Влияние фактора патогенности CagA Helicobacter pylori на развитие атрофических изменений слизистой оболочки желудка

Таблица 1. Распространенность CagA-позитивных штаммов по половозрастным группам и достоверность различий между разными категориями пациентов

Рис. 1. Распространенность CagA-позитивных штаммов H. pylori среди разных групп пациентов по возрасту и полу, %

Таблица 2. Достоверность различий доли CagA-позитивных пациентов между разными группами пациентов по возрасту и полу

Таблица 3. Уровни пепсиногенов 1 (PGI) и 2 (PGII) в зависимости от наличия антител к CagA

Рис. 2. Доля CagA-позитивных пациентов в зависимости от стадии атрофии по OLGA, %

Таблица 4. Характеристика и CagA-статус больных при нарастании атрофии по OLGA (от 0 до IV стадии)

Введение

Результаты более чем 40-летних исследований Helicobacter pylori свидетельствуют о важности диагностики и лечения этой инфекции [1]. H. pylori – это грамотрицательная спиралевидная бактерия, имеющая жгутики, которая является основной причиной развития гастрита, язвенной болезни и рака желудка [2]. По данным метаанализа  2023 г., распространенность этой инфекции в мире составляет 43,1% [3]. При этом распространенность хеликобактерной инфекции снижается как во всем мире [4], так и в нашей стране в частности [5, 6].

H. pylori приводит к развитию хронического гастрита у всех инфицированных, у части из них развивается язвенная болезнь, атрофический гастрит, а также предраковые изменения слизистой желудка, такие как метаплазия и дисплазия; примерно у 1–2% развивается рак желудка. Поэтому своевременное выявление и эрадикация этой инфекции рассматриваются в качестве стратегии первичной профилактики рака желудка [7–9].

В то же время исходы хеликобактерной инфекции зависят как от особенностей макроорганизма (человека), факторов среды, так и от свойств самой бактерии. Было показано, что штаммы H. pylori неоднородны по патогенным свойствам и агрессивному воздействию на слизистую желудка [10]. Выявлено более 15 факторов патогенности H. pylori, среди них белки внешней мембраны (Omp), адгезины, DupA (ген, способствующий развитию дуоденальной язвы), IceA (ген, индуцируемый контактом с эпителием), вакуолизирующий цитотоксин (VacA)  и CagA (цитотоксин-ассоциированный ген А) [11].

CagA является одним из наиболее подробно изученных факторов патогенности H. pylori в развитии гастродуоденальной патологии, что отражено в результатах многочисленных работ [12–15]. Так, данные метаанализа 2024 г. [16], объединившего результаты 24 исследований из стран Индо-Тихоокеанского региона (2848 пациентов), показали, что риски развития рака желудка достоверно выше у лиц, инфицированных CagA-позитивными штаммами (диагностика методом полимеразной цепной реакции) по сравнению с CagA-негативными (отношение шансов – 2,53; 95%-ный доверительный интервал – 1,15–5,55).

В Москве ранее уже были проведены исследования частоты выявления антител к фактору патогенности CagA. В 2010 г. среди 264 обследованных 17–69 лет CagA-позитивные штаммы были выявлены у 214 (81%) пациентов [17]. В 2019 г. при обследовании 698 лиц с метаболическим синдромом, инфицированных H. pylori (средний возраст 46 лет), CagA-позитивные штаммы были выявлены у 392 (56,2%) пациентов [18]. В работе 2018 г. среди 267 H. pylori-позитивных пациентов 18–67 лет антитела к CagA были выявлены у 162 (60,67%) пациентов [19]. Опубликованные данные гетерогенны и получены на небольших выборках.

Связь факторов патогенности H. pylori, в частности фактора патогенности CagA, и серологических маркеров атрофии (уровни сывороточных пепсиногенов I (PGI) и II (PGII), а также их соотношение (PGI/PGII)) изучаются с 1999 г. [20]. Полученные данные противоречивы, но в целом отмечена тенденция к повышению средних значений PGII и снижению соотношения PGI/PGII у CagA-позитивных пациентов [21]. В отдельных исследованиях также было показано, что среди CagA-позитивных пациентов доля пациентов с серологическими маркерами атрофии выше [22, 23]. Среди больных раком желудка было выявлено снижение уровня PGI при выявлении CagA-антигена [24].

В пяти зарубежных работах было показано, что высокопатогенные штаммы Н. pylori, в том числе CagA-позитивные, достоверно повышают риск выявления более тяжелых стадий атрофии по OLGA и/или по OLGIM [21].

В настоящей статье представлена частота выявления фактора патогенности CagA в репрезентативной выборке взрослого населения города Москвы, оценена связь статуса CagA с серологическими маркерами атрофии и морфологической стадией по системе OLGA.

Материал и методы

Данные получены в июне 2022 г. – июле 2025 г. при исследовании распространенности инфекции H. pylori у жителей города Москвы. Критерием включения в исследование было отсутствие эрадикационной терапии в анамнезе. Общая когорта была сформирована из возрастно-половых групп, отражающих структуру населения города Москвы. В данную работу были включены пациенты с подтвержденной ¹³С-уреазным дыхательным тестом (¹³С-УДТ) инфекцией H. pylori. ¹³С-УДТ проводили на инфракрасном газовом анализаторе (спектрометре) IR-Fors 200, тест-набор «ХЕЛИКАРБ» (производитель ООО «ИЗОКАРБ», Россия). Положительный результат ¹³С-УДТ считали при DOB 4‰ и более.

Для определения CagA статуса пациентов было проведено серологическое исследование – иммуноферментный анализ суммарных антител к CagA антигену H. pylori (фирма АО «Вектор-Бест», Россия), норма < 0,41 у.е.

Для оценки серологических маркеров атрофии использовали тест-систему «Гастропанель» (Biohit, Финляндия). Серологическими маркерами атрофии являлись уровень PGI менее 30 мкг/л и/или соотношение  PGI/PGII ≤ 3.

При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выполняли забор пяти биоптатов по новому Сиднейскому протоколу (два из антрального отдела, два из тела желудка – по большой и малой кривизне желудка и один биоптат из угла желудка). Была проведена морфологическая оценка атрофии по системе OLGA (от 0 до IV стадии).

Статистическую обработку данных проводили с использованием специализированного программного обеспечения MedCalc 23.2.1 (MedCalcSoftware, Бельгия) в Microsoft Windows 11 (Microsoft Corp., США). Для расчета показателя p использовали тест Манна – Уитни, а также точный тест Фишера для оценки статистической значимости различий в доле CagA-позитивных пациентов среди разных групп по возрасту и полу. Для оценки корреляции использовали коэффициент корреляции Кэнделла.

Результаты

Проведен анализ данных 1871 пациента (901 мужчина и 970 женщин) в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст всех пациентов – 47,45 ± 13,92 года, средний возраст мужчин – 46,25 ± 13,3 года, средний возраст женщин – 48,57 ± 14,39 года. Различия по возрасту между группой мужчин и женщин статически достоверны (p = 0,0005).

У всех была выявлена инфекция H. pylori при проведении ¹³С-УДТ. Антитела к фактору патогенности CagA H. pylori были выявлены у 1056 (56,4%) обследованных. Среднее значение уровня антител у CagA-позитивных пациентов составило 1,971 ± 0,84 у.е. У мужчин частота выявления антител к CagA составила 56,6% (510 из 901), у женщин – 56,3% (546 из 970), отличия статически недостоверны (p = 0,92). Средний уровень антител у CagA-позитивных мужчин составил 1,778 ± 0,804 у.е., у женщин – 2,151 ± 0,834 у.е.

Распределение CagA-позитивных пациентов по возрастно-половым группам представлено в табл. 1 и на рис. 1.

В таблице 2 представлены данные о достоверности различий между половозрастными группами пациентов. Отмечено нарастание доли CagA-позитивных пациентов в более старших возрастных группах – старше 50 лет (50–80 лет) по сравнению с группой до 50 лет (18–49 лет): различия статистически достоверны при сравнении объединенных групп мужчин и женщин (p = 0,000174) и при сравнении мужских групп до и после 50 лет  (p = 0,000056). По остальным представленным группам достоверных различий в частоте выявления доли CagA-позитивных пациентов не выявлено.

Связь фактора патогенности CagA H. pylori и серологических маркеров атрофии

Проведено сопоставление статуса CagA и серологических маркеров атрофии у 1860 пациентов (895 мужчин и 965 женщин) со средним возрастом 47,45 ± 13,91 года.  CagA-позитивными были 1053 (56,61%) пациента. Средние значения уровней PGI и PGII, а также соотношение PGI/PGII в зависимости от статуса CagA представлены в табл. 3. У CagA-позитивных пациентов были достоверно выше средние уровни PGI и PGII, что отражает бо́льшую выраженность воспалительных изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ). При этом соотношение PGI/PGII было значимо ниже, что указывает на тенденцию к развитию атрофических изменений СОЖ.

Серологические маркеры атрофии СОЖ выявлены у 251 (13,49%) пациента: изолированное снижение PGI менее 30 мкг/л выявлено у трех больных, изолированное снижение соотношения PGI/PGII ≤ 3 – у 198 пациентов, а одновременное снижение PGI менее 30 мкг/л и соотношения PGI/PGII ≤ 3 – у 50 пациентов. При анализе группы CagA-позитивных пациентов выявлено 187 из 1053 (17,76%) с серологическими маркерами атрофии; в группе CagA-негативных пациентов – только у 64 из 807 (7,93%). Таким образом, пациенты с серологическими маркерами атрофии достоверно чаще встречаются в группе CagA-позитивных по сравнению с CagA-негативными пациентами и всей когортой обследованных – 17,76 против 7,93% (p < 0,01) и 17,76 против 13,49% (p < 0,01) соответственно, что подтверждает влияние фактора патогенности CagA H. pylori на развитие атрофии СОЖ.

Связь фактора патогенности CagA H. pylori и результатов морфологического исследования по OLGA

Анализ данных 377 больных (174 мужчины и 203 женщины), которым были проведены ЭГДС и морфологическое исследование по системе OLGA, их распределение в зависимости от стадии атрофии представлены  в табл. 4. Средний возраст составил 47,71 ± 13,12 года (от 19 до 73 лет). Антитела к CagA были выявлены  у 211 (55,97%) пациентов.

По результатам исследования отмечено нарастание доли CagA-позитивных пациентов по мере повышения стадии атрофии по OLGA (от 44,16% при 0 стадии до 87,5% при IV стадии), коэффициент корреляции Кендалла +0,176 (p < 0,01) – слабая положительная корреляционная связь. Средний возраст пациентов также нарастает по мере увеличения стадии атрофии по OLGA (от 43,41 года  при 0 стадии до 55,38 года при IV стадии), коэффициент корреляции Кендалла +0,255 (p < 0,01) – слабая положительная корреляционная связь. Таким образом, выраженность атрофического гастрита определяет как возраст (косвенно отражая длительность течения H. pylori-ассоциированного гастрита), так и наличие у H. pylori фактора патогенности CagA.

Обсуждение

Из репрезентативной выборки взрослого населения города Москвы, принявшего участие в эпидемиологическом исследовании распространенности инфекции H. pylori, была отобрана когорта из 1871 пациента с позитивным результатом ¹³С-УДТ. В этой группе отмечена высокая частота выявления CagA-позитивных штаммов H. pylori – 56,4%. Среди мужчин CagA-позитивными были 56,6%, среди женщин – 56,3% (p = 0,92). В ранее проведенных исследованиях когорты пациентов были меньше и критерии их формирования были менее строгими. Этим, вероятно, объясняется гетерогенность ранее полученных данных – 81% [17], 56,2% [18], 60,67% [19]. Стоит отметить, что в исследованиях, проведенных в 2018 и 2019 гг., получены результаты, сопоставимые с нашими. При этом в 2010 г. частота выявления CagA- позитивных штаммов H. pylori была выше.

При углубленном анализе влияния позитивного статуса по CagA на серологические маркеры атрофии в выборке из 1860 пациентов мы отметили достоверное повышение средних уровней PGI (p < 0,01) и PGII (p < 0,01) по сравнению с CagA-негативными пациентами. Напротив, соотношение PGI/PGII было статически значимо ниже (p < 0,01)  в группе CagA-позитивных лиц. Кроме того, в этой группе была выше частота выявления серологических маркеров атрофии по сравнению с CagA-негативными пациентами: 17,76 против 7,93% (p < 0,01). Таким образом, фактор патогенности CagA стимулирует более выраженное воспаление в СОЖ (повышение PGI и PGII), что закономерно приводит к более частому развитию атрофии. Эти результаты, полученные на большой выборке больных, подтверждают опубликованные ранее данные [21].

Нами впервые в России был проведен анализ влияния фактора патогенности CagA на развитие атрофических изменений слизистой желудка, оцененных по системе OLGA. Была выявлена слабая положительная корреляционная связь наличия CagA и атрофических изменений (коэффициент корреляции Кендалла +0,176; p < 0,01). Кроме того, показано, что фактор патогенности CagA наряду с длительностью течения хронического гастрита, ассоциированного с H. pylori, повышают риск развития атрофии.

Заключение

Высокая распространенность CagA-позитивных штаммов H. pylori в городе Москве и влияние этого фактора патогенности на развитие атрофических изменений слизистой желудка обусловливают необходимость системной работы, направленной на своевременную диагностику и эрадикацию инфекции H. pylori с целью предотвращения развития пренеоплаcтических изменений и первичной профилактики рака желудка.