Мутация PIK3CA как причина стремительного прогрессирования рака молочной железы

Медиана выживаемости без прогрессирования в зависимости от наличия мутации PIK3CA в опухоли

Введение

Гормонозависимый HER2-негативный рак молочной железы (РМЖ) составляет около 60–70% всех случаев РМЖ и при выявлении на ранней стадии характеризуется благоприятным прогнозом в силу высокой эффективности эндокринотерапии [1]. Тем не менее у 20% больных с течением времени развивается резистентность к проводимой терапии и заболевание прогрессирует [2]. Особенно актуальна проблема развития резистентности у пациентов с метастатическим РМЖ. В зависимости от времени возникновения рецидива выделяют первичную и вторичную формы. Первичная эндокринорезистентность определяется как рецидив, возникший в течение первых двух лет от начала адъювантной эндокринной терапии, или как прогрессирование заболевания в течение первых шести месяцев на фоне терапии метастатического РМЖ. Вторичная резистентность определяется как рецидив/прогрессирование на фоне адъювантной терапии более чем через два года от ее начала или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии, а также как прогрессирование через шесть и более месяцев на фоне терапии метастатического РМЖ [3].

Гетерогенность опухоли и повышенная частота мутагенеза, характерная для раковых клеток, в сочетании с искусственным отбором на фоне проводимой эндокринотерапии лежат в основе развития резистентности [2]. Механизмы развития эндокринной резистентности могут быть связаны с утратой экспрессии рецепторов эстрогена (ER) или мутациями в гене ESR1, в результате которых происходит лиганд-независимая активация рецепторов эстрогена [4]. Но чаще в раковых клетках отмечается активация других сигнальных путей, запускающих ER-зависимую транскрипцию генов в отсутствие эстрогена. К наиболее распространенным механизмам относится активация путей PI3K/Akt/mTOR и CDK4/6/циклин D1/Rb [5, 6]. Применение ингибиторов CDK4/6 в первой или второй линии терапии позволило значимо увеличить продолжительность жизни больных и сделало эти препараты стандартом лечения HR+ HER2-метастатического РМЖ [7–9]. Так, медиана общей выживаемости при использовании рибоциклиба в комбинации с эндокринотерапией достигает 58,7 месяца по сравнению с 48,0 месяца на фоне моноэндокринотерапии (отношение рисков (ОР) 0,76; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,61–0,96) [10].

Активация пути PI3K/Akt/mTOR обусловлена мутацией в гене PIK3CA, которая отмечается у 30–40% пациентов с гормонозависимым HER2-негативным метастатическим РМЖ. Мутации PIK3CA служат фактором неблагоприятного прогноза и ассоциируются [11] с сокращением периода до прогрессирования заболевания на фоне любой терапии, а также с уменьшением общей продолжительности жизни пациентов. По данным клинических исследований, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с мутацией PIK3CA, получающих моноэндокринную терапию либо комбинированную эндокринную терапию ингибиторами CDK4/6 или mTOR, меньше, чем у пациентов, не имеющих данной мутации (таблица) [12–15].

Определение мутации PIK3CA позволяет прогнозировать течение заболевания и планировать применение таргетной терапии – ингибитора PI3K алпелисиба в комбинации с фулвестрантом, продемонстрировавшего эффективность у пациентов с мутацией PIK3CA (медиана ВБП 11,0 против 5,7 месяца у пациентов, получавших алпелисиб + фулвестрант и плацебо + фулвестрант соответственно; ОР 0,65; р = 0,00065) [16].

Представленный клинический пример демонстрирует важность своевременного определения мутации PIK3CA при гормонозависимом HER2-негативном метастатическом РМЖ.

Клинический случай

Впервые пациентка Х., 48 лет, обратилась в Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского в октябре 2016 г. по поводу опухоли левой молочной железы. Проведена биопсия, диагноз РМЖ верифицирован морфологически. В ноябре 2016 г. выполнено хирургическое лечение в объеме радикальной резекции правой молочной железы. Гистологическое заключение: инфильтрирующая карцинома молочной железы солидного строения, умеренной степени дифференцировки (G2), метастатическое поражение двух подмышечных лимфатических узлов. На основании классификации РМЖ по системе TNM (7-е издание, 2010 г.) уставлен диагноз: cancer mammae dextrae IIА st. (T1cN1M0). Результаты иммуногистохимического исследования (ИГХ): HER2neu – 0, ER – 8; PR – 4, Ki-67 – 80%. В адъювантном режиме проведено шесть курсов полихимиотерапии – с 8 декабря 2016 г. по 28 апреля 2017 г. по схеме АС (доксорубицин и циклофосфамид) на фоне сопроводительной терапии, затем назначена гормонотерапия тамоксифеном в стандартном режиме.

В условиях дневного радиотерапевтического стационара c 13 мая по 13 июня 2017 г. проведен курс дистанционной лучевой терапии на линейном ускорителе электронов Clinac 600 в конформном режиме: локально на послеоперационный рубец – разовая очаговая доза 2,5 Гр, суммарная очаговая доза 55 Гр, на правую молочную железу – разовая очаговая доза 2,5 Гр, суммарная очаговая доза 45 Гр, на шейные, над- и подключичные, подмышечные лимфоузлы справа – разовая очаговая доза 2,5 Гр, суммарная очаговая доза 40 Гр.

С июня 2017 г. по октябрь 2019 г. пациентка находилась под наблюдением врача-онколога по месту жительства.

При контрольном обследовании в октябре 2019 г. зафиксировано прогрессирование заболевания. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости показало множественные объемные образования в обеих долях печени размером от 0,3 × 0,4 см до 5,8 × 3,0 см (сегмент VI) вторичного характера. Единичные мелкоочаговые образования селезенки размером до 0,5 × 0,5 см. Единичные лимфатические узлы парааортальной группы, единичный прекардиальный узел 1,5 × 0,6 см. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) пояснично-крестцового отдела позвоночника от 15 октября 2019 г. выявлены множественные очаговые образования в видимых костях таза (обе подвздошные кости, крестец), телах позвонков L1, L2, L5.

В сыворотке крови – повышенная концентрация опухолевых маркеров: раково-эмбриональный антиген – 21,73 нг/мл (в норме до 5,0 нг/мл), раковый антиген – 111,9 МЕ/мл (в норме до 27 МЕ/мл).

С целью верификации процесса в печени в ноябре 2019 г. выполнена биопсия под контролем УЗИ. Гистологическое заключение: картина вторичного поражения печени инвазивной карциномой. ИГХ: метастаз карциномы молочной железы, ER-8, PR-4, HER2 – 0, Ki-67 – 20%.

В ноябре 2019 г. начата гормонотерапия ингибиторами ароматазы (анастрозолом) и CDK4/6 рибоциклибом 600 мг внутрь 21 день с семидневным перерывом между курсами на фоне применения аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона с оценкой динамики состояния и корректора метаболизма костной и хрящевой ткани (деносумаб).

Контрольное обследование выполнено в феврале 2020 г. МРТ брюшной полости от 14 февраля 2020 г.: множественные объемные образования в обеих долях печени от 3 × 4 до 36 × 28 мм (сегмент VI) вторичного характера. Мелкие кисты в паренхиме обеих долей печени. Множественные очаговые образования в видимых костях таза (подвздошные кости, крестец), в телах позвонков L1, L2, L5, ребрах IX, X слева секундарного генеза. Единичные лимфатические узлы парааортальной группы 1,3 × 0,6 см, единичный прекардиальный 0,8 × 0,7 см. Единичные мелкоочаговые образования селезенки до 0,5 × 0,5 см. В обеих долях мелкие кисты от 0,3 × 0,4 до 1,2 × 0,9 см. Общий ответ расценен как стабилизация заболевания.

В апреле 2020 г. выявлено нежелательное явление: токсический гепатит (аспартатаминотрансфераза – 612,7 ЕД/л, аланинаминотрансфераза – 192,0 ЕД/л, билирубин общий – 16,40 мкмоль/л). С целью уточнения этиологии нежелательного явления назначено дообследование. МРТ брюшной полости от 24 апреля 2020 г.: множественные очаговые и объемные образования в обеих долях печени вторичного характера размером до 9,7 × 4,9 см. Множественные очаговые образования в видимых костях исследуемой зоны вторичного характера размером от 0,3 × 0,4 см в диаметре до 1,2 × 1,1 см. Лимфоаденопатия брюшной полости, забрюшинного пространства. Единичные мелкоочаговые образования селезенки размером до 0,5 × 0,5 см. Мелкие кисты в паренхиме обеих долей печени. При сравнении с данными от 14 февраля 2020 г. зафиксирована отрицательная динамика в виде увеличения размеров образований в печени, размеров и количества лимфоузлов, а также нарастание минимально выраженного асцита. Состояние расценено как прогрессирование заболевания с висцеральным кризом. Назначен S-аденозилметионин с оценкой динамики биохимических показателей крови один раз в три-четыре дня. Отменена гормонотерапия с рибоциклибом, начата инфузионная, симптоматическая терапия.

Опухолевый блок отправлен на исследование для определения мутации в гене PIK3CA. Через две недели получен положительный результат. Планировалось проведение терапии алпелисибом по программе раннего доступа. Но пациентка не успела получить ее. 10 июня 2020 г. наступила смерть на фоне цитолитического синдрома при прогрессировании заболевания.

Обсуждение

В рассмотренном случае у пациентки возникла вторичная эндокринная резистентность после двух лет адъювантной гормональной терапии тамоксифеном. Причиной возникновения резистентности стала мутация гена PIK3CA. Данная мутация служит маркером неблагоприятного прогноза и предиктором более низкой эффективности эндокринотерапии HR+ HER2-метастатического РМЖ [11]. На фоне терапии ингибиторами ароматазы и CDK4/6 при наличии мутации в гене PIK3CA у пациентки отмечалось очень быстрое, агрессивное течение опухолевого процесса с летальным исходом.

В настоящее время вопрос оптимальной последовательности терапии при наличии мутации PIK3CA остается дискуссионным. По данным исследования SOLAR-1, на фоне применения алпелисиба как в первой, так и второй линии отмечается значимое увеличение медианы ВБП (в первой линии у гормонорезистентных пациентов: 9,0 против 4,7 месяца (ОР 0,69; 95% ДИ 0,46–1,05), во второй линии: 10,9 против 3,7 месяца (ОР 0,61; 95% ДИ 0,42–0,89)) [17]. Назначение алпелисиба после ингибиторов CDK4/6 также эффективно, о чем свидетельствуют данные исследования BYLieve: медиана ВБП у пациентов, ранее получавших ингибитор CDK4/6 в комбинации с ингибитором ароматазы, составляет 7,3 месяца [18].

Пациенты с висцеральными метастазами прогрессируют особенно быстро [19]. Применение алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у таких больных позволяет увеличить медиану общей выживаемости на 14,2 месяца (37,2 против 22,8 месяца; ОР 0,68; 95% ДИ 0,46–1,00) [20].

Заключение

Определение мутации в гене PIK3CA на ранних стадиях опухолевого процесса позволяет прогнозировать течение заболевания и выбирать наиболее оптимальный вариант лечения с использованием ингибитора PI3K для эффективного преодоления эндокринной резистентности в случае прогрессирования HR+ HER2-метастатического РМЖ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование проведено без спонсорской поддержки.