количество статей
5098
Загрузка...
Исследования

Роль ретинол-связывающего белка в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы

Л.В. Винокурова
К.А. Лесько
Д.С. Бордин
Е.А. Дубцова
Е.Ю. Тюляева
Г.Г. Варванина
Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Тверской государственный медицинский университет
Адрес для переписки: Дмитрий Станиславович Бордин, d.bordin@mknc.ru
Для цитирования: Винокурова Л.В., Лесько К.А., Бордин Д.С. и др. Роль ретинол-связывающего белка в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 24. С. 20–26.
DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-24-20-26
Эффективная фармакотерапия. 2020.Том 16. № 24. Гастроэнтерология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Обоснование. Рак поджелудочной железы (РПЖ) отличается высокими показателями смертности, что делает его дифференциальную диагностику крайне важной для своевременного лечения. В научной литературе активно обсуждается роль ретинол-связывающего белка 4 (РСБ-4) в патофизиологии воспаления, канцерогенеза и резистентности тканей к инсулину. Использование РСБ-4-диагностического маркера РПЖ требует изучения характера изменений его уровня при РПЖ и хроническом панкреатите (ХП) с учетом его потенциальных колебаний при сахарном диабете (СД).
Цель – изучить изменения уровня РСБ-4 у пациентов с ХП и РПЖ на фоне СД.
Материал и методы. Нами было обследовано 66 больных, 36 мужчин и 30 женщин в возрасте от 27 до 81 года, из них 27 (40,9%) больных РПЖ и 39 (59,1%) больных ХП. СД выявлен у 30 (45,4%) пациентов. Диагноз РПЖ подтвержден морфологически, диагнозы ХП и СД установлены на основании лабораторно-инструментальных данных. Всем пациентам проведено биохимическое исследование крови с оценкой уровня РСБ-4. Результаты проанализированы с помощью дисперсионного анализа ANOVA, теста Краскелла – Уоллиса и медианного теста, рассчитаны коэффициенты корреляции Пирсона (r).
Результаты. Средние значения концентрации РСБ-4 были выше у пациентов с РПЖ и СД. Выявлена статистически значимая корреляция между уровнем РСБ-4 и возрастом пациентов с СД (r = 0,38, р = 0,04). При этом у пациентов без СД концентрация РСБ-4 не коррелировала с возрастом (r = -0,06, р = 0,7). Значение медианы концентрации РСБ-4 в группе пациентов с РПЖ было статистически значимо ниже, чем у больных ХП. В обеих группах пациенты не имели СД. Рассчитано пороговое значение концентрации РСБ-4 для РПЖ – 22 нг/мл. В группе пациентов без СД обнаружена отрицательная статистически значимая корреляция между значением РСБ-4 и наличием у них РПЖ (r = -0,4, р = 0,016). 
Заключение. Уменьшение концентрации РСБ-4 в сыворотке крови ниже уровня общегрупповой медианы (22 нг/мл) может иметь значение для проведения дифференциальной диагностики между РПЖ и ХП у пациентов, не страдающих СД. Наличие у пациентов СД ограничивает применение РСБ-4 для дифференциальной диагностики заболеваний ПЖ, что не позволяет использовать его как универсальный маркер РПЖ или ХП. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хронический панкреатит, рак поджелудочной железы, ретинол-связывающий белок, сахарный диабет
Обоснование. Рак поджелудочной железы (РПЖ) отличается высокими показателями смертности, что делает его дифференциальную диагностику крайне важной для своевременного лечения. В научной литературе активно обсуждается роль ретинол-связывающего белка 4 (РСБ-4) в патофизиологии воспаления, канцерогенеза и резистентности тканей к инсулину. Использование РСБ-4-диагностического маркера РПЖ требует изучения характера изменений его уровня при РПЖ и хроническом панкреатите (ХП) с учетом его потенциальных колебаний при сахарном диабете (СД).
Цель – изучить изменения уровня РСБ-4 у пациентов с ХП и РПЖ на фоне СД.
Материал и методы. Нами было обследовано 66 больных, 36 мужчин и 30 женщин в возрасте от 27 до 81 года, из них 27 (40,9%) больных РПЖ и 39 (59,1%) больных ХП. СД выявлен у 30 (45,4%) пациентов. Диагноз РПЖ подтвержден морфологически, диагнозы ХП и СД установлены на основании лабораторно-инструментальных данных. Всем пациентам проведено биохимическое исследование крови с оценкой уровня РСБ-4. Результаты проанализированы с помощью дисперсионного анализа ANOVA, теста Краскелла – Уоллиса и медианного теста, рассчитаны коэффициенты корреляции Пирсона (r).
Результаты. Средние значения концентрации РСБ-4 были выше у пациентов с РПЖ и СД. Выявлена статистически значимая корреляция между уровнем РСБ-4 и возрастом пациентов с СД (r = 0,38, р = 0,04). При этом у пациентов без СД концентрация РСБ-4 не коррелировала с возрастом (r = -0,06, р = 0,7). Значение медианы концентрации РСБ-4 в группе пациентов с РПЖ было статистически значимо ниже, чем у больных ХП. В обеих группах пациенты не имели СД. Рассчитано пороговое значение концентрации РСБ-4 для РПЖ – 22 нг/мл. В группе пациентов без СД обнаружена отрицательная статистически значимая корреляция между значением РСБ-4 и наличием у них РПЖ (r = -0,4, р = 0,016). 
Заключение. Уменьшение концентрации РСБ-4 в сыворотке крови ниже уровня общегрупповой медианы (22 нг/мл) может иметь значение для проведения дифференциальной диагностики между РПЖ и ХП у пациентов, не страдающих СД. Наличие у пациентов СД ограничивает применение РСБ-4 для дифференциальной диагностики заболеваний ПЖ, что не позволяет использовать его как универсальный маркер РПЖ или ХП. 
Результаты определения концентрации РСБ-4 в исследованных группах в зависимости от наличия СД
Результаты определения концентрации РСБ-4 в исследованных группах в зависимости от наличия СД
Рис. 1. Точечные графики совместного распределения концентраций РСБ-4 у пациентов с РПЖ и ХП в зависимости от наличия СД. Каждой точке соответствует отдельное наблюдение
Рис. 1. Точечные графики совместного распределения концентраций РСБ-4 у пациентов с РПЖ и ХП в зависимости от наличия СД. Каждой точке соответствует отдельное наблюдение
Рис. 2. Диаграмма размаха: результаты медианного теста межгрупповых различий между значениями медианы концентрации РСБ-4 в группах пациентов с РПЖ и ХП, не страдающих СД
Рис. 2. Диаграмма размаха: результаты медианного теста межгрупповых различий между значениями медианы концентрации РСБ-4 в группах пациентов с РПЖ и ХП, не страдающих СД

Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает одно из лидирующих мест в структуре смертности от рака и, по прогнозам, к 2030 г. станет третьей ведущей причиной смерти от рака из-за отсроченной диагностики и медленного прогресса в развитии лечения [1]. Печальный прогноз при этом заболевании обусловлен анатомическими особенностями поджелудочной железы (ПЖ) – местоположение в забрюшинном пространстве затрудняет процесс диагностики, а также поздним развитием симптомов заболевания: РПЖ вызывает симптомы только тогда, когда опухоль в своем развитии достигла продвинутой стадии и больше не является локально резектабельной [2]. Хронический панкреатит (ХП) как причина развития РПЖ признается многими исследователями. Считается, что риск возникновения РПЖ у больных ХП выше, чем в популяции, в 20 раз, а при наследственном ХП – в 50–60 раз [3, 4]. В связи с этим поиск новых маркеров РПЖ, равно как и дифференциальная диагностика ХП и РПЖ, остается актуальным.

Как известно, при любом поражении ПЖ может развиваться ее экзо- и эндокринная недостаточность [5]. Следствием эндокринной недостаточности ПЖ является сахарный диабет (СД) 3С типа [6]. Экзокринная недостаточность ПЖ развивается при дефиците панкреатической липазы и проявляется симптомами мальдигестии жира и кишечными расстройствами [7, 8], а также рядом клинических маркеров мальнутриции [9]. При экзокринной недостаточности ПЖ наблюдаются изменения нутритивного статуса, лабораторными маркерами которых является снижение концентрации различных веществ, в том числе гемоглобина, альбумина, преальбумина, ретинол-связывающего белка (РСБ), трансферрина, микроэлементов и жирорастворимых витаминов, а также абсолютного числа лимфоцитов [10–12]. Особое внимание отечественные и зарубежные исследователи в последнее время уделяют одному из маркеров нутритивного статуса – РСБ и возможностям его использования в диагностике заболеваний ПЖ, прежде всего РПЖ.

РСБ представляет собой семейство белков, из которого наибольший интерес представляют внутриклеточные РСБ-1 и РСБ-2, интерстициальный РСБ-3 и плазменный РСБ-4 [13, 14]. РСБ-4 синтезируется в гепатоцитах, в меньшей степени в адипоцитах. В плазме крови секретируемый гепатоцитами РСБ-4, будучи связанным с молекулой ретинола, соединяется с крупным гомотетрамером транстиретином (преальбумином) и в таком состоянии транспортируется в ткани. Данный процесс необходим для снижения почечного клиренса РСБ-4 [14, 15].

Помимо непосредственно транспортировки ретинола к тканям функции РСБ-4 в организме человека многообразны, что отражено в ряде работ. Большинство точек приложения РСБ-4 связаны с процессами воспаления и углеводного обмена. Активно изучается роль РСБ-4 в развитии атеросклероза, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца как следствия сердечно-сосудистых заболеваний [16, 17]. Действие РСБ-4 реализуется через участие в воспалительном процессе в сосудах и усилении пролиферации гладкомышечных клеток, а следовательно, в развитии атеросклеротической бляшки и повышении риска ее разрыва [16, 18]. Однако в крупных популяционных исследованиях окончательного вывода о существовании взаимосвязи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и уровнем РСБ-4 не сделано [19, 20]. В гастроэнтерологической практике измерение уровня РСБ-4 нашло отражение в оценке нутритивного статуса у пациентов с экзокринной недостаточностью ПЖ [21].

Влияние РСБ-4 на воспаление обсуждается в научной литературе, при этом также получены взаимно противоположные результаты. Показано стимулирующее влияние РСБ-4 на высвобождение интерлейкина (ИЛ) 6 макрофагами и эндотелиоцитами [22, 23]. Однако прямая зависимость между уровнями РСБ-4 и ИЛ-6 выявлена только некоторыми авторами [24]. В то же время в других работах показана обратная связь между уровнями РСБ-4 и ИЛ-6 [25]. Описана положительная корреляционная связь между концентрацией CD68 и ИЛ-8 и уровнем экспрессии РСБ-4 в жировой ткани [23, 26]. Кроме того, Р.М. Moraes-Vieira и J. Norseen и соавт. показали стимулирующее влияние РСБ-4 на продукцию фактора некроза опухоли альфа в Т-клетках и макрофагах [23, 27].

Особенности выделения РСБ-4 почками послужили основанием для исследования возможностей клиренса в качестве чувствительного маркера поражения проксимальных почечных канальцев, в частности при болезни Фанкони, когда начинают секретироваться с мочой более крупные (72 кДа) комплексы «РСБ-4 – транстиретин» [28]. Новые способы измерения уровня свободного РСБ-4 в моче позволяют применять РСБ-4 в качестве раннего маркера нефропатии у пациентов с СД [29].

При синдроме поликистозных яичников обнаружено повышение уровня РСБ-4 у женщин в возрасте 30 лет и младше. Изменение уровня РСБ-4 у женщин старше 30 лет не зафиксировано. S. Lingaiah и соавт. связывают этот феномен с нарушением обмена триглицеридов, увеличением размеров и функциональной активности адипоцитов, а также с повышением концентрации андрогенов, характерным для синдрома поликистозных яичников [30].

Крайне важно влияние РСБ-4 на формирование инсулинорезистентности, которое реализуется за счет стимуляции глюконеогенеза в печени и ингибирования сигнальных путей инсулина в мышцах [31–33].

По данным литературы, РСБ-4 является одним из медиаторов развития инсулинорезистентности у пациентов с ожирением [34].

Т.Е. Graham и соавт. установили, что уровень РСБ-4 коррелирует с повышением индекса массы тела, уровня триглицеридов плазмы крови и систолического артериального давления и снижением концентрации липопротеинов высокой плотности [32, 33].

У пациентов, не имеющих избыточной массы тела, ожирения или СД, обнаружена отрицательная корреляционная связь между уровнем РСБ-4 и чувствительностью к инсулину. При этом в данной группе не выявлено зависимости между уровнем РСБ-4 и индексом массы тела [35].

В ряде исследований изменения уровня РСБ-4 связывают с развитием различных видов рака, в том числе РПЖ [36, 37]. Связь между изменением уровня РСБ-4 и развитием РПЖ или ХП может быть опосредована через звездчатые клетки стромы поджелудочной железы (ЗКПЖ), которые играют важную роль в патогенезе ХП и РПЖ, при активации регулируя опухолевый рост, метастазирование и влияя на устойчивость опухоли к химиотерапии [38, 39]. ЗКПЖ интенсивно накапливают витамин А благодаря активности внутриклеточной фракции РСБ [40]. Активированные ЗКПЖ экспрессируют рецепторы ретиноевой кислоты, которые взаимодействуют с трансретиноевой кислотой – метаболитом витамина А. Активация рецептора витамина А снижает сократительную способность ЗКПЖ и противодействуeт их активации, следовательно, снижается риск развития РПЖ и ХП [39].

Актуальность выявления маркеров для ранней диагностики РПЖ обусловлена высокими показателями смертности и низкой выживаемостью больных [41, 42]. По данным O. Ishikawa и соавт., пятилетняя выживаемость пациентов с опухолями диаметром до 10 мм приближается к 75%, а с опухолями размером от 10–20 мм снижается до 25–30% [43, 44]. Таким образом, добиться значимого продления жизни больных РПЖ можно при диагностике заболевания на первой стадии.

Хроническое воспаление, в частности ХП, может оказывать стимулирующее влияние на развитие РПЖ [45]. Вероятнее всего, это происходит вследствие нарушения внутриклеточных процессов и ремоделирования межклеточного матрикса [45, 46]. По данным крупного многоцентрового исследования, охватившего 22 центра в Японии, кумулятивный риск развития РПЖ у пациентов с ХП через десять лет после установления диагноза составляет 2,6%, а через 25 лет после выявления ХП – 12,2% [38, 47]. Эти данные согласуются с результатами S. Ling и соавт.: при наличии в анамнезе ХП риск развития РПЖ в течение 20 лет возрастает в пять раз [48].

Одним из симптомов РПЖ является СД или нарушение толерантности к глюкозе. В ряде исследований показана связь между СД 2-го типа и повышенным риском развития РПЖ. К возможным механизмам относятся резистентность к инсулину и гиперинсулинемия, которые увеличивают пролиферацию островковых клеток и тем самым способствуют развитию РПЖ, особенно у пациентов старше 50 лет [49, 50].

Целью данной работы было изучение изменений уровня РСБ-4 у пациентов с ХП и РПЖ на фоне СД.

Материал и методы

Нами было обследовано 66 больных, 36 мужчин и 30 женщин в возрасте от 27 до 81 года, из них 27 (40,9%) больных РПЖ и 39 (59,1%) больных ХП. СД выявлен у 30 (45,4%) пациентов. При этом 14 (21,2%) из них страдали РПЖ (средний возраст – 66 ± 7,2 года) и 16 (24,2%) – ХП (средний возраст – 48,2 ± 12,5 года). 36 (54,6%) больных не имели СД, из них 13 (19,7%) больных РПЖ (средний возраст – 63,8 ± 10,7 года) и 23 (34,9%) больных ХП (средний возраст – 51,6  ± 10,1 года).

Диагноз РПЖ подтвержден морфологическими данными, диагноз ХП установлен на основании результатов лабораторно-инструментальных методов исследования.

Всем пациентам проведено биохимическое исследование крови с оценкой уровня РСБ-4. РСБ-4 определяли путем количественного анализа ELISA в сыворотке крови, взятой натощак, с помощью набора Immundiagnostik AG (Германия) в соответствии с инструкцией производителя.

В рамках статистической обработки полученных данных проведен парный корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r). Достоверность и значимость межгрупповых различий по уровню концентрации РСБ-4 оценивались с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Доверительный интервал (ДИ) составил 95%, различия считались статистически значимыми при p ≤ 0,05. В ходе статистического анализа формировались отдельные группы по конкретным признакам, которые сравнивались попарно. Истинность нулевой гипотезы проверялась с помощью теста Краскелла – Уоллиса и медианного теста.

Весь комплекс статистической обработки и визуализации результатов осуществлен при использовании лицензионного программного обеспечения IBM SPSS.

Результаты

Результаты изучения концентрации РСБ-4 в исследованных группах представлены в таблице. Как видим, средняя концентрация выше у пациентов с СД в группе РПЖ. У пациентов с ХП наблюдалась обратная картина: у пациентов с СД средняя концентрация РСБ-4 ниже, чем у пациентов без СД.

Выявлена статистически значимая корреляция между уровнем РСБ-4 и возрастом пациентов с СД (r = 0,38, p = 0,04). При этом у пациентов без СД концентрация РСБ-4 не коррелировала с возрастом (r = -0,06, р = 0,7). Описанные изменения уровней концентрации РСБ-4 в зависимости от возраста и наличия РПЖ и СД представлены в виде совмещенных графиков распределения (рис. 1). Показана зависимость распределения значений концентрации РСБ-4 от возраста только у пациентов с СД. При этом наблюдался независимый характер распределения значений концентрации РСБ-4 относительно возраста у пациентов с РПЖ и без СД. Корреляция между уровнем РСБ-4 и возрастом больных ХП независимо от наличия СД не установлена.

Статистически значимые отличия получены при сравнении медиан концентрации РСБ-4 у пациентов с РПЖ (медиана – 15,2 нг/мл) и пациентов с ХП (медиана – 25,3 нг/мл). Пациенты обеих групп не имели СД (р = 0,037). На основании полученных данных нами рассчитано пороговое значение концентрации РСБ-4 – 22 нг/мл (рис. 2).

У пациентов без СД обнаружена отрицательная статистически значимая корреляция между уровнем РСБ-4 и наличием РПЖ (r = -0,4, p = 0,016). Установлена слабая положительная корреляционная связь между концентрацией РСБ-4 и наличием кальцифицирующего панкреатита у пациентов без СД (r = 0,36, p = 0,03).

Обсуждение

Рак поджелудочной железы является агрессивным злокачественным новообразованием с плохим прогнозом, в связи с чем поиск биохимических маркеров для ранней диагностики этого заболевания крайне актуален. Высокая распространенность и значимость ХП в генезе РПЖ обусловливают необходимость поиска способов дифференциальной диагностики РПЖ на фоне ХП [38].

Ретинол и его метаболиты играют важную роль в патогенезе РПЖ и ХП благодаря активному участию в обменных процессах в ЗКПЖ. Уровень РСБ-4 в сыворотке крови отражает активность внутриклеточной фракции РСБ, что позволяет использовать его для оценки активности метаболических процессов, в которых участвует витамин А [35].

Мы измеряли уровни РСБ-4 у больных ХП и РПЖ на фоне СД. По нашим данным, средние значения концентрации РСБ-4 были выше у пациентов с СД и РПЖ. В группе ХП среднее значение концентрации РСБ-4 у пациентов СД было ниже, чем у пациентов без СД. Однако при таком подходе к оценке были выявлены только тенденции значимости межгрупповых отличий.

Выявленное нами снижение уровня РСБ-4 у пациентов с РПЖ без СД принципиально согласуется с результатами, полученными B. Wlodarczyk и соавт., а также C. Fabris и соавт. [37, 51]. Эти данные находят подтверждение в работе M. Ehmann и соавт., в которой повышения уровня белков молекулярной массой больше 20 кДа у пациентов с РПЖ не обнаружено, а молекулярная масса РСБ-4 составила 21 кДа [52].

Противоположные результаты получены H.O. El-Mesallamy и соавт. Изучив образцы крови пациентов с РПЖ, исследователи выявили статистически значимое (p < 0,001) повышение уровня РСБ-4 [36]. Авторы объясняют этот феномен участием РСБ-4 в процессе формирования инсулинорезистентности при панкреатогенном СД, ассоциированном с РПЖ, или со стимуляцией выработки РСБ-4 самой опухолью. После удаления опухоли уровень РСБ-4 снижался [36].

B. Wlodarczyk и соавт. не выявили статистически значимых отличий в уровне РСБ-4 между группами пациентов с РПЖ и ХП (p = 0,88), а также статистически значимых различий в зависимости от наличия СД [37]. Напротив, в нашем исследовании результаты статистически значимы именно в группе пациентов без СД.

Отсутствие различий между уровнем РСБ-4 у пациентов с РПЖ и ХП, описанное в работе B. Wlodarczyk и соавт., можно объяснить одинаковым характером распространения подкожной и висцеральной жировой ткани в обеих группах, поскольку, по данным N. Kloting и соавт., именно висцеральная жировая ткань продуцирует РСБ-4 наряду с печенью [53].

Кроме того, различия могут  быть обусловлены возрастными особенностями: уровень РСБ-4, по данным ряда авторов, зависит от возраста пациента [35]. В нашем исследовании статистически значимых связей между полом и уровнем РСБ-4 не получено, но выявлена положительная корреляция между уровнем РСБ-4 и возрастом пациентов с СД. Опираясь на полученные нами данные, можно предположить, что корреляционные взаимоотношения между концентрацией РСБ-4 и возрастом пациентов с РПЖ связаны не столько с метаболическими изменениями в разных возрастных группах, сколько с особенностями распространенности РПЖ в разных возрастных группах. В нашем исследовании средний возраст пациентов в группе РПЖ был выше (64,9 ± 9,0 года), чем в группе ХП (50,3 ± 11,1 года), что коррелирует со статистическими данными в России и мире [54, 55].

Механизм развития панкреатогенного СД при ХП и РПЖ различен: если в первом случае это осложнение заболевания вследствие разрушения ткани ПЖ, в том числе островков (развитие воспаления, фиброза, кальциноза) [56], то при РПЖ симптом заболевания может быть связан не только с повреждением ПЖ, но и с метаболизмом опухоли и ее влиянием на секрецию панкреатических гормонов, в том числе инсулина [49, 57].

Согласно нашим данным, статистически значимые результаты получены в группах пациентов без СД. Это может быть обусловлено тем, что в нашем исследовании в большинстве случаев СД имел панкреатогенную природу. То есть СД развивался при значительном поражении паренхимы ПЖ на поздних стадиях заболевания. Кроме того, колебания концентрации РСБ-4 у пациентов с СД напрямую связаны с развитием инсулинорезистентности [31], что нивелирует изменения концентрации РСБ-4 у пациентов без СД. Таким образом, можно рассмотреть возможность применения РСБ-4 как одного из маркеров раннего РПЖ.

J.B. Greer и соавт. получили данные о снижении уровня РСБ-4 у пациентов с ХП. Это может объясняться тем, что в исследовании не были выделены пациенты с кальцифицирующим ХП и большая часть обследованных больных не имели кальцификации ПЖ [58]. Выявленная нами тенденция к повышению концентрации РСБ-4 у пациентов с кальцифицирующим ХП и без СД может быть связана с активной ролью ЗКПЖ в генезе фиброзных изменений ПЖ. Важную роль в их активации играет витамин А, что, вероятно, обусловливает повышение активности не только внутриклеточной, но и сывороточной фракции РСБ [40].

Заключение

Значение медианы концентрации РСБ-4 у пациентов с РПЖ статистически значимо ниже, чем у больных ХП без СД. Значение концентрации РСБ-4 у пациентов с РПЖ и СД имеет статистическую связь с возрастом, что затрудняет интерпретацию уровня РСБ-4 как диагностического маркера.

Таким образом, наличие у пациентов СД ограничивает применение РСБ-4 для дифференциальной диагностики заболеваний ПЖ, что не позволяет использовать его как универсальный маркер РПЖ или ХП.

У пациентов, не страдающих СД, уменьшение концентрации РСБ-4 в сыворотке крови ниже значения общегрупповой медианы (22 нг/мл) может иметь значение для проведения дифференциальной диагностики между РПЖ и ХП.

Полученные нами результаты показывают перспективность дальнейшего изучения РСБ-4 в качестве компонента комплексной диагностики раннего РПЖ.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хронический панкреатит, рак поджелудочной железы, ретинол-связывающий белок, сахарный диабет

1. Rahib L., Smith B.D., Aizenberg R. et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States // Cancer Res. 2014. Vol. 74. № 11. P. 2913–2921.
2. Mayerle J., Friess H., Buchler M.W. et al. Up-regulation, nuclear import, and tumor growth stimulation of the adhesion protein p120 in pancreatic cancer // Gastroenterology. 2003. Vol. 124. № 4. P. 949–960.
3. Krejs G.J. Pancreatic cancer: epidemiology and risk factors // Dig. Dis. 2010. Vol. 28. № 2. P. 355–358.
4. Raimondi S., Lowenfels A.B., Morselli-Labate A.M. et al. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010. Vol. 24. № 3. P. 349–358.
5. Andren-Sandberg A., Hardt P.D. Second Giessen International Workshop on Interactions of Exocrine and Endocrine Pancreatic Diseases. Castle of Rauischholzhausen of the Justus-Liebig-university, Giessen (Rauischholzhausen), Germany. March 7–8, 2008 // JOP. 2008. Vol. 9. № 4. P. 541–575.
6. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. Suppl. 1. P. S81–S90.
7. Forsmark C.E. Chronic pancreatitis and malabsorption // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99. № 7. P. 1355–1357.
8. Pezzilli R., Andriulli A., Bassi C. et al. Exocrine Pancreatic Insufficiency collaborative (EPIc) Group. Exocrine pancreatic insufficiency in adults: a shared position statement of the Italian Association for the Study of the Pancreas // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19. № 44. P. 7930–7946.
9. Kucheryavyy Yu.A., Andreev D.N. Nutritional status in patients with chronic pancreatitis // J. Nutritional. Ther. 2014. Vol. 3. № 3. P. 122–132.
10. Dominguez-Muñoz J.E. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency // Curr. Opin. Gastroenterol. 2018. Vol. 34. № 5. P. 349–354.
11. Хатьков И.Е., Маев И.В., Бордин Д.С. и др. Российский консенсус по диагностике и лечению хронического панкреатита: этиология хронического панкреатита и диагностика внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы // Дневник казанской медицинской школы. 2017. № 2 (16). С. 33–38.
12. Хатьков И.Е., Маев И.В., Абдулхаков С.Р. и др. Российский консенсус по экзо- и эндокринной недостаточности поджелудочной железы после хирургического лечения // Терапевтический архив. 2018. № 8. С. 13–26.
13. Halfon N., Forrest C.B., Lerner R.M. et al. Handbook of Life Course Health Development [Internet]. Cham (CH): Springer, 2018. P. 375–404, 431–462.
14. Zabetian-Targhi F., Mahmoudi M.J., Rezaei N., Mahmoudi M. Retinol binding protein 4 in relation to diet, inflammation, immunity, and cardiovascular diseases // Adv. Nutr. 2015. Vol. 6. № 6. P. 748–762.
15. Prapunpoj P. Evolutionary changes to transthyretin // FEBS J. 2009. Vol. 276. № 19. P. 5329.
16. Lambadiari V., Kadoglou N.P., Stasinos V. et al. Serum levels of retinol-binding protein-4 are associated with the presence and severity of coronary artery disease // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. ID 121.
17. Santanam N., Elitsur Y., Stanek R. et al. Association between retinol binding protein 4 with atherosclerotic markers in obese children // Minerva Endocrinologica. 2016. Vol. 41. № 3. P. 291–297.
18. Li F., Xia K., Sheikh M.S.A. et al. Involvement of RBP4 in hyperinsulinism-induced vascular smooth muscle cell proliferation // Endocrine. 2015. Vol. 48. № 2. P. 472–482.
19. Sun Q., Kiernan U.A., Shi L. et al. Plasma retinol-binding protein 4 (RBP4) levels and risk of coronary heart disease: a prospective analysis among women in the Nurses’ Health Study // Circulation. 2013. Vol. 127. № 19. P. 1938–1947.
20. Mallat Z., Simon T., Benessiano J. et al. Retinol-binding protein 4 and prediction of incident coronary events in healthy men and women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. № 1. P. 255–260.
21. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Охлобыстин А.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018. Т. 28. № 2. C. 72–100.
22. Farjo K.M., Farjo R.A., Halsey S. et al. Retinol-binding protein 4 induces inflammation in human endothelial cells by an NADPH oxidase-and nuclear factor kappa B-dependent and retinol-independent mechanism // Mol. Cell Biol. 2012. Vol. 32. № 24. P. 5103–5115.
23. Norseen J., Hosooka T., Hammarstedt A. et al. Retinol-binding protein 4 inhibits insulin signaling in adipocytes by inducing proinflammatory cytokines in macrophages through a c-Jun N-terminal kinase-and Toll-like receptor 4-dependent and retinol-independent mechanism // Mol. Cell Biol. 2012. Vol. 32. № 10. P. 2010–2019.
24. Solini A., Stea F., Santini E. et al. Adipocytokine levels mark endothelial function in normotensive individuals // Cardiovasc. Diabetol. 2012. Vol. 11. ID 103.
25. Erikstrup C., Mortensen O.H., Nielsen A. et al. RBP-to-retinol ratio, but not total RBP, is elevated in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. № 3. P. 204–212.
26. Bobbert P., Weithäuser A., Andres J. et al. Increased plasma retinol binding protein 4 levels in patients with inflammatory cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. 2009. Vol. 11. № 12. P. 1163–1168.
27. Moraes-Vieira P.M., Yore M.M., Dwyer P.M. et al. RBP4 activates antigen-presenting cells, leading to adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance // Cell Metab. 2014. Vol. 19. № 3. P. 512–526.
28. Norden A.G.W., Lapsley M., Unwin R.J. Urine retinol-binding protein 4: a functional biomarker of the proximal renal tubule // Adv. Clin. Chem. 2014. Vol. 63. P. 85–122.
29. Norden A.G.W., Burling K.A., Zeni L., Unwin R.J. A new estimate of the glomerular sieving coefficient for retinol-binding protein 4 suggests it is not freely filtered // Kidney Int. Rep. 2019. Vol. 4. № 7. P. 1017–1018.
30. Lingaiah S., Morin-Papunen L., Piltonen T. et al. Serum retinol-binding protein 4 levels in polycystic ovary syndrome // Endocrine Connections. 2019. Vol. 8. № 6. P. 709–717.
31. Kowalska I., Straczkowski M., Adamska A. et al. Serum retinol binding protein 4 is related to insulin resistance and nonoxidative glucose metabolism in lean and obese women with normal glucose tolerance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. № 7. P. 2786–2789.
32. Graham T.E., Wason C.J., Bluher M., Kahn B.B. Shortcomings in methodology complicate measurements of serum retinol binding protein (RBP 4) in insulin-resistant human subject // Diabetologia. 2007. Vol. 50. № 4. P. 814–821.
33. Graham T.E., Yang Q., Bluher M. et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. № 24. P. 2552–2563.
34. Castillo-Armengol J., Fajas L., Lopez-Mejia I.C. Inter-organ communication: a gatekeeper for metabolic health // EMBO Rep. 2019. Vol. 20. № 9. P. e47903.
35. Gavi S., Stuart L.M., Kelly P. et al. Retinol-binding protein 4 is associated with insulin resistance and body fat distribution in nonobese subjects without type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. № 5. P. 1886–1890.
36. El-Mesallamy H.O., Hamdy N.M., Zaghloul A.S., Sallam A.M. Serum retinol binding protein-4 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin are interrelated in pancreatic cancer patients // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2012. Vol. 72. № 8. P. 602–607.
37. Wlodarczyk B., Gasiorowska A., Borkowska A., Malecka-Panas E. Evaluation of insulin-like growth factor (IGF-1) and retinol binding protein (RBP-4) levels in patients with newly diagnosed pancreatic adenocarcinoma (PDAC) // Pancreatology. 2017. Vol. 17. № 4. P. 623–628.
38. Shimosegawa T. A new insight into chronic pancreatitis // Tohoku J. Exp. Med. 2019. Vol. 248. № 4. P. 225–238.
39. Chronopoulos A., Robinson B., Sarper M. et al. Atra mechanically reprograms pancreatic stellate cells to suppress matrix remodelling and inhibit cancer cell invasion // Nat. Commun. 2016. Vol. 7. № 7. P. 12630.
40. Zhang Y., Yue D., Cheng L. et al. Vitamin A-coupled liposomes carrying TLR4-silencing shRNA induce apoptosis of pancreatic stellate cells and resolution of pancreatic fibrosis // J. Mol. Med. (Berl.). 2018. Vol. 96. № 5. P. 445–458.
41. Chari S.T., Kelly K., Hollingsworth M.A. et al. Early detection of sporadic pancreatic cancer: summative review // Pancreas. 2015. Vol. 44. № 5. P. 693–712.
42. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 2016. Vol. 66. № 1. P. 7–30.
43. Ishikawa O., Ohigashi H., Imaoka S. et al. Minute carcinoma of the pancreas measuring 1 cm or less in diameter – collective review of Japanese case reports // Hepatogastroenterology. 1999. Vol. 46. № 25. P. 8–15.
44. Kasahara N., Noda H., Kakizawa N. et al. A lack of postoperative complications after pancreatectomy contributes to the long-term survival of patients with pancreatic cancer // Рancreatology. 2019. Vol. 19. № 5. P. 686–694.
45. Wu Y., Antony S., Meitzler J., Doroshow J.H. Molecular mechanisms underlying chronic inflammation-associated cancers // Cancer letters. 2014. Vol. 345. № 2. P. 164–173.
46. Варванина Г.Г., Винокурова Л.В., Смирнова А.В. и др. Факторы ремоделирования межклеточного матрикса в диагностике заболеваний поджелудочной железы // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2017. № 2. С. 42–48.
47. Ueda J., Tanaka M., Ohtsuka T. et al. Surgery for chronic pancreatitis decreases the risk for pancreatic cancer: a multicenter retrospective analysis // Surgery. 2013. Vol. 153. № 3. P. 357–364.
48. Ling S., Feng T., Ji K. et al. Inflammation to cancer: the molecular biology in the pancreas (review) // Oncol. Lett. 2014. Vol. 7. № 6. P. 1747–1754.
49. Weniger M., Honselmann K.C., Liss A.S. The extracellular matrix and pancreatic cancer: a complex relationship // Cancers (Basel). 2018. Vol. 10. № 9. P. 316.
50. Mizuno S., Isayama H., Nakai Y. et al. Diagnostic yield of the plasma free amino acid index for pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus // Pancreatology. 2019. Vol. 19. № 5. P. 695–698.
51. Fabris C., Piccoli A., Meani A. Study of retinol-binding protein in pancreatic cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1984. Vol. 108. № 2. P. 227–229.
52. Ehmann M., Felix K., Hartmann D. et al. Identification of potential markers for the detection of pancreatic cancer through comparative serum protein expression profiling // Pancreas. 2007. Vol. 34. № 2. P. 205–214.
53. Kloting N., Graham T.E., Berndt J. et al. Serum retinol-binding protein is more highly expressed in visceral than in subcutaneous adipose tissue and is a marker of intra-abdominal fat mass // Cell Metab. 2007. Vol. 6. № 1. P. 79–87.
54. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019.
55. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. 2018. Vol. 68. № 6. P. 394–424.
56. Тарасова Ж.С., Бордин Д.С., Килейников Д.В., Кучерявый Ю.А. Панкреатогенный сахарный диабет: взгляд эндокринолога и гастроэнтеролога // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 15. С. 92–100.
57. Винокурова Л.В., Варванина Г.Г., Дубцова Е.А. и др. Хронический панкреатит как фактор риска развития сахарного диабета // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2018. № 3. С. 42–46.
58. Greer J.B., Greer P., Sandhu B.S. et al. Nutrition and inflammatory biomarkers in chronic pancreatitis patients // Nutr. Clin. Pract. 2019. Vol. 34. № 3. P. 387–399.
Role of Retinol Binding Protein in Patients with Pancreatic Diseases 

L.V. Vinokurova, PhD, K.A. Lesko, PhD, D.S. Bordin, PhD, Prof., Ye.А. Dubtsova, PhD, Ye.Yu. Tyulyaeva, G.G. Varvanina, PhD

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Tver State Medical University, Tver 

Contact person: Dmitry S. Bordin, d.bordin@mknc.ru

Background. Correct differential diagnosis of pancreatic cancer (PC) is extremely important due to high death rate of PC. Retinol-binding protein 4 (RBP-4) is known as a substance implicated in pathophysiology of inflammation, carcinogenesis and insulin resistance. Moreover, RBP-4 is regarded as a diagnostic tumor marker of PC. Unfortunately, there is not enough information concerns RBP-4 rate fluctuations in patients with PC and chronic pancreatitis (CP), especially concerning potential diabetes mellitus (DM) effects on RBP-4 metabolism.
Purpose. To study RBP-4 level fluctuations in patients with PC and CP in diabetes mellitus background.
Material and methods. We obtained data from 66 patients – 36 males and 30 females (age range 27–81 years). There were 27 (40.9%) PC cases and 39 (59.1%) CP cases, also, DM was in 30 (45.4%) patients. PC cases were verified by pathology. CP and DM cases were diagnosed upon radiology and laboratory findings. Serum RBP-4 levels were analyzed in all patients. 
Results. Mean serum RBP-4 levels were higher in patients with PC and DM. There was statistically significant positive correlation between serum RBP-4 level and age of patients with DM (r = 0.38, р = 0.04). Oppositely, serum RBP-4 level did not correlate with age in patients without DM (r = -0.06, р = 0.7). Serum RBP-4 levels in patients without DM were statistically significant lower in patients with PC, than in patients with CP (р = 0.037). We calculated cut-off point of serum RBP-4 level – 22 ng/ml. There was statistically significant negative correlation between serum RBP-4 level and PC prevalence in patients without DM (r = -0.4, р = 0.016).
Conclusion. Serum RBP-4 level decrease lower than 22 ng/ml can be helpful in PC differential diagnosis with CP in patients without DM. DM limits possibilities of serum RBP-4 level assessment for PC differential diagnosis, thus RBP-4 cannot be universal diagnostic marker either PC or CP. 






ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео