Возможности комбинированной эндокринотерапии при HER2-low гормонозависимом метастатическом раке молочной железы: клинический случай

Рис. 1. Впервые выявленные случаи злокачественных новообразований среди женщин в мире в 2022 г.

Рис. 2. Общая структура онкологической заболеваемости в Красноярском крае в 2024 г., %

Рис. 3. Динамика впервые выявленных случаев рака молочной железы в Красноярском крае в 2020–2024 гг.

Рис. 4. Динамика выявления рака молочной железы по распространенности опухолевого процесса за период 2020–2024 гг., %

Рис. 5. Динамика доли активного выявления рака молочной железы за период 2020–2024 гг., %

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным видом злокачественных новообразований среди женского населения. Согласно данным Международного агентства по изучению рака, в 2022 г. было зафиксировано около 2,3 миллиона новых случаев заболевания, что соответствует примерно 23,8% от общего числа онкозаболеваний, выявленных в тот период [1] (рис. 1).

Эпидемиологические показатели по раку молочной железы в России аналогичны общемировым тенденциям. Так, в 2024 г. этот вид онкологического заболевания являлся наиболее распространенным среди женщин, составляя порядка 22,5% от всех впервые диагностированных случаев злокачественных опухолей.

В 2023 г. на территории Сибирского федерального округа (СФО) было выявлено 8897 случаев рака молочной железы, что составляет 11,7% от общего количества аналогичных диагнозов, установленных в России за указанный период (всего 76 006 случаев). Среди федеральных округов наиболее высокие показатели отмечены в Центральном округе – 22 992 случая (30,3%) и Приволжском федеральном округе – 14 839 случаев (19,5%) [2].

В Красноярском крае в 2024 г. злокачественные новообразования молочной железы лидируют среди всех видов онкологических заболеваний, составляя 11,9% от общего числа выявленных случаев рака – 1914 случаев из 16 079 первично зарегистрированных диагнозов (рис. 2).

С 2020 по 2024 г. в Красноярском крае было зарегистрировано всего 8118 новых случаев рака молочной железы. За этот период отмечается значительное повышение количества впервые диагностированных случаев на 44,1%, увеличившись с 1328 случаев в 2020 г. до 1914 случаев в 2024 г. Результаты представлены на рис. 3. В Сибирском федеральном округе (СФО) за аналогичный период было зарегистрировано 41 049 случаев РМЖ, прирост числа впервые выявленных случаев составил 16,4%. В Российской Федерации показатель вырос до 18,2% – с 64 308 в 2020 г. до 76 006 в 2024 г. За пятилетний период было зарегистрировано 345 348 новых случаев РМЖ.

В течение периода с 2020 по 2024 г. в Красноярском крае отмечалось увеличение доли диагностики РМЖ на ранних стадиях (I–II) на 2,7%, достигнув уровня 78,1% в 2024 г. против 76,0% в 2020 г. Одновременно произошло снижение частоты обнаружения заболевания на поздних (III–IV) стадиях на 8,8%. Аналогичная позитивная тенденция наблюдалась и в Сибирском федеральном округе, где выявление РМЖ на ранних стадиях выросло на 8,0% (до 77,2% в 2024 г.) и уменьшилось число запущенных (поскольку РМЖ видимая локализация) случаев на 18,9%. На общероссийском уровне прирост составил 6,1%, при этом число выявленных пациентов с поздними стадиями сократилось на 16,4% (рис. 4).

На протяжении исследуемого периода отмечаются высокий процент случаев злокачественных новообразований (ЗНО) молочной железы, выявленных активно, и положительная динамика данного показателя. Красноярский край намного опережает Сибирский федеральный округ и Российскую Федерацию по данному параметру (рис. 5). Это может быть связано с региональными особенностями в части диагностики РМЖ: с открытием на базе онкологического диспансера референс-центра по пересмотру маммографических снимков с категорией BI-RADS 3 и 4 при первом прочтении снимка врачом-рентгенологом первичного звена, а также с внедрением в 2024 г. в клиническую практику программы искусственного интеллекта, которая используется в качестве системы поддержки принятия врачебных решений.

На сегодняшний день основные достижения в лечении РМЖ связаны с противоопухолевой лекарственной терапией, в частности с применением ингибиторов CDK4/6.

Например, метастатический гормон-положительный HER2-отрицательный РМЖ остается наиболее распространенным подтипом РМЖ, но в последние годы в его лечении произошел качественный прорыв благодаря введению ингибиторов CDK4/6 [2–4]. Циклин-зависимые киназы 4/6 (CDK4/6) стали ключевой мишенью в терапии опухолей с высокой экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона: в рандомизированных исследованиях ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) в комбинации с эндокринной терапией существенно увеличивали выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с монотерапией гормонами [5, 6].

Современная стратегия лечения гормон-положительного/HER2– метастатического рака молочной железы (мРМЖ) сместилась от последовательной моноэндокринотерапии к раннему двойному блокированию: уже в первой линии оправдано добавление ингибитора CDK4/6 к эндокринному препарату, что в крупных рандомизированных исследованиях привело практически к двукратному увеличению медианы ВБП. При этом статистически значимый прирост общей выживаемости (ОВ) был продемонстрирован в исследованиях с рибоциклибом (в частности, MONALEESA-2), тогда как в исследовании PALOMA-2 улучшение касалось исключительно показателей ВБП без достоверного влияния на ОВ [7, 8].

Конкретный эндокринный партнер (ингибитор ароматазы или фулвестрант) выбирается с учетом предыдущей антиэстрогенной экспозиции, а у пременопаузальных пациенток обязательна овариальная супрессия для выравнивания гормонального фона. Такой «биологически усиленный» подход позволяет на годы отсрочить цитостатическую химиотерапию при приемлемой токсичности. Фактически лишь клинически выраженный висцеральный криз остается показанием к первичному применению химиопрепаратов [9­–11].

Понятие «HER2-low» используется для описания опухолей, демонстрирующих иммуногистохимическую экспрессию HER2 на уровне 1+ или 2+ при отсутствии амплификации HER2 по FISH. Клинический интерес к этой категории резко возрос после публикации исследования DESTINY-Breast 04, где антитело – лекарственный конъюгат трастузумаб дерукстекан (T-DXd) показал значимое улучшение безрецидивной и общей выживаемости именно у пациенток с HER2-low мРМЖ [12]. Поскольку T-DXd пока недоступен в широкой российской практике, терапевтическая тактика для HER2-low остается аналогичной алгоритму гормон-положительного/HER2-негативного мРМЖ и базируется на сочетании эндокринотерапии с ингибитором CDK4/6. В многоцентровом ретроспективном исследовании M. Guliyev и соавт. (2024), включившем пациенток с гормон-позитивным HER2-негативным мРМЖ, 67% из которых получали рибоциклиб в составе комбинированной терапии, не выявлено статистически значимых различий по ВБП и ОВ между группами HER2-low и HER2-отрицательных пациенток (0 баллов по ИГХ). Медиана ВБП составила 25,2 месяца в подгруппе HER2-low и 22,6 месяца – в подгруппе без экспрессии HER2 (p = 0,972); медиана ОВ – 37,5 месяца в HER2-отрицательной группе и не была достигнута в группе HER2-low (p = 0,707). Эти данные подтверждают, что наличие HER2-low статуса не снижает эффективность терапии рибоциклибом в сочетании с эндокринотерапией [13]. Таким образом, при отсутствии доступа к T-DXd комбинация CDK4/6-ингибитора и эндокринотерапии остается наиболее рациональной стратегией для контроля заболевания у больных HER2-low мРМЖ.

При прогрессировании онкопроцесса после стандартных линий эндокринотерапии возможность пролонгировать контроль над гормон-положительным/HER2-low процессом часто возвращается за счет включения ингибитора CDK4/6. Ниже приводится клинический пример, подтверждающий эффективность такого подхода во второй линии системного лечения.

Клинический случай

Пациентка К., 66 лет, в 2013 г. обратилась к терапевту общей лечебной сети по месту жительства с жалобами на наличие объемного образования правой молочной железы. После осмотра направлена в Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского с подозрением на злокачественное новообразование молочной железы. Онкологом диспансера верифицирован диагноз: рак правой молочной железы IIIB стадии (T4N0M0), по данным гистологического исследования – инфильтрирующая карцинома. Методом иммуногистохимии верифицирован люминальный A-подтип: ER 8/8, PR 8/8, Ki-67 10%, HER2 2+ FISH – негативный. В анамнезе: артериальная гипертензия III стадии высокого риска (4), хроническая сердечная недостаточность I стадии, II ФК по NYHA, ожирение I стадии (индекс массы тела 32,0).

В качестве первичного этапа системного лечения пациентке была проведена неоадъювантная химиотерапия (ХТ): три цикла схемы АС (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м² в 1-й день, интервал 21 сутки). На фоне терапии отмечалось уменьшение клинического размера опухоли на 35%, что позволило перейти к радикальному хирургическому вмешательству.

В ноябре 2013 г. выполнена радикальная мастэктомия по Маддену с аксиллярной лимфаденэктомией (уровни I–II). По результатам гистологического исследования удаленной опухоли подтвержден инфильтрирующий протоковый рак; метастатического поражения в 12 исследованных лимфатических узлах не выявлено (ypT3N0). С учетом исходного поражения кожи (T4b) и высокого риска локорегионарного рецидива пациентка получила адъювантную дистанционную лучевую терапию на область грудной стенки и надключичного региона: суммарная очаговая доза 50 Гр (2 Гр × 25 фракций) с одновременным электронным бустом на зону рубца.

После завершения лучевого этапа для достижения полной кумулятивной дозы антрациклина проведены еще три адъювантных цикла АС в стандартном дозовом режиме (доксорубицин 60 мг/м², циклофосфан 600 мг/м² в 1-й день, интервал 21 сутки). Токсичность ограничивалась обратимой нейтропенией 2-й степени, кардиотоксических явлений не зафиксировано (фракция выброса левого желудочка до и после ХТ > 55%). Таким образом, пациентка завершила полный курс комбинированного лечения, включающий неодъювантный, хирургический, лучевой и адъювантный системный компоненты, соответствовавший актуальным протоколам периода 2013 г. В декабре 2013 г. пациентка отметила появление тянущих болей в грудно-поясничном отделе позвоночника, достигавших 4 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). При магнитно-резонансной томографии (МРТ) позвоночника выявлен одиночный очаг диаметром 14 мм в теле Th10, характеризующийся гипоинтенсивным сигналом на T1-ВИ, гиперинтенсивным на STIR и умеренным контрастным усилением – картина, типичная для остеолитического метастаза. Неврологических нарушений и признаков вертебральной нестабильности не зафиксировано. Таким образом, обнаруженный очаг был расценен как первое проявление генерализации заболевания – изолированное костное метастатическое поражение.

На заседании мультидисциплинарного консилиума принято решение об ограниченной дистанционной лучевой терапии (30 Гр, 3 Гр × 10 фракций) на уровень Th9–Th11 с целью купирования болевого синдрома и профилактики патологического перелома. Одновременно инициирована системная гормональная терапия – тамоксифен 20 мг ежедневно в качестве первой линии эндокринного воздействия при опухоли с максимальной экспрессией ER/PR (8/8; 8/8), низким пролиферативным индексом (Ki-67 10 %) и отсутствием висцерального криза.

Лучевая терапия перенесена удовлетворительно: к четвертой неделе интенсивность боли снизилась до 1 балла, потребность в анальгетиках исчезла. Контрольная МРТ через шесть месяцев продемонстрировала частичную склерозирующую реконфигурацию очага без признаков прогрессии; новых метастатических очагов не выявлено. Показатели костного метаболизма (щелочная фосфатаза, кальций) оставались в пределах референсных значений, поэтому остеомодифицирующая терапия не потребовалась. Таким образом, сочетание локального облучения с продолжающейся антиэстрогенной терапией обеспечило клиническую и радиологическую стабилизацию заболевания после первого метастатического проявления.

До сентября 2018 г. контрольные МРТ и компьютерная томография (КТ) признаков прогрессирования не выявляли. При появлении болей в правой половине грудной клетки пациентке выполнена сцинтиграфия скелета (05.09.2018), выявившая изолированный очаг гиперфиксации (≈ 4–5 см) в заднем сегменте XII ребра справа; в ранее облученном Th10 патологической метаболической активности не отмечено. КТ грудной клетки подтвердила остеолитическое поражение ребра и выявила умеренный метастатический плевральный выпот справа.

С 28 сентября по 16 октября 2018 г. проведена локальная дистанционная лучевая терапия на область XII ребра (30 Гр, 3 Гр × 10 фракций). Тамоксифен отменен; с учетом безрецидивного периода свыше пяти лет после тамоксифена, отражающего сохраненную эндокринную чувствительность опухоли, начата терапия анастрозолом по 1 мг внутрь ежедневно; одновременно для профилактики костно-скелетных осложнений костных метастазов назначена золедроновая кислота 4 мг внутривенно один раз в 12 недель (проведено 9 инфузий). Контрольная КТ от 07.12.2018 показала отсутствие жидкости в плевральной полости и стабильные размеры метастаза XII ребра; плевральные узелки без значимого роста. Клинически отмечены снижение болевого синдрома и удовлетворительная переносимость терапии, что расценено как стабилизация заболевания на фоне анастрозола.

В феврале 2021 г. зафиксировано очередное прогрессирование: по данным КТ выявлено увеличение лимфатических узлов в правой и левой надключичных областях – регионарный метастатический рецидив – при сохранении интактных паренхиматозных органов. Отсутствие висцерального криза позволило сохранить эндокринную направленность лечения и усилить его ингибитором CDK 4/6. С марта 2021 г. начата комбинированная терапия: рибоциклиб 600 мг/сут (в 1–21-й дни каждого 28-дневного курса) в сочетании с анастрозолом 1 мг/сут непрерывно; в качестве остеомодифицирующего средства выбран деносумаб 120 мг п/к каждые четыре недели.

Уже к маю 2021 г. отмечена клинико-рентгенологическая стабилизация: размеры надключичных узлов не увеличивались, плевральный выпот регрессировал, болевой синдром полностью контролировался, показатели костного метаболизма нормализовались. В течение последующих четырех лет (по июль 2025 г.) сохранялась устойчивая стабилизация процесса без признаков прогрессирования.

С момента назначения комбинированной схемы – рибоциклиб 600 мг (в 1–21-й дни 28-дневного курса), анастрозол 1 мг ежедневно и деносумаб 120 мг подкожно каждые четыре недели – лечение переносилось благоприятно: фиксировалась лишь кратковременная нейтропения 1-й степени, не требовавшая редукции доз или задержек циклов; удлинения интервала QTc и иных клинически значимых токсичностей не отмечено. К марту 2026 г.: пациентка сохраняет статус ECOG 1, обусловленный сопутствующей патологией и полностью обслуживает себя в быту. Контрольная визуализация подтверждает отсутствие новых очагов и стабильные размеры ранее увеличенных надключичных лимфоузлов. Таким образом, достигнут многолетний контроль заболевания при приемлемом профиле токсичности и сохраненном качестве жизни.

Обсуждение 

В представленном наблюдении удалось добиться более чем четырехлетней клинико-рентгенологической стабилизации метастатического процесса на фоне сочетания рибоциклиба и анастрозола – результат, существенно превосходящий медиану безрецидивного периода для эндокринотерапии в монорежиме. Сводный анализ объединенных наблюдательных когорт показал, что в реальной практике медиана ВБП при использовании рибоциклиба с ингибитором ароматазы достигает 27,1 мес. [4]. Таким образом, наш случай демонстрирует эффект, почти вдвое превышающий усредненные показатели. Успех терапии во многом объясняется клиническими и молекулярными особенностями опухоли.

Почти пятилетняя стабилизация на фоне тамоксифена до костно-плеврального прогрессирования указывала на сохраненную эндокринную чувствительность опухоли. Это подчеркивает анализ М. Lambertini и соавт.: именно при таком «позднем» рецидиве добавление CDK4/6-ингибитора к гормонотерапии обеспечивает наибольший прирост выживаемости [14]. Дополнительную основу для длительного ответа давал люминальный A-фенотип (ER/PR 8/8, Ki-67 10 %), традиционно связанный с наиболее продолжительным контролем при таргетно-эндокринных схемах [8]. При этом статус HER2-low не уменьшил клиническую пользу: в многоцентровом исследовании O. Caliskan и соавт. медиана ВБП при терапии CDK4/6-ингибитором была сопоставима у подгрупп HER2-low и HER2-негативных пациенток (19,3 и 18,1 мес.; p = 0,77) – результат, подтвержденный и в нашем наблюдении [15].

Наши клинические данные согласуются с актуальными рекомендациями NCCN 2025 и консенсусом ABC-6, в которых комбинация эндокринотерапии с CDK4/6-ингибитором обозначена как предпочтительный вариант системной линии при гормон-положительном/HER2-отрицательном (включая HER2-low) мРМЖ при отсутствии висцерального криза [10]. Дополнительным преимуществом стала благоприятная переносимость: за все время применения рибоциклиба зарегистрирована лишь транзиторная нейтропения 1-й степени, которая не требовала коррекции дозы. Это согласуется с данными реестра RIBANNA, где серьезная гематологическая токсичность при дозе 600 мг встречалась реже чем в 5% случаев [14]. Выбор деносумаба в качестве остеомодифицирующего агента связан с его более выраженным снижением риска скелетно-связанных осложнений и удобным подкожным способом введения, что позволяет избегать внутривенных инфузий и инфузионных реакций. Метаанализ 2022 г. подтвердил превосходство деносумаба над золедроновой кислотой в профилактике костно-скелетных событий и сопоставимый профиль безопасности [16].

Перспективы дальнейшего лечения определяются молекулярными особенностями опухоли. При возможном прогрессировании пациентка станет кандидаткой на трастузумаб дерукстекан, который в исследовании DESTINY-Breast 04 продемонстрировал достоверное увеличение медианы ВБП (10,1 против 5,4 мес.) и ОВ (23,9 против 17,5 мес.) у больных HER2-low мРМЖ после неэффективности стандартных схем [12]. Продолжительный контроль заболевания при терапии комбинацией рибоциклиб + анастрозол не только улучшил текущий прогноз, но и создал терапевтический задел, позволяющий рассчитывать на применение современных препаратов, таких как антитело –лекарственные конъюгаты, как только они станут доступны.

В совокупности низкий Ki-67, длительная стабилизация на фоне эндокринной терапии и HER2-low статус сформировали клинический профиль, в котором комбинация рибоциклиба с анастрозолом демонстрирует максимальный потенциал. Полученный результат подчеркивает, что при правильном подборе пациенток таргетно-эндокринная стратегия способна перевести метастатический гормон-положительный/HER2-low рак молочной железы в хроническое контролируемое состояние при минимальной токсичности и сохраненном качестве жизни.

Заключение

Клинический пример демонстрирует, что у пациентки с люминальным A-подтипом гормон-положительным/HER2-low мРМЖ может быть достигнут длительный – в течение 5 лет – контроль заболевания на фоне сочетания рибоциклиба с анастрозолом при поддержке деносумабом. Продолжительность ВБП существенно превосходит результаты моноэндокринотерапии и сопоставима с показателями, зарегистрированными в крупных рандомизированных исследованиях CDK4/6-ингибиторов. Отсутствие выраженной токсичности подтверждает хорошую переносимость схемы и ее пригодность для многолетнего применения.

Таким образом, показано, что комбинированная эндокринотерапия формирует «терапевтический запас», позволяя рассматривать современные антитело –лекарственные конъюгаты как перспективную последующую линию. Персонализированное применение таргетно-эндокринных комбинаций остается оптимальной стратегией ведения пациенток с гормон-положительным/HER2-low мРМЖ при отсутствии висцерального криза.