. Поскольку ожидать 100%-ного соответствия было бы неоправданно, признается наличие 1% выпадающих результатов [8].

В настоящем клинико-лабораторном исследовании все 100% измерений находились в зонах А и В, то есть в зонах клинически точных результатов и безопасных отклонений.

При анализе точности измерений в отдельных интервалах концентрации глюкозы в крови 97,2% (> 95%) отклонений показаний системы мониторинга уровня глюкозы в крови глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE от референтных соответствовали зонам клинически верных и безопасных отклонений.

Известно, что такие физиологические факторы, как гематокрит, билирубин, холестерин и триглицериды, креатинин и мочевина, мочевая кислота, потенциально влияют на производительность систем мониторинга уровня глюкозы в крови.

На точность измерения могут воздействовать высокие или низкие значения гематокрита. Низкие значения гематокрита (< 35%) часто ассоциируются с завышеными показателями глюкозы в крови, в то время как высокие (> 55%) – с заниженными [5]. В нашем исследовании критерии приемлемости эффектов гематокрита не удовлетворяли требованиям только при высоких показаниях глюкозы в крови (от 15,5 до 23,3 ммоль/л), измеренных глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE, при низких (< 35%) и высоких (> 55%) значениях гематокрита. Они отличались более чем на 10% от референтной концентрации глюкозы в крови при средних значениях гематокрита (43,2%). Низкие (от 1,7 до 2,8 ммоль/л) и средние (от 5,3 до 8,0 ммоль/л) показатели глюкозы в крови, измеренные глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE, соответствовали критериям приемлемости эффектов гематокрита при его вариабельности от 25 до 60%.

Установлено, что билирубин, холестерин и триглицериды, креатинин и мочевина уменьшают количество глюкозы в объеме капиллярной крови. Как следствие, их высокий уровень может привести к ложно низким показателям глюкозы в крови [4]. При анализе всех тестовых проб с указанными веществами показатели концентрации глюкозы в крови, измеренные глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE, соответствовали критериям приемлемости:

для концентрации глюкозы менее 5,55 ммоль/л разница между средним измеренных значений глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE и средним измеренных значений контрольных проб не превышала 0,55 ммоль/л;

для концентрации глюкозы 5,55 ммоль/л и более разница между средним измеренных значений глюкометром САТЕЛЛИТ® ONLINE и средним измеренных значений контрольных проб не превышала 10%.

Доказано, что мочевая кислота является продуктом деградации ДНК, поэтому очень высокие ее концентрации могут наблюдаться при проведении химиотерапии, лучевой терапии или онкологических заболеваниях с быстрым оборотом клеток, таких как некоторые виды лимфомы. При высоких уровнях мочевая кислота может окисляться электричеством, что потенциально приводит к заниженным результатам измерений глюкозы в крови. Данный феномен наблюдался в настоящем клинико-лабораторном исследовании при уровне мочевой кислоты свыше 500 мкмоль/л.

Глюкометр САТЕЛЛИТ® ONLINE спроектирован и произведен таким образом, что при использовании в условиях и целях, соответствующих его назначению, определенному производителем, и при необходимости с учетом технических знаний, опыта, образования или специальной подготовки, клинического и физического состояния пользователя он действует согласно назначению, определенному производителем, и безопасен для пользователя и третьих лиц при условии, что риск, связанный с его применением, является приемлемым при сопоставлении с пользой для пользователя.

Все известные и предполагаемые риски, связанные с применением глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE, сводятся к минимуму и приемлемы при сопоставлении с пользой для пользователей, получаемой от предусмотренного производителем действия медицинского изделия при нормальных условиях эксплуатации.

Оценка эффектов влияющих величин и веществ выявила, что некоторые превышают критерии приемлемости и должны быть раскрыты в инструкции по применению:

• с осторожностью использовать показания глюкозы в крови выше 15,5 ммоль/л при гематокрите ниже 35 и выше 55%;
• уровень липидов (триглицеридов) более 3,4 ммоль/л (297,5 мг/дл) или жиров (холестерина) более 9,25 ммоль/л (357,6 мг/дл) может приводить к занижению результатов измерения глюкозы в крови;
• с осторожностью использовать показания глюкозы в крови при уровне билирубина более 105 мкмоль/л (6,14 мг/дл), мочевины более 23,0 ммоль/л (138,14 мг/дл) и креатинина свыше 1400 мкмоль/л (15,82 мг/дл);
• уровень мочевой кислоты свыше 500 мкмоль/л (8,4 мг/дл) может приводить к занижению результатов измерения глюкозы в крови более чем на 10%.

Системы мониторинга глюкозы в крови для проведения самоконтроля должны быть проверены в разных условиях. Это необходимо для того, чтобы созданный прибор позволял даже необученным людям выполнять измерения глюкозы в крови без посторонних влияний. Немаловажна оценка и самими пользователями функциональных характеристик глюкометра, а также инструкции по применению и сведений, размещенных на приборе, на предмет ясности и полезности.

Заключение

Проведенное клинико-лабораторное исследование медицинского изделия для диагностики in vitro – глюкометра САТЕЛЛИТ® ONLINE показало, что его использование в клинической практике позволит качественно и безопасно контролировать гликемию у пациентов с СД 1 и 2 типов старше 18 лет. Пределы допустимой системной погрешности измерений глюкозы в крови соответствуют требованиям пункта 6.3 «Точность системы» ГОСТ Р ИСО 15197-2015 – 97,2% отклонений показаний от референтных значений соответствуют зонам клинически верных и безопасных отклонений. Влияние уровня гематокрита и идентификация веществ, которые могут присутствовать в крови предполагаемых пользователей и вызывать интерференцию при измерении глюкозы в крови, в настоящем клинико-лабораторном исследовании было приемлемым и соответствовало требованиям пункта 6.4 «Влияющие величины» ГОСТ Р ИСО 15197-2015. 

Информация о финансовой поддержке работы и благодарности
Клиническое исследование и подготовка публикации проведены при поддержке ООО «Компания „ЭЛТА”» (Россия).
Авторы выражают благодарность ректору ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, д.м.н., профессору Л.В. Чичановской за помощь в организации и проведении исследования.

Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие иных явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.