Юнидокс Солютаб® и Вильпрафен®: актуальные возможности ведения пациентов с урогенитальными инфекциями в дерматовенерологической практике. VI межрегиональный форум «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики». Сателлитный симпозиум компании

Хламидийная и микоплазменная инфекции занимают особое место в этиологической структуре хронических воспалительных заболеваний органов мочеполового тракта. Главный научный сотрудник ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии», президент гильдии специалистов по инфекциям, передаваемым половым путем, «ЮСТИ.РУ», д.м.н., профессор Михаил Александрович ГОМБЕРГ сфокусировал свое выступление на основных положениях обновленных европейских руководств Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (International Union against Sexually Transmitted Infections – IUSTI), касающихся  алгоритмов диагностики и лечения хламидийной и микоплазменной инфекций.

В последнем Европейском руководстве (European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections – 2015) отмечено, что хламидийная инфекция относится к самым распространенным инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). Число диагностированных случаев хламидийной инфекции в 26 странах Европейского союза и Европейской экономической зоны в 2012 г. составило 184 на 100 тыс. населения. В Российской Федерации реальная распространенность хламидийной инфекции на данный момент не известна, официально в 2012 г. заболеваемость составляла 61,3 случая на 100 тыс. населения, в 2015 г. – 41,3 случая.

Вероятность заражения C. trachomatis очень высока – при однократном сексуальном контакте риск передачи инфекции составляет порядка 10%, при контакте между партнерами в течение шести месяцев – 50%¹. В связи с этим, по мнению докладчика, очень важно также выявлять и лечить инфицированных половых партнеров.

Воспаление при хламидийной инфекции зачастую протекает мало- или бессимптомно. У мужчин могут иметь место уретрит, дизурия, выделения из уретры, боль в области мошонки. У женщин среди проявлений заболевания выделяют слизисто-гнойный цервицит с наличием или отсутствием контактной кровоточивости, легкую ранимость слизистой в области цервикса, отечность шейки матки, эндоцервикальные эрозии, уретрит, дизурию, выделения из влагалища, посткоитальную и интерменструальную кровоточивость, недифференцируемые боли внизу живота.

Отсутствие своевременной диагностики и соответственно терапии у мужчин может привести к развитию таких осложнений, как эпидидимит, эпидидимоорхит и приобретенный половым путем реактивный артрит (SARA < 1%), у женщин – к воспалительным заболеваниям органов малого таза (ВЗОМТ), хронической тазовой боли, трубному бесплодию, внематочной беременности, реактивному артриту, синдрому Фитц – Хью – Куртиса (ВЗОМТ и перигепатит).

Не подлежит сомнению возможность вертикальной передачи хламидийной инфекции, поэтому урогенитальный хламидиоз у беременных рассматривается как фактор риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Так, C. trachomatis обнаруживают у 50% новорожденных, которые были инфицированы при прохождении через зараженные родовые пути. Возможна передача инфекции и при родах путем кесарева сечения. Поэтому не рекомендуется откладывать лечение пациентки до окончания беременности, к тому же это может быть чревато неблагоприятными исходами в виде преждевременных родов, вскрытия околоплодных оболочек, рождения ребенка с низкой массой тела.

Не следует исключать риск развития ректальной и фарингеальной инфекций. Аноректальная хламидийная инфекция у женщин встречается с той же частотой, что и у мужчин, имеющих анальный секс с мужчинами, – в среднем 8,4% случаев. При ректальной инфекции возможны выделения и дискомфорт с развитием проктоколита, хотя, как правило, и ректальная, и фарингеальная инфекции протекают бессимптомно.

Риск развития венерической лимфогранулемы (LGV) связан с определенными серотипами хламидий (L1, L2 или L3 C. trachomatis). По словам профессора М.А. Гомберга, до недавнего времени в России заболевание не встречалось, в Европе отмечались лишь единичные случаи. Сегодня в ряде европейских стран наблюдается вспышка заболеваемости LGV, как правило среди гомосексуалистов. Однако инфекция может выйти за пределы указанной группы, и нужно быть готовыми противостоять ей.

Хламидийная инфекция широко распространена среди лиц сексуально активного возраста, поэтому лица моложе 25 лет с рискованным сексуальным поведением (имеющие новый сексуальный контакт в течение последнего года или более одного партнера) подлежат обследованию на наличие C. trachomatis.

Во многих европейских странах в основе контроля инфекции лежит скрининг сексуально активной молодежи на наличие C. trachomatis, поэтому и показатели инфицированных там в два раза выше.

Диагноз «хламидийная инфекция» ставится на основании наличия клинических симптомов и выявления C. trachomatis при проведении лабораторных исследований. Согласно последним европейским рекомендациям, для идентификации C. trachomatis следует применять только методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), поскольку их превосходство перед другими методами доказано многими исследованиями. Диагностическая значимость других методов – выделения возбудителя в культуре клеток, иммуноферментного анализа, метода прямой иммунофлюоресценции – существенно ниже.

С помощью МАНК C. trachomatis можно обнаружить уже через один – три дня после инфицирования. Это чрезвычайно важно, поскольку своевременно поставленный диагноз и раннее лечение позволяют предотвратить развитие осложнений. Кроме того, забор материала для МАНК происходит легко и безболезненно: у мужчин – это первая порция свежевыпущенной мочи (до 20 мл > 1 ч после последнего мочеиспускания), у женщин – мазок из влагалища. Вульвовагинальный мазок может взять не только медицинский работник, но и сама пациентка и принести его для исследования. Установлено, что чувствительность диагностики сохраняется и в отношении высушенных вульвовагинальных мазков.

В Европейском руководстве 2015 г. по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis, нет существенных отличий от Европейского руководства 2010 г. Основными препаратами в лечении небеременных пациенток являются тетрациклины (доксициклин), далее следуют макролиды (джозамицин, азитромицин) и фторхинолоны (эритромицин, левофлоксацин, офлоксацин). Отличием можно считать уменьшение дозы джозамицина с 750 до 500 мг три раза в сутки.

Рекомендуемые схемы назначения препаратов для лечения неосложненной хламидийной инфекции:

• доксициклин по 100 мг два раза в сутки в течение семи дней (противопоказан во время беременности);
• джозамицин по 500 мг три раза в сутки в течение семи дней;
• азитромицин 1 г однократно;
• эритромицин по 500 мг два раза в сутки в течение семи дней;
• левофлоксацин по 500 мг один раз в сутки (противопоказан во время беременности);
• офлоксацин 200 мг два раза в сутки в течение семи дней (противопоказан во время беременности).

В настоящее время доказана более выраженная эффективность доксициклина по сравнению с азитромицином. Метаанализ по оценке эффективности азитромицина в дозе 1 г и доксициклина в дозе 100 мг два раза в сутки в течение семи дней показал достоверное преимущество второго². Из соображений безопасности лечения доксициклин следует применять в форме моногидрата (Юнидокс Солютаб®), поскольку доксициклина моногидрат переносится значительно лучше доксициклина гидрохлорида.

Еще одна актуальная проблема – ведение пациентов с микст-инфекцией (C. trachomatis и Mycoplasma genitalium). Исследования показали недостаточную эффективность лечения хламидийной инфекции азитромицином в дозе 1 г однократно. Поэтому при коинфекции C. trachomatis и M. genitalium назначают пятидневный курс терапии азитромицином.

В 2016 г. вышло в свет Европейское руководство по диагностике и лечению урогенитальной микоплазменной инфекции (European guideline on M. genitalium infection – 2016). Инфекция, вызванная M. genitalium, передается половым путем. Возможна генито-аноректальная передача, при орально-генитальном контакте риск инфицирования существенно ниже. Установлено также, что концентрация M. genitalium ниже концентрации C. trachomatis, поэтому инфекция считается менее контагиозной, однако это не означает, что она менее агрессивная.

У мужчин проявления инфекции, вызванной M. genitalium, отмечаются в 70% случаев. Они аналогичны проявлениям инфекции, вызванной C. trachomatis, – уретрит (острый, персистирующий, рецидивирующий), дизурия, выделения из уретры, баланопостит. Заболевание приводит к развитию таких осложнений, как реактивный артрит, эпидидимит.

Клиническая картина у женщин при цервикальной и уретральной инфекциях включает выделения из влагалища (< 50%), дизурию (30%), интерменструальные кровотечения (редко). Ректальные и фарингеальные инфекции, как правило, протекают бессимптомно. При болях в нижней части живота можно предположить наличие ВЗОМТ (< 20%). Однако в 40–75% случаев симптомы инфекции у женщин отсутствуют. Среди осложнений инфекции – реактивный артрит, ВЗОМТ (эндометрит, сальпингит), внематочная беременность. Метаанализ крупных англоязычных исследований по оценке роли M. genitalium в поражении женской репродуктивной системы показал ассоциацию инфекции с риском развития цервицита, ВЗОМТ, бесплодия, преждевременных родов, самопроизвольных абортов³.

Основным методом лабораторной диагностики M. genitalium являются МАНК. Забор материала у пациентов для исследования происходит аналогично забору материала для обнаружения C. trachomatis. Показанием к проведению лечения является идентификация M. genitalium с помощью молекулярно-биологических методов исследования у пациента либо наличие инфекции у его полового партнера.

Проблема терапии таких больных заключается в быстром развитии резистентности M. genitalium к существующим антибактериальным препаратам (тетрациклинам, макролидам, фторхинолонам). Установлена низкая эффективность доксициклина (микробиологическое излечение достигается в 30–40% случаев) и уменьшение эффективности азитромицина в дозе 1 г однократно. Так, с 2007 по 2011 г. количество случаев излечения снизилось с 85 до 40%.

Согласно Европейским рекомендациям по лечению заболеваний, вызванных M. genitalium (European guideline on M. genitalium infections – 2016), при неосложненной инфекции в отсутствие устойчивости к макролидам могут назначаться:

• азитромицин – в первый день по 500 мг, второй – пятый дни – по 250 мг;
• джозамицин – по 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.

При устойчивости к макролидам – моксифлоксацин по 400 мг один раз в сутки в течение семи дней (14 дней – при ВЗОМТ). При персистенции инфекции – доксициклин по 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней.

По мнению профессора М.А. Гом­берга, среди макролидов предпочтение следует отдавать джозамицину.

В России проведено открытое многоцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности джозамицина (препарата Вильпрафен®) в лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с M. genitalium. В исследование были включены мужчины, страдающие негонококковым уретритом (НГУ), и женщины, страдающие цервицитом⁴.

Джозамицин (Вильпрафен®) назначался в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.

Микробиологическая эффективность лечения оценивалась по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и изотермической амплификации нуклеиновых кислот (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification – NASBA) в первый, третий и восьмой дни применения джозамицина.

Терапия джозамицином позволила достичь хороших результатов: клиническое и микробиологическое излечение наблюдалось в 46 (95,8%) случаях, рецидивы инфекции – в трех. Исследование позволило рассмотреть возможность снижения дозы препарата с 750 до 500 мг, что и нашло отражение в Европейских рекомендациях 2016 г. Согласно последним европейским руководствам, работа с половыми партнерами при обнаружении C. trachomatis или M. genitalium предусматривает:

• оповещение всех половых партнеров за последние шесть месяцев о наличии инфекции у их партнера и предложение обследоваться и пройти лечение теми же антибиотиками;
• проведение обследования на наличие всех ИППП, а не только ассоциированных с C. trachomatis или M. genitalium;
• при отказе от обследования – эпидемиологическое лечение теми же препаратами;
• при обнаружении C. trachomatis или M. genitalium – воздержание от незащищенного полового контакта до окончания терапии обоими партнерами.

На сегодняшний день наиболее репродуктивно значимыми ИППП считаются гонококковая, хламидийная, трихомонадная и микоплазменная инфекции. По словам главного научного сотрудника Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии (МНПЦДиК), д.м.н., профессора Веры Ивановны КИСИНОЙ, вышеперечисленные инфекции могут сочетаться с вагинальными инфекциями и стать причиной развития различных гинекологических заболеваний.

Так, цервицит и ВЗОМТ могут быть обусловлены наличием Neisseria gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, а также микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом (БВ); вагинит – Trichomonas vaginalis, Candida spp., Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и др.; бактериальный вагиноз – Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, M. hominis, Ureaplasma spp. и другой анаэробной микрофлорой.

Учитывая общность путей передачи, пациент может быть инфицирован сразу несколькими микроорганизмами. В таком случае принято говорить о развитии микст-инфекции. Установлено, что 30% инфекций влагалища являются смешанными инфекциями. Микст-инфекции трудно диагностировать и лечить.

Необходимо учитывать и разнообразие представителей нормальной микрофлоры влагалища. Вагинальный биотоп женщины в норме содержит более 300 видов микроорганизмов, в том числе патогенных, условно патогенных, которых не нужно элиминировать.

В связи с этим МНПЦДиК совместно с Центральным научно-исследовательским институтом эпидемиологии (Центральный НИИ эпидемиологии) было проведено исследование⁵ с целью определения микрофлоры, на которую следует ориентироваться при выборе схемы лечения. Алгоритм обследования предполагал проведение мультиплексной ПЦР (Trichomonas vaginalis, N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, выявление ДНК) и NASBA (выявление РНК). Всего были обследованы 2455 пациентов, из них 1676 (68,3%) мужчин и 779 (31,7%) женщин.

Инфекции, передаваемые половым путем, выявлены у 246 мужчин и 107 женщин, из них микст-инфекции – у 6% мужчин и 13,2% женщин. В ходе работы выделены шесть вариантов микст-инфекций, при этом сочетание N. gonorrhoeae и C. trachomatis отмечалось в 30% случаев у мужчин и в 20% случаев у женщин, три инфекции диагностированы у двух мужчин и одной женщины, 50% пациенток имели микст-инфекцию, вызванную C. trachomatis и Trichomonas vaginalis, что соответствовало данным литературы.

Патологические выделения из влагалища (ПВВ), как правило, являются основной причиной обращения к врачу-гинекологу. Установлено, что наиболее частыми составляющими синдрома ПВВ выступают БВ с возбудителями Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, кандидозный вульвовагинит (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и др.) (КВВ), трихомонадный вагинит (Trichomonas vaginalis) (ТВ) и анаэробный вагинит (Enterobacteriaceae, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) (АВ). В исследовании Y. Yue и соавт. (2013) с участием 657 пациенток с синдромом ПВВ у 156 из них был диагностирован анаэробный вагинит, при этом почти в 54% случаев имела место микст-инфекция (АВ + КВВ (38,1%), АВ + БВ (36,9%), АВ + ТВ (25%))⁶.

По мнению профессора В.И. Ки­си­ной, поставить более точный диагноз помогает разработанный в Центральном НИИ эпидемиологии диагностический комплекс «Флороценоз». Это группа ПЦР-тестов, объединенных по синдромально-нозологическому принципу, по прохождении которых выдается общее лабораторное заключение. Использование данного метода позволяет получить полную клиническую картину, а значит, правильно поставить диагноз и назначить оптимальную этиотропную терапию.

Безусловно, назначение адекватного этиотропного лечения должно основываться на доказательной базе. Современные методы терапии урогенитальных инфекций подтвердили высокую эффективность и заслужили доверие клиницистов. Поэтому они включены в последние рекомендации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) и в международные руководства Всемирной организации здравоохранения и IUSTI.

В опубликованных в 2015 г. рекомендациях CDC (MMWR Recommendations and Reports. Sexually transmitted disease treatment guidelines) и европейском руководстве препаратами первого выбора для лечения хламидийной инфекции считаются азитромицин в дозе 1 г однократно и доксициклин. Доксициклин назначают по 100 мг два раза в сутки в течение семи дней. Активное вещество в препаратах доксициклина может быть в форме гидрохлорида и моногидрата. Препараты в этих формах сопоставимы по эффективности, однако на фоне терапии доксициклина гидрохлоридом развивается большее количество побочных реакций.

Поэтому, по мнению профессора В.И. Кисиной, следует использовать доксициклин в форме практически нейтрального доксициклина моногидрата (препарат Юнидокс Солютаб®). В отличие от препаратов доксициклина гидрохлорида препарат Юнидокс Солютаб® оказывает минимальное раздражающее воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Согласно опубликованным в 2016 г. европейским рекомендациям по лечению инфекции, вызванной M. genitalium, препаратами первой линии считаются азитромицин в дозе 500 мг в первый день и в дозе 250 мг со второго по пятый день или джозамицин в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней. В первой линии терапии отсутствует доксициклин, который в данной ситуации является препаратом третьей линии. Его назначают при наличии у M. genitalium резистентности к макролидам и фторхинолонам.

Джозамицин показан также пациентам с микст-инфекцией (C. trachomatis + M. genitalium). Схема приема аналогичная – 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.

Почему джозамицин? Потому что, как отметила в заключение профессор В.И. Кисина, джозамицин (Вильпрафен®) обладает следующими преимуществами:

• высокой активностью в условиях in vitro в отношении C. trachomatis и всех генитальных микоплазм;
• высокой эффективностью при микст-инфекциях (C. trachomatis + M. genitalium), доказанной в многочисленных исследованиях;
• может применяться во время беременности;
• хорошо переносится.

Среди восьми видов генитальных микоплазм, которые в разные годы были изолированы из генитального тракта человека, патогенной считается только M. genitalium, которая по распространенности среди возбудителей ИППП занимает второе место после C. trachomatis. Как отметил заведующий лабораторией молекулярной диагностики и эпидемиологии инфекций органов репродукции Центрального НИИ эпидемиологии, к.б.н. Александр Евгеньевич ГУЩИН, в настоящее время важнейшей проблемой, связанной с M. genitalium, является растущая антибиотикорезистентность.

Еще в начале текущего века M. genitalium и Ureaplasma urealyticum считались возбудителями негонококковых уретритов, для лечения которых по протоколу назначались доксициклин и азитромицин. Однако в течение следующих лет (2003–2011 гг.) появились данные о снижении эффективности тетрациклинов и макролидов в отношении эрадикации M. genitalium. В исследованиях было показано наличие клинического и микробиологического ответа на терапию препаратами тетрациклинового ряда лишь у 42% пациентов с инфекцией, вызванной M. genitalium. Неудачи терапии азитромицином в дозе 1 г у пациентов с микоплазменным уретритом отмечались почти в 30% случаев.

Неэффективность лечения мико­плазменной инфекции среди пациентов с НГУ была связана с индуцированной резистентностью к макролидам⁷. В основе ее развития лежат мутации в гене микроорганизмов 23S rRNA – в области, ответственной за чувствительность к макролидам. В дальнейших исследованиях установлено, что самые распространенные в популяции типы мутаций – A2058G и A2059G.

В условиях in vitro продемонстрировано, что мутация происходит, если микроорганизм культивируется на сублетальных дозах антибиотика. Был сделан вывод:  лечение ази­тромицином в дозе 1 г однократно может приводить к селекции штаммов M. genitalium, несущих мутации устойчивости к макролидам. Для M. genitalium данный режим лечения может увеличивать риск формирования устойчивости к макролидам по его окончании⁸.

О росте распространенности мутантных штаммов M. genitalium свидетельствуют и результаты европейских эпидемиологических исследований. Во Франции, где доля мутантных штаммов среди всех штаммов в 2006 г. составила 13%, отмечается ежегодный их прирост на 10–15%. В Дании за 2006–2010 гг. доля устойчивых к макролидам мутантных штаммов M. genitalium выросла до 38%. В Гренландии доля устойчивых к азитромицину в дозе 1 г штаммов составила 90%, в Австралии – 30%.

Учитывая значимость проблемы, в 2016 г. IUSTI было разработано руководство по лечению инфекции, вызванной M. genitalium. В нем указано, что идентификация патогена осуществляется при помощи методов амплификации нуклеиновых кислот. В Европе в связи с высокой распространенностью резистентности M. genitalium настоятельно рекомендуется во всех случаях положительных результатов исследования проводить тестирование на наличие мутаций чувствительности штаммов к макролидам. В зависимости от его результатов назначать лечение. Препаратами выбора в отсутствие резистентности к макролидам считаются азитромицин и джозамицин.

Результаты отечественных исследований эффективности лечения джозамицином инфекции, вызванной M. genitalium, продемонстрировали микробиологическое излечение в 96% случаев. Одно из исследований проводилось специалистами Центрального НИИ эпидемиологии⁹. «Прием джозамицина в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней приближает эффективность лечения к 93–96%. Альтернативные схемы лечения азитромицином и моксифлоксацином демонстрируют меньшую эффективность», – констатировал А.Е. Гущин. В итоге эти данные были включены в Европейские рекомендации по лечению инфекции, вызванной M. genitalium.

Докладчик также отметил, что в трех случаях пациенты не ответили на лечение из-за высокой бактериальной нагрузки M. genitalium.

Рецидив инфекции был связан с мутациями в 23S rRNA. Кроме того, впервые нашими исследователями была обнаружена мутация в гене 23S rRNA, специфичная для 16-членных макролидов, ранее не описанная в зарубежной литературе.

Следовательно, специалисты должны иметь инструмент для выявления мутаций чувствительности штаммов. Такую возможность предоставляет разработанная в Центральном НИИ эпидемиологии методика обнаружения штаммов M. genitalium с мутациями устойчивости к макролидам. «Мы описали восемь вариантов мутаций резистентности, которые определяются с помощью мультиплексной ПЦР в режиме реального времени, включающей внутренний контрольный образец и детектирование двух типов микоплазм: M. genitalium общую и тот участок M. genitalium, который связан с мутагенезом. По мере протекания реакции программа все обсчитывает и выдает результат», – пояснил А.Е. Гущин.

Преимущества данной методики заключаются в определении всех мутированных штаммов, циркулирующих на территории России, отсутствии дополнительных этапов анализа и дополнительного специального оборудования. Важно, что данный метод может применяться как для скрининга, так и для контроля лечения инфекций.

Алгоритмы ведения больных урогенитальными инфекциями, вызванными C. trachomatis и M. genitalium, предусматривают проведение антибактериальной терапии. Согласно последним европейским руководствам, наиболее эффективными антибактериальными препаратами для лечения урогенитальной хламидийной инфекции считаются азитромицин и доксициклина моногидрат, для лечения урогенитальной микоплазменной инфекции – азитромицин и джозамицин. Моксифлоксацин назначают при наличии у M. genitalium резистентности к макролидам, доксициклина моногидрат – при резистентности к макролидам и фторхинолонам. Джозамицин может считаться препаратом выбора для лечения микст-инфекции (C. trachomatis + M. genitalium), а также хламидийной и микоплазменной инфекций у беременных.