Влияние сахарного диабета на течение инсульта

Инсульт остается одной из самых актуальных медико-социальных проблем, являясь ведущей причиной инвалидизации и второй по частоте причиной смерти в популяции. В России ежегодно регистрируется около 450 000 случаев инсульта, 70% из которых – ишемические [1]. В Москве ежедневно регистрируется не менее 120 случаев инсульта [2].

На сегодняшний день примерно 10% популяции страдают сахарным диабетом (СД) [3–5]. В настоящее время в мире насчитывается около 350 миллионов пациентов, в России зарегистрировано почти 8 млн. Ишемический инсульт часто развивается на фоне длительного течения диабета (более 15–20 лет) [6, 7]. Поэтому СД 2 типа считается одним из основных факторов риска развития такового [8]. Риск ишемического инсульта у больных СД 1 типа повышен примерно в той же степени, что и у больных СД 2 типа, однако ввиду более старшего возраста у последних частота инсульта выше.

По данным Фремингемского исследования, относительный риск развития инсульта у пациентов с СД в 1,8–6 раз выше среднепопуляционного, риск смерти от инсульта в 2,8 раза выше, чем у лиц без СД, и в 3,8 раза – если инсульт ишемический [9].

Результаты двадцатилетнего популяционного исследования, проведенного в Голландии, продемонстрировали, что СД 2 типа повышает риск развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний и смерти от них независимо от других факторов риска. При этом риск инсульта увеличивался в 2–6,5 раза среди женщин и в 1,5–2 раза среди мужчин [10].

Факторы риска, патогенез и предикторы инсульта при сахарном диабете 2 типа

Высокая частота ишемического инсульта при СД 2 типа может объясняться поражением как крупных церебральных артерий (атеросклероз), так и мелких глубоких пенетрирующих артерий головного мозга.

Клинические, эпидемиологические и экспериментальные данные свидетельствуют, что в патогенезе атеросклероза при СД 2 типа играют определенную роль гормональные, метаболические, иммунологические и генетические факторы, а также факторы внешней среды [11]. Атеросклеротические изменения сосудов у пациентов с СД 2 типа происходят на 10–12 лет раньше, чем у лиц с нормальным гликемическим профилем. Помимо церебральных артерий атеросклероз часто поражает артерии сердца и ног. Согласно данным эпидемиологических исследований у больных СД ишемическая болезнь сердца диагностируется в 2–3 раза чаще, чем в популяции, перемежающаяся хромота – в 4–7 раз чаще [7, 12, 13].

В результате неферментативного гликозилирования апобелков нарушается клиренс липопротеинов низкой плотности, что служит одной из причин более быстрого развития атеросклероза при СД 2 типа [14, 15].

Немаловажно воздействие инсулина и глюкозы на мозг. Неблагоприятное влияние метаболических нарушений на мозговую ткань осуществляется двумя путями: ацидотоксическим, при котором глюкоза в условиях недостатка кислорода превращается в молочную кислоту, и экcайтотоксическим, при котором происходит накопление возбуждающих аминокислот [5, 16, 17]. Головной мозг может приспосабливаться к гипер- и гипогликемии, однако этого зачастую бывает недостаточно.

Большое значение в развитии цереброваскулярной патологии при СД 2 типа отводится атеросклеротическому поражению сонных и позвоночных артерий [18]. Хроническая гипергликемия и ассоциированные с ней метаболические нарушения играют далеко не последнюю роль. У больных СД 2 типа каротидный стеноз вследствие атеросклероза встречается в 3 раза чаще, чем у лиц с нормальным гликемическим профилем [19]. Японские исследователи установили связь между толщиной комплекса «интима – медиа» сонной артерии (индекс IMT) и риском ишемического инсульта у пациентов с СД 2 типа. Со значениями индекса IMT независимо коррелировали возраст, величина систолического артериального давления, уровень гликированного гемоглобина и липопротеинов низкой плотности [20].

В исследовании SMART показано, что бессимптомный стеноз сонных артерий – независимый предиктор инсульта и даже смерти от него у пациентов с инсулиннезависимым СД [21].

Заболевания периферических артерий, в том числе и нижних конечностей, считаются маркером системного атеросклероза [22]. Результаты многих исследователей подтверждают повышение риска развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний при поражении периферических артерий [6, 23]. Кроме того, инсулиннезависимый тип диабета ассоциируется с увеличением риска летального исхода у пациентов с поражением периферических артерий и уровнем липопротеина (а) в сыворотке более 36 мг/дл [24].

Гипергликемия – основной фактор развития церебральной микроангиопатии при СД 2 типа [4]. Одним из проявлений микроангиопатии является диабетическая ретинопатия. Она развивается в среднем через 10–15 лет от начала СД и наблюдается у 90% больных [3]. Артериолы сетчатки как по морфологии, так и по физиологии близки к артериолам головного мозга, поэтому их патологические изменения могут свидетельствовать о наличии цереброваскулярной патологии [25, 26]. Преходящая монокулярная слепота или инфаркт сетчатки могут быть предвестниками патологии крупных мозговых артерий. После таких нарушений зрения ишемический инсульт развивается в бассейне ипсилатеральной сонной артерии.

Кроме того, гипергликемия может быть фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний даже у не страдающих диабетом [27].

Клинические признаки острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов с СД 2 типа имеют ряд особенностей. Инсульт чаще развивается днем, в период активной деятельности, нередко на фоне повышенного артериального давления. При этом у лиц с СД чаще, чем у лиц без СД, наблюдаются атеротромботический (41,2 против 27,0%) и лакунарный инфаркты (35,1 против 23,9%) [28]. Причинами атеротромботического инсульта, наряду с атеросклерозом сосудов мозга, могут стать повышение вязкости и свертывающей способности крови [29]. Инфаркт мозга нетромботического характера является следствием хронической мозговой недостаточности и может быть связан с вегетативной невропатией и окислительным стрессом [30].

Наличие СД в меньшей степени ассоциируется с внутримозговыми кровоизлияниями и в большей – с субкортикальными инфарктами, причем крупные сосуды поражаются почти в 2 раза чаще, чем мелкие [9].

Одни исследователи утверждают, что различий в функциональных исходах инсульта между пациентами с СД и без него нет [31]. Другие сообщают о более тяжелом течении инсульта [32].

Установлено, что повышение уровня липопротеинов и глюкозы в крови у пациентов в острой фазе инсульта отражает тяжесть острого нарушения мозгового кровообращения и не зависит от предыдущей инсулинорезистентности [33]. Более того, получены данные, что пациенты с СД 2 типа в остром периоде инсульта не отличаются от лиц без эндокринопатии по уровню липидов, липопротеинов, гликозилированного гемоглобина [33, 34]. Диабетический тип сахарной кривой в первые 48 часов после инсульта признан рядом авторов физиологическим ответом на инсульт как у лиц с СД, так и у лиц без СД [26].

Доказано, что гипергликемия может способствовать увеличению площади очага поражения [35]. Некоторыми авторами установлено прямое отрицательное влияние повышенного уровня глюкозы крови на ишемизацию поврежденного участка головного мозга [36].

Таким образом, повышение глюкозы в крови в острейшей фазе инсульта, скорее всего, связано с нарастающим отеком головного мозга и ответом организма на стресс и отражает тяжесть острого нарушения мозгового кровообращения. Следовательно, данный показатель можно рассматривать в качестве предиктора неблагоприятного краткосрочного прогноза [37].

Немые инфаркты головного мозга, по данным японских исследователей, происходят у 13% больных СД. При этом такие пациенты старше и имеют более высокие показатели артериального давления, чем пациенты без немых инфарктов. У больных с немыми инфарктами отмечался более высокий уровень молекул межклеточной адгезии 1 типа (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 – ICAM-1), однако уровень С-реактивного белка был одинаков в обеих группах. Следовательно, ICAM-1 может служить маркером немых инфарктов, которые способны привести к развитию сосудистой деменции [38].

Способы профилактики инсульта

СД повышает риск развития инсульта, а также оказывает неблагоприятное влияние на его течение и исходы [26], поэтому в популяции больных диабетом необходимы тщательная оценка факторов риска и рациональная профилактика инсульта. Последняя предполагает контроль гликемии, артериальной гипертензии и гиперлипидемии (с учетом калибра поражаемых мозговых сосудов), повышение физической активности, снижение массы тела, отказ от курения и т.д.

Антитромботические препараты и статины пациентам с СД назначаются по общим правилам, однако данные о специфике их эффекта в этой популяции отсутствуют.

Восстановление когнитивных функций после инсульта и противодиабетическая терапия

Важной проблемой является развитие или усугубление когнитивных нарушений после перенесенного инсульта. Обследование в динамике 60 пациентов с СД 2 типа после инсульта показало, что у них хуже протекает процесс восстановления когнитивных функций. Причиной тому могут быть обусловленный гипергликемией тканевый ацидоз, усиливающий повреждение нейронов в острую фазу инсульта, а также характерное для СД поражение мелких церебральных сосудов, способствующее снижению репаративных возможностей головного мозга.

Вопрос о влиянии сахароснижающей терапии на процессы восстановления, в том числе у пациентов с разным генезом (сосудистым или дегенеративным) снижения когнитивных функций и деменции, остается открытым.

К настоящему времени опубликованы результаты ряда относительно краткосрочных клинических исследований влияния различных методов лечения СД 2 типа на когнитивные функции у больных с различными видами деменции или умеренными когнитивными расстройствами.

Так, предполагалось, что тиазолидиндионы и агонисты PPAR-гамма, являющиеся сенситизаторами инсулина, способны приводить к снижению отложения бета-амилоида и замедлению прогрессирования болезни Альцгеймера [13, 22, 39]. Первоначальное исследование росиглитазона у 30 пациентов с болезнью Альцгеймера или умеренным когнитивным расстройством продемонстрировало улучшение показателей при проведении теста на отсроченное воспроизведение слов через четыре и шесть месяцев лечения, а также улучшение внимания через шесть месяцев [40]. Однако последующие рандомизированные клинические исследования не выявили влияния терапии росиглитазоном на основные показатели когнитивных функций по сравнению с плацебо [41, 42]. Возможно, если применять тиазолидиндионы на более ранних стадиях, например у пациентов с легкими когнитивными нарушениями, удастся снизить риск развития деменции.

Прием метформина, относящегося к классу бигуанидов, приводит к снижению уровня инсулина, а также риска развития метаболического синдрома. Однако исследование на клеточных моделях продемонстрировало способность метформина повышать образование бета-амилоида, что может приводить к повышению риска развития деменции [17, 43–45]. Исследование E.M. Moore и соавт. [46] подтвердило ухудшение когнитивных функций у больных СД 2 типа, принимавших метформин, по сравнению с контрольной группой.

Контроль диабета также может оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на когнитивные функции. Результаты исследования ACCORD-MIND показали, что жесткий контроль гликемии не улучшает когнитивный исход, однако приводит к замедлению атрофии головного мозга [47].

В исследовании IDEATeL улучшение контроля СД 2 типа ассоциировалось с менее выраженным снижением когнитивных функций в течение шести лет наблюдения [39].

Возможности антиглутаматергической терапии

Эксайтотоксичность, обусловленная активацией N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов, считается основной причиной гибели нейронов при инсульте.

Ранее отмечалось, что негативное влияние СД на течение инсульта может быть связано с усилением эксайтотоксичности.

Глутамат – основной возбуждающий нейромедиатор головного мозга, широко представленный в неокортексе и гиппокампе и опосредующий как межкортикальные, так и кортико-субкортикальные связи. В норме при активации пресинаптического нейрона высвобождающийся в синаптическую щель глутамат связывается с NMDA-рецептором. В результате открывается катионный канал, который в покое закрыт ионом магния. Открытие канала способствует поступлению кальция внутрь нейронов.

Хроническая субпороговая деполяризация мембраны (как следствие аномального накопления глутамата в синапсе) приводит к удалению магния из ионного канала, обеспечивая таким образом приток кальция в клетку. Хроническое избыточное поступление кальция нарушает клеточный метаболизм, инициируя процессы нейродегенерации, повреждение синапсов и дендритов, некроз и апоптоз клеток.

Таким образом, избыточная стимуляция NMDA-рецепторов, особенно в условиях дефицита энергии (например, вызванного ишемией), приводит к эксайтотоксичности и нарушению процессов долговременной потенциации, лежащих в основе способности запоминать и обучаться. Об участии подобного рода механизмов в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствует, например, выявление низкого уровня обратного захвата глутамата в лобной и височной коре, снижение уровня синаптофизина (гликопротеина мембраны синаптических пузырьков) и везикулярного транспортера глутамата 1 (Vesicular Glutamate Transporter 1 – VGlu-1) (белка синаптических пузырьков).

Мемантин, являясь неконкурентным низкоаффинным потенциалзависимым антагонистом NMDA-рецепторов, блокирует катионный канал в состоянии покоя. Однако при полной деполяризации мембраны он удаляется из канала, что обеспечивает нормальную синаптическую передачу и восстановление соотношения полезного сигнала и шумового фона. Следовательно, мемантин способен оказывать нейропротекторный эффект [48].

По результатам доклинических исследований было высказано предположение о потенциальной возможности использования мемантина в качестве нейропротективного или нейрорепаративного средства при ишемическом или геморрагическом инсульте.

Применение мемантина в комбинации с тромболитической терапией на экспериментальной модели ишемического инсульта сокращало риск геморрагических осложнений, вызванных реперфузией, что сопровождалось увеличением выживаемости и более успешным регрессом неврологического дефицита.

Нейрорепаративный эффект мемантина может быть обусловлен усилением продукции нейротрофических факторов, стимуляцией неонейроногенеза и васкуляризации, а также торможением процесса астроглиоза [49, 50].

В многочисленных клинических исследованиях доказана антидементная активность Акатинола Мемантина при основных клинических формах деменции, в том числе при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Это важно при постинсультной деменции, учитывая гетерогенность ее субстрата. При легкой и умеренной сосудистой деменции на фоне приема Акатинола Мемантина отмечено достоверное улучшение когнитивных функций (по шкале оценки болезни Альцгеймера (Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive – ADAS-Cog) и краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE)). Более значительный эффект мемантина зафиксирован в более тяжелых случаях. Если у пациентов с исходной оценкой по MMSE более 20 баллов показатель увеличивался в среднем на 1,5 балла, при исходной оценке от 15 до 19 баллов – примерно на 2 балла, то у пациентов с исходной оценкой менее 15 баллов – в среднем на 3 балла. Кроме того, было показано, что эффект мемантина выше при наличии признаков поражения мелких артерий (по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии), которые в первую очередь страдают при СД.

В исследованиях установлено, что мемантин не только улучшает выполнение нейропсихологических тестов, но и замедляет нарастание функционального дефицита и поведенческих нарушений, улучшает общее состояние пациентов (по сравнению с приемом плацебо). Препарат повышает собранность и степень бытовой независимости больных, снижает потребность в уходе. На фоне приема мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера умеренной и тяжелой степени улучшается способность самостоятельно вставать, двигаться, умываться, принимать душ или ванну, одеваться, пользоваться туалетом, убирать стол, вести беседу, пользоваться телефоном [48].

В контролируемых исследованиях также показано, что мемантин уменьшает выраженность поведенческих нарушений, прежде всего возбуждения и агрессии, нарушения пищевого поведения, эмоциональной лабильности и бреда. В результате снижается потребность в нейролептиках, применение которых может быть сопряжено с ухудшением долгосрочного прогноза. Важно отметить, что при уменьшении выраженности поведенческих нарушений существенно ослабляется дистресс у ухаживающих лиц.

Таким образом, применение Акатинола Мемантина представляется перспективным для профилактики и коррекции когнитивных нарушений после инсульта у пациентов с СД.