Возможности консолидирующей терапии в лечении распространенного рака яичников

Таблица 1. Рандомизированные исследования по изучению роли консолидирующего лечения больных РЯ

Рисунок 1

Таблица 2. Нерандомизированные исследования по изучению роли консолидирующего лечения у больных РЯ

Рисунок 2

Возможность применения разнообразных методов лечения, довольно высокая чувствительность большинства эпителиальных опухолей яичников к широкому спектру противоопухолевых лекарств создают предпосылки для длительного лечения больных раком яичников. И хотя нет глобальных перемен в возможности излечения при наличии распространенной болезни, появление новых методик и лекарственных средств постепенно улучшают результаты лечения распространенного рака яичников.

У большинства больных наблюдаются важные в клиническом плане, объективные и субъективные результаты, различной степени выраженности на проводимую первичную комбинированную терапию, которая в настоящее время считается стандартной схемой лечения. К сожалению, получаемые ремиссии обычно имеют весьма ограниченную продолжительность, и лишь у немногих больных отмечается длительный безрецидивный период. Даже у больных с полной морфологической ремиссией опухоли при отсутствии гистологических признаков заболевания при повторной хирургической операции или лапароскопии, при нормальных значениях СА125 и отсутствии клинических проявлений заболевания, по данным обследования, медиана безрецидивного периода не превышает 14-18 месяцев (1, 53) В связи с вышеизложенным, важной задачей в настоящее время является определение новой терапевтической стратегии в лечении распространенных эпителиальных форм злокачественных опухолей яичников. Это особенно важно для группы больных с хорошим ответом после проведения первой линии терапии, по завершении шести курсов химиотерапии на основе комбинации препаратов платины и паклитаксела, платины и циклофосфана.

Производные платины (цисплатин, карбоплатин) в 70-е годы продвинули развитие химиотерапии рака яичников, таксаны (паклитаксел, доцетаксел) закрепили позитивный эффект, это позволяет достигать эффективности лечения выше 75% (полные регрессии – 46-52%) (2, 52). Несмотря на такие показатели, только у 1/3 больных с клинической ремиссией удается подтвердить ее морфологически. При этом у половины больных из этой группы возникают рецидивы заболевания в первые 2 года после лечения (11, 18, 53). Этот результат получен многими исследователями, в частности С. Рубин с соавторами показали, что в стандартной группе из 100 больных РЯ III-IV стадии полная клиническая ремиссия (ПКР) наблюдалась у 67 больных, из них морфологически подтвержденной считалась лишь у 22 (25, 38).

Учитывая, что проведение 2-ой линии химиотерапии считается менее эффективным, перед клиницистами встал вопрос об изучении роли консолидирующей терапии у больных РЯ с целью увеличения безрецидивного периода, т. е. необходимости предпринять усилия в сохранении положительного ответа на лечение. До настоящего времени не проводилось рандомизированных исследований, которые бы продемонстрировали ценность какого-либо рода стратегии консолидации. Главным образом, это обусловлено низкой статистической разрешающей способностью исследований. Однако недавно полученные данные позволили обратить внимание на ценность применения паклитаксела в аспекте консолидации достигнутых результатов лечения. В таблицах 1 и 2 приведены данные исследований по изучению роли консолидирующей химиотерапии.

Поддерживающая терапия паклитакселом продемонстрировала минимальную токсичность в MSKCC исследовании у 100 больных РЯ. Около 16% больных прожили более 24 месяцев и 11% – более 36 месяцев. Главной токсичностью паклитаксела, примененного с консолидирующей целью, была нейтропения и переферическая нейропатия. III фаза рандомизированного исследования (GOG 178/SWOG 9701) показала преимущество 12 курсов консолидирующей терапии паклитакселом 175 мг/м2 перед 3 курсами. В группах оценивалась безрецидивная выживаемость ( рисунок 2)

SWOG 9701/GOG178

ПКР рандомизация паклитаксел 3 курса VS паклитаксел 12 курсов.

По предварительным результатам 12 курсов консолидирующей терапии паклитакселом повышает безрецидивную выживаемость, но проявляет выраженную токсичность, в основном это периферическая нейротоксичность.

Паклитаксел представляет собой агент, специфический в отношении клеточного цикла, и может оказаться, что цитотоксический потенциал данного препарата при продолжении лечения в течение нескольких дополнительных курсов сможет воздействовать на медленно делящиеся опухолевые клетки яичников. Покоящиеся опухолевые клетки, не обнаружимые в брюшной полости в период завершения первичной химиотерапии, могут оставаться чувствительными к паклитакселу, если после циторедукции, достигнутой за счет хирургии и химиотерапии, будет обеспечен достаточный кровоток к конкретным опухолевым участкам. Эти участки, у которых ранее перфузия была недостаточной, могут содержать клоны клеток, обладающих чувствительностью к химиотерапии, и уничтожение их окажется важным шагом для достижения более длительного срока выживания без признаков заболевания. Кроме того, в некоторых фармакологических исследованиях было доказано, что паклитаксел обладает свойством способствовать апоптозу, а также антиангиогенным потенциалом (27, 28).

С другой стороны, необходимо отметить, что у больных в конце первичного курса химиотерапии отмечается определенная степень миелотоксичности и особенно нейротоксичности, что может не позволить дальнейшего применения схем, обладающих высоким цитотоксическим эффектом. Поэтому вопрос относительно наиболее подходящего, возможного и безопасного режима для консолидирующего этапа лечения становится все более и более важным. В этом плане введение паклитаксела кажется особенно привлекательной возможностью, особенно после демонстрации того, что двенадцать курсов паклитаксела, проводившихся в режиме монотерапии (175 мг/м² на протяжении трех часов) по схеме один раз в месяц после получения клинически полной ремиссии на схеме платина-паклитаксел, обеспечивает более длительную выживаемость без признаков прогрессии заболевания по сравнению с рандомизированными результатами с применением трех курсов консолидирующей терапии с использованием той же самой схемы (27). Воздействие на общую выживаемость до сих пор остается неизвестным.

В Италии проводится многоцентровое проспективное испытание (After-6) для того, чтобы оценить эффективность паклитаксела, вводимого внутривенно раз в три недели на протяжении шести курсов (вливание в дозе 175 мг/м² на протяжении трех часов) у больных с полной ремиссией заболевания, или же по схеме: еженедельно у больных с подтвержденным микроскопически остаточным заболеванием при повторной лапароскопии (при лапароскопической оценке больных с полной клинической ремиссией примерно у 50% обнаруживаются макроскопические или микроскопические признаки заболевания). Основная цель испытания заключается в определении эффективности консолидирующего лечения паклитакселом (рандомизированное сравнение с отсутствием дальнейшего лечения) у больных с полной ремиссией или у больных, завершивших первичное лечение комбинацией препарата платины с паклитакселом с последующей лапароскопической операцией, выявившей микроскопически частичную ремиссию (микро=ЧР), с еженедельно вводимым паклитакселом (50 мг/м² на протяжении 21 курса). В настоящее время показана возможность проведения таких исследований с точки зрения токсичности и соблюдения назначенной схемы (21, 43).

Применение же других препаратов с консолидирующей целью, таких как топотекан (10), келекс (46, 42), мелфалан (40), гексален (37), пока не дало определенных результатов, так как исследования не были статистически значимыми, или были не рандомизированны. Так например, 4 дополнительных курса топотекана 1,25мг/м² в/в 1-5 дни после достижения полной клинической ремиссии (топотекан был продолжен у 69% пациенток из 1308 первичных больных РРЯ) привели к высокой миелотоксичности и не улучшили медиану безрецидивного периода (10). Применение высоких доз мелфалана сопровождалось выраженной гематотоксичностью и протокол был закрыт. Препарат гексален (алтретамин), синтезированный в 1957 году, предназначенный для приема внутрь, показал увеличение 2-летней выживаемости до 75% у 112 больных, 56% из них прожили 2 года без рецидивов и метастазов, при этом 2-летняя выживаемость без консолидирующей терапии, после схемы СР была менее 60 %. В исследование были включены больные с III-IV стадиями рака яичников, при достижении полной клинической ремиссии, после стандартного лечения с производными платины. Гексален назначался в дозе по 260мг/м² /сутки за 4 приема с 1 по 14 дни, каждые 28 дней – 6 курсов. Исследование проведено северо-западной группой SWOS-9326. Накопленный опыт, почти исключительно зарубежный, так же позволяет заключить, что гексаметилмеламин также как и паклитаксел, расширяет возможности лекарственного лечения при первой линии терапии рака яичников и имеет аргументированное обоснование для его применения с консолидирующей целью для улучшения отдаленных результатов лечения.

В заключение следует отметить, что консолидирующее лечение при распространенном эпителиальном раке яичников по-прежнему остается значительной проблемой, которая должна решаться в многоцентровых проспективных рандомизированных клинических испытаниях. Адекватность такого подхода с точки зрения увеличения временного срока, свободного от признаков заболевания, и общей выживаемости, а также схемы консолидирующей терапии, ее продолжительность, применяемые препараты и оптимальный график введения по-прежнему являются предметом дальнейшего изучения и обсуждения. При этом обязательно значительное внимание должно уделяться качеству жизни больных РЯ, находящихся в клинической ремиссии.

Список литературы находится в редакции.