Вспомогательные репродуктивные технологии и их влияние на молочную железу

Структура патологий молочной железы у женщин с трубным бесплодием до проведения ЭКО (А) и через три месяца после неудачной попытки (Б)

Таблица 1. Динамика эхографических показателей у пациенток с трубным бесплодием, мм (X ± m)

Таблица 2. Динамика уровней гормонов в сыворотке крови у пациенток с трубным бесплодием (X ± m)

Таблица 3. Оценка эффективности препарата Мастодинон® у пациенток с трубным бесплодием и патологией молочной железы, мм (Х ± m)

В настоящее время в России лечение бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) активно поддерживается на государственном уровне. Одним из основных является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с применением протоколов индукции суперовуляции. Однако, несмотря на признание высокой эффективности ВРТ, вопрос безопасности такого способа лечения бесплодия в отношении молочной железы остается спорным.

Возрастание заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) может быть связано с увеличением частоты развития доброкачественной дисплазии молочной железы (ДДМЖ). Последняя диагностируется у 60–70% женщин с гинекологической патологией. Так, при диффузных формах ДДМЖ (код N60 по Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра) рак молочной железы развивается в три – пять раз чаще, чем в отсутствие указанной патологии, а при узловых формах – в 30–40 раз [1–3]. Бесплодие также признано одним из факторов риска развития рака молочной железы.

Для некоторых пациенток единственным методом лечения трубного бесплодия (код N97.1 по МКБ-10) является выполнение программ ВРТ, а именно ЭКО.

На сегодняшний день информации о влиянии ВРТ на состояние молочной железы крайне мало – три отечественные работы [4–6] и 170 зарубежных [7–12]. Приходится констатировать, что анализ доступной литературы не дает однозначного ответа на вопрос о роли ВРТ в увеличении риска развития патологий молочной железы, в частности РМЖ. В то же время следует отметить, что отбор участников и дизайн исследований были противоречивыми, группы сравнения неравноценными, проводилась оценка только отдаленных результатов, не дифференцировалась патология молочной железы. Поэтому актуальность изучения состояния молочной железы и гормонального фона у пациенток с бесплодием после ЭКО, а также возможностей своевременной терапии и реабилитации больных по-прежнему сохраняется.

Цель исследования – оценить состояние молочной железы и гормонального статуса женщин с трубным бесплодием до и после неудачной попытки ЭКО, а также эффективность препарата Мастодинон® при лечении ДДМЖ и подготовке к индукции овуляции.

Материал и методы

С 2010 по 2016 г. в отделении репродуктивных технологий Томского областного перинатального центра обследовано 1500 пациенток с бесплодием.

Структура женского бесплодия оценивалась с помощью стандартизированного протокола обследования бесплодной пары, разработанного группой экспертов Всемирной организации здравоохранения [13].

Структура патологий молочной железы до и после проведения ВРТ ЭКО анализировалась исходя из эхоскопических характеристик молочных желез и гормонального статуса больных.

Для верификации диагноза ДДМЖ использовали BI-RADS (Breast Imaging – Reporting and Data System – Система описания и обработки данных лучевых исследований молочной железы) и клинико-рентгенологическую классификацию Н.И. Рожковой (1993) [14].

Критериями включения в исследование стали:

• возраст от 24 до 35 лет;
• наличие только одного фактора бесплодия – патологии маточных труб;
• отсутствие нарушений менструального цикла и гинекологической патологии;
• отсутствие эндокринной и соматической патологии;
• отсутствие узловых форм ДДМЖ;
• применение единого протокола стимуляции овуляции – рекомбинантными гонадотропинами без предварительной десенситизации гипофиза;
• неудачная попытка индукции суперовуляции по программе ЭКО.

Было отобрано 140 пациенток с трубным бесплодием, дисгормональной дисплазией молочной железы или без таковой и неудачной попыткой индукции суперовуляции по программе ВРТ ЭКО. Участницы исследования случайным образом были рандомизированы на две группы. Основную группу составили 108 женщин с диффузной ДДМЖ второй категории по BI-RADS, контрольную группу – 32 пациентки без патологии молочной железы.

Молочные железы обследовали в первую фазу менструального цикла (на пятый – десятый день) перед применением протокола стимуляции суперовуляции и через три месяца после неудачной попытки ЭКО. Для этого проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) линейным датчиком 14 МГц с применением цветового и энергетического допплеровского картирования (аппарат SONIX, США).

Результаты, полученные при использовании методов лучевой диагностики, обрабатывались автоматически с помощью разработанного нами диагностического алгоритма (патент РФ № 2452389 от 10.06.2012 «Способ дифференциальной диагностики форм фиброзно-кистозной болезни у женщин с сохраненной репродуктивной функцией»).

Уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола, общего тестостерона, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), 17-оксипрогестерона, секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ), тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (св. Т₃), свободного тироксина (св. Т₄), адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и антител к тиреопероксидазе (AT-ТПО) в сыворотке крови определяли в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла. Для этого применяли иммуноферментный анализ с использованием стандартных наборов компании Hoffman La Rosh (Франция).

Значения прогестерона в сыворотке крови оценивали во вторую фазу менструального цикла (на 20– 22-й день).

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета программ Statistica Windows (2000, версия 6.0) фирмы Statsoft Inc. и пакета программ Microsoft Excel (2006) корпорации Microsoft [15].

В рамках исследования также оценивалась эффективность растительного препарата Мастодинон® (компания «Бионорика CE», Германия) при ДДМЖ.

Основным компонентом препарата Мастодинон® является экстракт плодов прутняка обыкновенного BN0 1095 (лат. Vítex agnus-castus). Плоды прутняка обыкновенного широко применяются при расстройстве менструального цикла, аменорее, недостаточности лютеиновой фазы, предменструальном синдроме (ПМС).

Помимо прутняка обыкновенного в состав препарата входят активные компоненты стеблелиста василистниковидного, фиалки альпийской, грудошника горького, ириса разноцветного и тигровой лилии.

Для лечения фиброзно-кистозной болезни препарат Мастодинон® используется с 1975 г. Основной механизм его действия заключается в стимулировании дофаминовых D2-рецепторов передней доли гипофиза. Вследствие этого снижается секреция пролактина, что приводит к регрессу патологических процессов в молочной железе при мастопатии и ПМС.

В клинических исследованиях продемонстрирован также антиоксидантный эффект препарата [6], а в условиях in vitro – способность его основного компонента взаимодействовать с опиоидными рецепторами [16–20].

Наши многолетние исследования показали наличие у препарата дополнительных положительных свойств, а именно: восстановление функционального состояния вегетативной нервной системы, устранение надпочечниковой дисфункции за счет нормализации уровней АКТГ и кортизола, регуляция метаболизма эстрогенов за счет повышения продукции 2-гидроксиэстрона и улучшения соотношения «2-ОНЕ1/16-альфаОНЕ1», повышение синтеза интерлейкина 10, снижение продукции фактора некроза опухоли альфа.

Указанные эффекты препарата Мастодинон® обусловливают его назначение для защиты молочной железы от нежелательных эффектов комбинированных перо­ральных контрацептивов и менопаузальной гормональной терапии [21].

В эту часть исследования были включены 150 пациенток репродуктивного возраста (от 24 до 35 лет) с ДДМЖ и трубным бесплодием. 90 участниц были распределены на три равноценные группы: с железистой, кистозной, фиброзной формами ДДМЖ. Они принимали Мастодинон® по 30 капель два раза в день (в соответствии с инструкцией) в течение 12 недель. Далее следовал период наблюдения – до 24 недель (шесть месяцев). Помимо основной группы была сформирована группа сравнения. В нее вошли 30 пациенток с ДДМЖ, не получавших консервативного лечения. Контрольную группу составили 30 женщин без соматических, маммологических и гинекологических патологий. Женщины контрольной и основной групп были сопоставимы по возрасту.

Для пациенток с ДДМЖ дизайн исследования предполагал четыре визита: первый – до начала исследования, второй – в начале лечения, третий – через три месяца от начала лечения, четвертый – через три месяца после неудачной попытки ЭКО. Индукция овуляции проводилась в следующем цикле по окончании трехмесячного курса терапии.

Результаты

Согласно результатам УЗИ, проведенного до ЭКО, у 32 (22%) пациенток отсутствовала патология молочной железы, у 50 (36%) диагностирована ДДМЖ с преобладанием железистого компонента, у 29 (21%) – ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента и у 29 (21%) женщин – ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента (рисунок).

Повторное обследование было проведено только через три месяца, так как учитывался период, необходимый для адаптации после гормональной нагрузки и реакции вегетативной нервной системы на ненаступление беременности. Патология молочной железы отсутствовала только у десяти (7%) больных, ДДМЖ с преобладанием железистого компонента выявлена у 65 (47%), с преобладанием кистозного компонента – у 35 (25%) и преобладанием фиброзного компонента – у 30 (21%) пациенток (см. рисунок).

Необходимо отметить, что правильная интерпретация эхоскопических данных, а также определение формы ДДМЖ по-прежнему остаются актуальной проблемой для специалистов ультразвуковой диагностики. Показатели обследования в виде абсолютных значений признаков вводились в разработанный нами диагностический алгоритм с последующим пересчетом диагностических коэффициентов. Их математическая обработка показала, что основными объективными критериями для установления формы ДДМЖ по классификации Н.И. Рожковой является толщина премаммарной и ретромаммарной клетчатки, а также фиброгландулярного слоя [22].

Исходно у больных ДДМЖ с преобладанием железистого компонента толщина фиброгландулярного слоя была повышена (18,53 ± 0,53 мм), а толщина премаммарной и ретромаммарной клетчатки снижена – 3,87 ± 0,56 и 2,37 ± 0,53 мм соответственно. Эти показатели статистически значимо (р < 0,05) отличались от аналогичных показателей у пациенток контрольной группы. При ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента кисты в обеих молочных железах обнаружены у 70% пациенток, в одной – у 30%, их средний диаметр составил 5 [4–7] мм. Кроме того, у этих больных была снижена толщина ретромаммарного слоя – 4,30 ± 0,42 мм (по сравнению с участницами без патологии молочной железы, р < 0,05). У пациенток с ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента отмечались резкое повышение эхогенности железистой ткани, перидуктальный фиброз и фиброзирование связок Купера. Однако статистически значимых различий в отношении толщины премаммарной и ретромаммарной клетчатки, а также фиброгландулярного слоя между этими больными и пациентками контрольной группы не получено (р > 0,05).

Согласно результатам УЗИ, через три месяца после неудачной попытки ЭКО у пациенток без патологии молочной железы статистически значимо (р < 0,05) повысилась толщина фиброгландулярного слоя (16,62 ± 0,12 мм). Аналогичная тенденция наблюдалась у женщин с ДДМЖ с преобладанием железистого компонента. Увеличение толщины фиброгландулярного слоя оказалось статистически значимым относительно исходных значений (р < 0,05) – 23,24 ± 0,44 мм. При ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента статистически значимых изменений относительно исходных показателей не выявлено, однако средний диаметр кист увеличился до 8 [6–9] мм. В 80% случаев кисты были обнаружены в обеих молочных железах. В случае ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента толщина премаммарной и ретромаммарной клетчатки, а также фиброгландулярного слоя достоверно не изменилась (р > 0,05) (табл. 1).

Таким образом, после неудачной попытки ЭКО возросло число пациенток с патологией молочной железы. Перераспределение произошло за счет увеличения количества женщин с ДДМЖ с преобладанием железистого и кистозного компонентов. Полученные данные свидетельствуют, что ВРТ ЭКО оказывает влияние на состояние молочной железы.

Изменения в тканях молочных желез при ДДМЖ напрямую зависят от гормональных изменений в организме, поэтому одновременно исследовали гормональный статус участниц.

Исходно в основной группе зафиксировано повышение уровней ФСГ, ТТГ, эстрадиола и пролактина. Различия между основной и контрольной группами по данным показателям оказались статистически значимыми (р < 0,05). Через три месяца после неудачной попытки ЭКО в обеих группах уровни данных гормонов статистически значимо (р < 0,05) увеличились (табл. 2). В то же время в отношении уровней ЛГ, общего тестостерона, ДГЭА-С, 17-оксипрогестерона, СССГ, св. Т₃, св. Т₄, АКТГ, кортизола, прогестерона и AT-ТПО статистически значимых различий между группами и исходными значениями не зафиксировано (р > 0,05).

Выявление и лечение ДДМЖ согласно приказам Минздрава России № 572н от 01.11.2012 и № 915 от 15.11.2012 входит в обязанности акушера-гинеколога. Разработанный нами способ дифференциальной диагностики форм фиброзно-кистозной болезни у женщин с сохраненной репродуктивной функцией позволяет не только диагностировать форму ДДМЖ в любом возрасте, но и оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Для оценки эффективности растительного препарата Мастодинон® при ДДМЖ также была использована разработанная нами математическая модель.

Сумма всех диагностических коэффициентов составила -3,005674202, что меньше порогового значения -1,264262505. Анализ полученных результатов показал, что ошибка риска составляет 0,3–0,7 при 95%-ном доверительном интервале. Следовательно, состояние молочных желез у пациенток с ДДМЖ после применения препарата Мастодинон® было таким же, как у здоровых женщин (контрольная группа) (табл. 3).

Обсуждение результатов

Принципиальным отличием нашего исследования стали его дизайн и критерии формирования групп. Пациентки имели только один фактор бесплодия – трубный, хороший овариальный резерв и не имели эндокринной и соматической патологий. Состояние молочных желез оценивалось до и после неудачной попытки ЭКО с использованием единого протокола стимуляции суперовуляции.

Через три месяца после неудачной попытки ЭКО количество пациенток с патологией молочной железы увеличилось.

Анализ структуры ДДМЖ у этой категории пациенток показал, что увеличение заболеваемости произошло за счет ДДМЖ с преобладанием железистого и кистозного компонентов.

Полученные данные подтверждают предположение о том, что гормональные препараты, применяемые при стимуляции суперовуляции в протоколах ЭКО, оказывают негативное влияние на состояние молочной железы. В частности, они повышают риск развития не только диффузной доброкачественной дисплазии, но и потенциально РМЖ.

При оценке особенностей гормонального статуса перед и после цикла стимуляции у всех пациенток с трубным бесплодием выявлены однонаправленные изменения уровней гормонов, патогенетически связанных с формированием доброкачественной патологии молочной железы и применяемым препаратом рекомбинантного ФСГ. Это также подтверждает, что стимуляция суперовуляции в цикле ЭКО, оказывая влияние на репродуктивную систему, значимо повышает уровни ФСГ, ТТГ, эстрадиола и особенно пролактина. Эта тенденция сохраняется в течение трех месяцев после неудачной попытки ЭКО. Полученные результаты позволяют сделать вывод о возникновении гормонального дисбаланса, что и приводит к изменениям в тканях молочной железы и развитию доброкачественной дисплазии. Известно, что пролактин в отличие от других гипофизарных гормонов обладает большим количеством биологических эффектов. Повышение его уровня в крови ассоциируется с риском развития РМЖ [23].

В то же время увеличение в структуре патологий молочной железы после ВРТ доли ДДМЖ с преобладанием железистого компонента свидетельствует о хорошем прогнозе при проведении терапии.

Препарат Мастодинон® продемонстрировал высокую эффективность при диффузной доброкачественной дисгормональной дисплазии молочной железы. Значимыми объективными критериями оценки эффективности стали клинические симптомы и эхографические показатели (толщина премаммарной и ретромаммарной клетчатки, а также фиброгландулярного слоя).

Разработанная нами математическая модель позволила не только максимально объективно провести диагностику ДДМЖ, но и оценить эффективность проводимой терапии. Полагаем, что использование данной модели поможет существенно ускорить и облегчить работу специалистов практического здравоохранения.

Результаты исследования также продемонстрировали, что отсутствие терапии перед циклами суперовуляции в рамках программы ЭКО у пациенток с ДДМЖ и трубным бесплодием приводит к прогрессированию эхографических характеристик заболевания.

Заключение

При подготовке пациенток к программе ЭКО, а также после неудачной попытки его проведения требуется не только обследование молочных желез, но и лечение выявленной доброкачественной патологии. Для терапии ДДМЖ, а также для защиты молочных желез перед циклом индукции овуляции можно использовать препарат Мастодинон®.