Возможности и преимущества вилдаглиптина в комбинированной сахароснижающей терапии

Рис. 1. Программа изучения эффективности вилдаглиптина при СД типа 2

В течение многих лет исследователи не могли дать ответ, что первично в развитии СД2: инсулинорезистентность либо нарушение секреции инсулина. Лишь сравнительно недавно был сделан вывод о том, что характерные для диабета метаболические нарушения являются результатом устойчивого сочетания обоих факторов. Соответственно, залогом успешной терапии заболевания должен быть комплексный подход, воздействующий на все звенья патогенеза.

Метформин как универсальный препарат первой линии в лечении сахарного диабета типа 2

В европейских странах для лечения сахарного диабета типа 2 (СД2) метформин начал использоваться с конца 50‑х годов прошлого века. За прошедший период времени в ходе многочисленных клинических исследований было подтверждено не только лидерство метформина как сенситайзера инсулина, но и обнаружен целый ряд уникальных благоприятных эффектов препарата на сердечно-сосудистую систему, в том числе на липидный спектр, факторы свертывания крови и т. д. [24, 27].

Согласно последним рекомендациям Американской и Европейской ассоциаций диабетологов, метформин должен назначаться с момента диагностики сахарного диабета типа 2 на фоне изменения образа жизни [21]. Таким образом, в настоящее время среди пероральных сахароснижающих средств метформин является самым широкоиспользуемым препаратом.

Основным механизмом действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что способствует нормализации уровня глюкозы натощак. Этот эффект прежде всего осуществляется благодаря прямой блокаде ферментов, участвующих в глюконеогенезе (фосфоенолпируват-карбоксики-назы, фруктозо-1,6‑бифосфатазы и глюкозо-6‑фосфатазы), уменьшению захвата печенью необходимых для глюконеогенеза исходных продуктов (аланина, пирувата, глицерола и др.), а также усилению фосфорилирования рецептора инсулина и его субстратов (СИР-1, СИР-2). С другой стороны, метформин усиливает процесс утилизации глюкозы в печени путем активации гликолитических ферментов (гексокиназы, пируваткиназы). Кроме того, препарат подавляет активность печеночного фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, что способствует уменьшению липогенеза, усилению окисления свободных жирных кислот (СЖК), предотвращению стеатоза и редукции синтеза триглицеридов [4, 9, 14, 20, 28].

Как стало известно сравнительно недавно, важнейшим медиатором влияния метформина на глюконеогенез и липогенез является аденозинмонофосфат-активиро-ванная протеинкиназа (АМПК).

Изначально АМПК была идентифицирована лишь как фермент, участвующий в синтезе холестерина и свободных жирных кислот. Исследования последних лет определили гораздо более широкий спектр действия АМПК: основной функцией оказались оценка и поддержание достаточных резервов энергии в различных клетках организма.

Активность фермента напрямую зависит от соотношения АМФ/АТФ. К состояниям, увеличивающим это соотношение (дефицит энергии), и соответственно, повышающим уровень АМПК, относятся физическая нагрузка, голод, гипоксия, ишемия, окислительный стресс и тепловой шок. Активированная АМПК способствует подавлению катаболических процессов, связанных с расходом АТФ, и стимулирует анаболические виды обмена, обеспечивающие регенерацию АТФ. В конечном итоге запасы энергии в клетке восстанавливаются. Таким образом, АМПК является своеобразным топливным сенсором («измерителем горючего») в клетках организма [29].

Как показали результаты фундаментальных исследований, метформин повышает активность АМПК, что приводит к супрессии генов, кодирующих ключевые ферменты глюконеогенеза и липогенеза, с последующим усилением синтеза гликогена в печени [30].

В клетках скелетной мускулатуры метформин усиливает как базальную, так и инсулин-стиму-лированную утилизацию глюкозы, что, в свою очередь, отражается на постпрандиальных значениях гликемии. Активация АМПК в мышцах под действием метформина способствует повышению утилизации глюкозы путем усиления транслокации транспортеров глюкозы ГЛЮТ4 [12, 30].

В жировой ткани путем активации АМПК метформин способствует угнетению липогенеза, усилению утилизации глюкозы и окисления СЖК, подавлению секреции провоспалительных диабетогенных цитокинов [10, 12, 22, 16].

Учитывая, что основной причиной летальных исходов при сахарном диабете типа 2 являются сердечно-сосудистые заболевания, крайне важно, чтобы сахароснижающие препараты оказывали как минимум нейтральное, а в приоритете – плейотропное положительное влияние на сер-дечно-сосудистую систему.

В определенной мере ренессанс метформина как бигуанида был обоснован результатами исследования UKPDS, которые впервые показали, что на фоне применения препарата по сравнению с использованием диетотерапии существенно снижается риск всех случаев смерти, а также смерти от диабета и ряда других неблагоприятных исходов заболевания (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и т. д.) [25]. Дальнейшие исследования позволили не только уточнить механизмы подобных эффектов метформина, но и, по выражению N. Wiernsperger (2007), охарактеризовать его как сердечно-сосудистый препарат, обладающий сахароснижающим
действием.

Протективный эффект метформина в отношении сердечно-сосуди-стых заболеваний обусловлен непосредственным положительным действием препарата на тканевую перфузию, систему гемостаза, окислительный стресс, гликирование белков. Важно, что это действие проявляется при назначении препарата в гораздо меньших дозировках по сравнению с теми, которые предопределяют его сахаророснижающие эффекты [18, 26].

Терапия метформином характеризуется крайне низким риском развития побочных эффектов (в том числе в отношении развития гипогликемии и лактацидоза), не увеличивает массу тела.

Таким образом, эволюция метформина от рядового, старинного средства фармакопеи до препарата первой линии в структуре самых современных схем инициации терапии СД2 вполне обоснована.

Эффективность вилдаглиптина в комбинации с метформином

Причиной прогрессирующего течения СД2 является прежде всего усугубление нарушений секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, соответственно, у большинства больных к терапии метформином на определенном этапе заболевания необходимо подключение препаратов, усиливающих продукцию инсулина. Идеальными лекарственными средствами, комбинируемыми с метформином, могут считаться препараты, обладающие комплементарным механизмом действия и обеспечивающие должный контроль показателей углеводного обмена при минимальном риске дополнительных побочных эффектов.

К числу новых перспективных ме-тодов лечения СД2 относятся препараты, действие которых сопря-жено с усилением эффектов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) –  гормона, вырабатываемого энтероэндокринными L-клетками ки-шечника.

Участие ГПП-1 в регуляции углеводного обмена осуществляется путем множества механизмов, важнейшими из которых являются:

• усиление секреции инсулина по глюкозозависимому механизму;
• подавление секреции глюкагона;
• уменьшение моторики желудка (замедление всасывания углеводов);
• снижение аппетита;
• подавление апоптоза β-клеток, усиление их пролиферации и неогенеза из расположенных в протоках поджелудочной железы клеток-предшественников.

Период пребывания гормона в активной форме – ГПП-1_7–36 либо ГПП-1_7–37 – составляет около 2 минут, затем он подвергается быстрому разрушению с образованием метаболитов ГПП-1_9–36 и ГПП-1_9–37 под действием фермента дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4). У больных СД2 содержание гормона ниже, чем у здоровых людей.

Препараты, ингибирующие активность ДПП-4 (глиптины), увеличивают продолжительность жизни эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 [23].

Вилдаглиптин является мощным высокоселективным ингибитором ДПП-4, в течение суток он подавляет активность ДПП-4 на 97% [1, 3, 19].

В ходе многочисленных клинических исследований с участием свыше 22 тысяч больных СД2 показана эффективность вилдаглиптина при применении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Программа клинических исследований по изучению эффективности и безопасности вилдаглиптина схематически представлена на рисунке 1.

Как стало известно в последние годы, метформин способствует увеличению уровня ГПП-1. Среди предполагаемых механизмов обсуждается роль бигуанида в непосредственном усилении секреторной функции L-клеток кишечника, активации транскрипции/трансляции гена проглюкагона, снижении почечной экскреции ГПП-1, блокаде дипептидил-пептидазы-4 [17]. Комбинация вилдаглиптина с метформином оказывает синергичное действие на усиление секреции ГПП-1.

К настоящему времени проведена целая серия работ, в которых продемонстрированы преимущества комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином.

Вилдаглиптин в комбинации с метформином по сравнению с плацебо

В одном из наиболее ранних рандомизированных исследований было показано, что комбинация вилдаглиптина с метформином позволяет добиться значимого улучшения показателей углеводного обмена, причем эти результаты остаются стабильными в течение года. В данной работе вилдаглиптин в дозе 50 мг добавлялся к терапии метформином, что уже через 12 недель привело к снижению HbA1 с на 0,6% по сравнению с исходным уровнем (7,7%). В группе контроля (монотерапия метформином) существенных изменений не отмечалось. Все последующие 40 недель на фоне комбинированной терапии сохранялся положительный результат лечения, в то время как в контрольной группе наблюдалась прогрессирующая отрицательная динамика (увеличение HbA1 с на 0,066% ежемесячно). За счет этого разница между группами по HbA1 с изменилась с – 0,7% (12‑я неделя наблюдения) до –1,1% (40‑я неделя) [2].

В двойном слепом исследовании, выполненном E. Bosi с соавт. (2007), вилдаглиптин в дозе 50 мг однократно либо дважды в день комбинировали с метформином (> 1500 мг в сутки) у 416 больных. В среднем уровень HbA1 с, изначально составлявший 8,4%, через 24 недели возрос на 0,2% на фоне метформина в сочетании с плацебо. В группе, получавшей, помимо метформина, вилдаглиптин в дозе 50 мг либо 100 мг, показатели HbA1 с снизились на 0,5% и 0,9% соответственно, уровень гликемии натощак – на 0,8 ммоль/л и 1,7 ммоль/л [8]. Важно, что при сочетанном назначении вилдаглиптина и метформина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались реже, чем на фоне монотерапии метформином [11].

Вилдаглиптин по сравнению с тиазолиндионами при добавлении к метформину

Целью работы G. Boli и соавт. (2008) была оценка эффективности и переносимости вилдаглиптина по сравнению с пиоглитазоном у больных СД2 с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (HbA1 с в пределах 7,5% – 11%) на фоне монотерапии метформином, применявшегося в средней дозе от 2000 мг в сутки. В многоцентровое рандомизированное двойное-слепое исследование длительностью 24 недели было включено 295 больных, получавших, помимо метформина, вилдаглиптин по 100 мг в день, а также 281 пациент, получавший на фоне метформина пиоглитазон в дозе 30 мг в день. К концу периода наблюдения уровень HbA1 с в группе, получавшей вилдаглиптин, уменьшился на 0,9%, при назначении пиоглитазона – на 1,0% (статистически значимой разницы по группам не выявлено). Серьезные побочные эффекты наблюдались у 2% человек на вилдаглиптине, и у 4,6% – на пиоглитазоне. Умеренная гипогликемия отмечена лишь у одного больного (0,3%), получавшего вилдаглиптин. Прием пиоглитазона привел к значимому увеличению массы тела (+1,9 кг в среднем, разница между изучавшимися группами составила 1,6 кг, р < 0,001) [6].

Сходные результаты были получены в открытом многоцентровом исследовании GALIANT (GALvus In Addition to metformin vs. Tzd/metformin in lowering HbA1 с) с участием 2664 больных сахарным диабетом типа 2. Пациенты получали, помимо метформина в дозе от 1000 мг/день, вилдаглиптин либо тиазолидиндионы (выбор конкретного препарата – пиоглитазона либо розиглитазона – проводили исследователи в зависимости от опыта их практики). Через 12 недель было определено, что снижение HbA1 с было сходным по группам (–0,68% на вилдаглиптине vs. –0,57% на фоне приема тиазолидиндионов), не выявлено разницы по частоте побочных эффектов в целом (соответственно, 39,5% vs. 36,3%). Масса тела увеличилась в группе, получавшей глитазоны (+0,33 кг), и уменьшилась на фоне вилдаглиптина (-0,58 кг) [5].

Вилдаглиптин  по сравнению с препаратами сульфонилмочевины (глимепиридом) при добавлении к метформину

В двойное слепое исследование были включены 2789 больных, получавших исходно монотерапию метформином в средней дозе 1900 мг в сутки (исходный HbA1 с в пределах 6,5% – 8,5%), с последующей рандомизацией на группы с подключением либо вилдаглиптина 100 мг в день, либо глимепирид до 6 мг в день. Через год наблюдения разницы по динамике HbA1 с не выявлено (-0,4% на вилдаглиптине vs. –0,5% на глимепириде). Целевых значений HbA1 с до 7% достигли 54% больных, получавших вилдаглиптин, и 56% человек на фоне терапии глимепиридом (p>0,05). Несмотря на сходство результатов, характеризующих динамику состояния углеводного обмена, количество побочных эффектов на вилдаглиптине было существенно меньше. Так, масса тела на фоне вилдаглиптина уменьшилась, но увеличилась у больных, получавших глимепирид (разница по группам составила 1,8 кг). Вилдаглиптин оказывал либо нейтральное, либо положительное влияние на показатели липидного спектра крови; прием глимепирида сопровождался умеренным возрастанием липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Частота эпизодов гипогликемии на вилдаглиптине за 52 недели составила 1,7% (ни одного тяжелого случая) и 16,2% на глимепириде (10 тяжелых случаев). Отчетливая положительная динамика показателей углеводного обмена в сочетании с низким риском гипогликемии даже у больных с относительно невысокими показателями HbA1 с свидетельствует о том, что сахароснижающее действие вилдаглиптина осуществляется прежде всего благодаря повышению чувствительности секреторного аппарата поджелудочной железы к глюкозе [13].

Комбинация вилдаглиптин/метформин по сравнению с монотерапией вилдаглиптином либо метформином

В 2009 г.  E. Bosi с соавт. провели исследование длительностью 24 недели, в котором 1179 пациентов в зависимости от характера терапии были разделены на 4 группы: комбинация вилдаглиптина 50 мг с метформином 1000 мг дважды в день, комбинация вилдаглиптина 50 мг с метформином 500 мг дважды в день, монотерапия вилдаглиптином (по 50 мг дважды в день) либо монотерапия метформином по 1000 мг дважды. Динамика HbA1 с в изучавшихся группах составила соответственно –1,8%; –1,6%; –1,1%; –1,4%. Снижение гликемии натощак также было наиболее значимым в группах, получавших вилдаглиптин в сочетании с метформином по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию каким-либо из препаратов. Все режимы терапии хорошо переносились пациентами и продемонстрировали сходные профиль и частоту побочных эффектов. Изменение массы тела (исходные значения – в среднем 88,3 кг) на вилдаглиптине составило –0,6 кг, –1,6 кг на фоне метформина и в среднем на –1,2 кг на обоих режимах комбинированной терапии [8].

Преимущества сочетанного назначения вилдаглиптина и метформина (аддитивное влияние на углеводный обмен и комлементарный механизм действия) предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов [17]. В странах Евросоюза вилдаглиптин/метформин (Eucreas) используется с 2007 г., в Российской Федерации препарат Галвус Мет зарегистрирован в 2009‑м.

Таким образом, возможность одномоментного воздействия на ключевые звенья патогенеза СД2 – инсулинорезистентность и нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы, отчетливое улучшение показателей углеводного обмена при низком риске гипогликемии – обеспечивает высокий потенциал комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином.