Неоадъювантная терапия резектабельной меланомы кожи в России. Обновленный анализ данных трех онкологических центров

Таблица 1. Характеристика больных

Таблица 2. Используемые режимы неоадъювантной иммунотерапии

Рис. 1. Распределение радиологических ответов в зависимости от патоморфологического ответа (INMC)

Рис. 2. Бессобытийная выживаемость в зависимости от патоморфологического ответа

Рис. 3. Общая выживаемость в зависимости от патоморфологического ответа

Рис. 4. Общая выживаемость в зависимости от используемого режима неоадъювантной терапии

Таблица 3. Профиль безопасности неоадъювантной иммунотерапии пролголимабом

Рис. 5. Бессобытийная выживаемость в зависимости от проведенной адъювантной терапии

Введение

Несмотря на значительный прогресс в системной терапии меланомы, резектабельная III стадия по-прежнему остается прогностически неблагоприятной. Риск рецидива заболевания после хирургического вмешательства продолжает быть высоким даже при последующем назначении адъювантной терапии [1, 2]. Эти данные побудили исследователей к изучению концепции неоадъювантного подхода, позволяющего оценить чувствительность опухоли к терапии in vivo, инициировать системный контроль над микрометастазами еще до операции и индивидуализировать последующую тактику ведения пациента.

Первые проспективные исследования, продемонстрировавшие эффективность неоадъювантной иммунотерапии у пациентов с меланомой III стадии, появились в последние пять лет и легли в основу современного понимания пользы раннего системного вмешательства. Высокая частота полного морфологического ответа (pCR) и его прямая ассоциация с длительной безрецидивной выживаемостью в ряде работ (OpACIN [3], OpACIN-neo [4, 5], PRADO [6]) сформировали предпосылки для клинического внедрения данного подхода в высокоселективных группах пациентов.

В России накопление клинического опыта применения неоадъювантной иммунотерапии происходит по большей части в рамках реальной клинической практики. Ранее мы опубликовали первые объединенные данные трех специализированных центров по эффективности и безопасности данного подхода [7]. Настоящий анализ включает расширенную прослеженность и направлен на верификацию прогностической значимости морфологического ответа, оценку выживаемости и сопоставление хирургических подходов, используемых в практике разных учреждений.

Материал и методы

Исследование представляет собой ретроспективный анализ данных многоцентровой когортной выборки пациентов с резектабельной меланомой кожи III стадии или ее эквивалентом, которые с 2020 по 2023 г. получали неоадъювантную иммунотерапию в трех специализированных онкологических учреждениях Российской Федерации: ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» Департамента здравоохранения г. Москвы (МГОБ № 62). Критериями включения являлись: гистологически верифицированная меланома кожи III стадии по классификации AJCC  (8-я редакция), отсутствие признаков отдаленного метастазирования по радиологической оценке, ECOG 0–1, отсутствие противопоказаний к проведению иммуноонкологической терапии. Все пациенты подписали информированное согласие на лечение и использование обезличенных медицинских данных в научных целях.

Пациенты получали неоадъювантную терапию в виде монотерапии ингибиторами контрольных точек (анти-PD-1: пембролизумаб или пролголимаб) либо комбинированной схемой анти-PD-1 + анти-CTLA-4 (от 2 до 6 циклов). После завершения неоадъювантной терапии проводилась оценка радиологического ответа. Решение о выполнении тотальной лимфодиссекции принималось индивидуально, с учетом клинического ответа.

Основные и дополнительные  конечные точки исследования

Патоморфологическая оценка проводилась локальными морфологами согласно руководящим принципам Международного консорциума по неоадъювантной терапии меланомы INMC [1]. Ответ классифицировали как полный (pCR – 0% остаточной опухоли), почти полный (near-pCR – от 1 до 10% витальной опухоли), частичный (pPR – от 11 до 50% остаточной опухоли) или отсутствие ответа (pNR – опухоль составляет более 50%).

После операции в зависимости от патоморфологического ответа планировалась тактика адъювантной терапии. Пациенты могли получать адъювантную терапию на усмотрение врача. Дальнейшее наблюдение осуществлялось в соответствии с клиническими рекомендациями по месту жительства пациента. Бессобытийная выживаемость (БСВ) рассчитывалась от момента первого цикла неоадъювантной терапии до даты объективного прогрессирования или смерти от любых причин. Статистическая обработка выполнялась в SPSS (IBM Corp., США), данные представлены как медианы с 95%-ным доверительным интервалом, категоризированные переменные сравнивались с использованием критерия χ² или точного критерия Фишера. Уровень p < 0,05 считали статистически значимым.

Результаты

Исходные характеристики пациентов были подробно описаны нами в предыдущей публикации (табл. 1) [7].

Распределение пациентов по режимам неоадъювантной иммунотерапии и среднему количеству циклов представлено в табл. 2.

Данные по клинико-радиологическим и патоморфологическим ответам представлены на рис. 1. 

В отношении хирургической тактики тотальная лимфодиссекция (TLND) была выполнена у 51 пациента (66,2%). В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина TLND не проводилась в девяти случаях: у пяти пациентов из-за прогрессирования до хирургического этапа, у четырех – в связи с отказом пациента от операции на фоне полного клинико-радиологического ответа. В остальных учреждениях TLND выполнялась рутинно: 100% в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова и 100% в МГОБ № 62.

Патоморфологический ответ оценивался по критериям INMC [1]. Полный патоморфологический регресс (pCR) был достигнут у 26 пациентов (35,4%), еще у 18 (24%) зафиксирован почти полный ответ (near-pCR), частичный ответ (pPR) отмечен у 22 (28,6%), отсутствие регресса (pNR) – у 11 пациентов (11,4%). Доля пациентов с pCR варьировала по центрам: 16 (36,4%) в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, 4 (25%) в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, 6 (35,3%) в МГОБ № 62. Наблюдались статистически значимые различия в частотах патоморфологических ответов между центрами (p = 0,001), которые могли быть обусловлены различиями в исходных характеристиках пациентов (в уровне лактатдегидрогеназы, способах оценки эффекта и распределении адъювантной терапии – см. табл. 1), что, в свою очередь, отражает различие в локальных клинических стратегиях.

С момента публикации предыдущего анализа прошло более 18 месяцев, что позволило оценить зрелые данные по безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемости в когорте из 77 пациентов. Медиана наблюдения составила 17,4 (3,8–55,4) мес. На момент отсечения данных зафиксировано 26 случаев прогрессирования заболевания (33,8%). В группе пациентов с pCR/near-pCR (n = 44) зафиксировано всего два случая прогрессирования, в то время как в подгруппе без выраженного ответа (n = 33) прогрессирование преобладало. Смерть зарегистрирована у 10 (13%) пациентов.

Бессобытийная выживаемость в зависимости от патоморфоза представлена на рис. 2.

Общая выживаемость (ОВ) не достигнута ни в одной из подгрупп. График ОВ в зависимости от патоморфологического ответа представлен на рис. 3.

Также необходимо учесть, что схемы терапии отличались, и мы также демонстрируем график ОВ в зависимости от применяемой схемы в неоадъювантном режиме (рис. 4).

Данные о профиле безопасности были представлены у пациентов из НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Всего зарегистрировано 15 нежелательных явлений (НЯ) на фоне неоадъювантной иммунотерапии пролголимабом у 13 субъектов. У единственного пациента, получившего комбинированную иммунотерапию PD-1 + CTLA-4, НЯ не зарегистрированы. Наиболее часто встречались кожная токсичность 1-й степени по CTCAE v. 5.0 (4/13) и тиреоидит 1–2-й степени (4/13). Также были зарегистрированы трансаминазит 1-й степени (1/13), пневмонит 2-й степени (1/13), тубуло-интерстициальный нефрит 2-й степени (1/13), эпидидимит 2-й степени (1/13), саркоидная реакция 2-й степени (1/13). У одного пациента развился фульминантный сахарный диабет 1 типа 4-й степени по CTCAE v. 5.0. Данные представлены в табл. 3.

Адъювантную терапию после регионарной лимфаденэктомии получили 47 пациентов (62,3%), 22 пациента (28,6%) ее не получали, еще у восьми пациентов статус адъювантного этапа неизвестен. Использование адъювантной терапии варьировало по учреждениям: чаще всего ее применяли в МГОБ № 62 (41%), в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина – у половины пациентов, в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова – только у 25%.

Мы также провели анализ выживаемости методом Каплана – Мейера со сравнением групп пациентов в зависимости от проведения адъювантной терапии. В анализ включено 69 пациентов (исключено восемь наблюдений с пропущенными значениями).

В группе без адъювантной терапии (n = 22) зарегистрировано шесть событий, тогда как в группе с адъювантной терапией (n = 47) – четыре события. Ограниченное среднее время без события составило 41,04 мес. (SE 3,70) в группе без адъювантной терапии и 51,12 мес. (SE 1,96) в группе с адъювантной терапией. Медиана выживаемости достигнута только в группе без адъювантной терапии (50,46 мес.), тогда как в группе с адъювантной терапией медиана не достигнута. Сравнение кривых выживаемости методом логрангового теста выявило статистически значимые различия между группами (χ² = 5,916;  df = 1; p = 0,015). Бессобытийная выживаемость в зависимости от проведения адъювантной терапии представлена на рис. 5.

Таким образом, проведение адъювантной терапии ассоциировано с увеличением времени до наступления неблагоприятного события, однако выраженность эффекта менее значительна по сравнению с основной выборкой.

Обсуждение и выводы

Анализ объединенной когорты из 77 пациентов, получивших неоадъювантную иммунотерапию в трех онкологических учреждениях России, продемонстрировал реалистичные, но обнадеживающие результаты. Частота полного патоморфологического ответа (pCR) составила 35,4%, а в совокупности с почти полным ответом – 59,4%, что подчеркивает клиническую эффективность неоадъювантной иммунотерапии в рамках реальной клинической практики. Сравнение с международными исследованиями подтверждает валидность полученных нами результатов. В исследовании OpACIN-neo частота полного патоморфологического ответа при различных режимах терапии составляла от 25 до 45% [4, 5], а в PRADO было показано, что пациенты с pCR имели высокий уровень безрецидивной выживаемости без необходимости проведения тотальной лимфодиссекции [6]. Наши данные о pCR + near-pCR в 59,4% полностью соответствуют этим значениям, несмотря на отсутствие стандартизированного протокола и неоднородность режимов терапии.

Данные по прогрессированию (29,2% на момент среза) указывают на сохраняющийся риск рецидива, особенно в группе пациентов, не достигших выраженного патоморфологического ответа. Эти результаты усиливают обоснование концепции морфологической стратификации, при которой pCR/near-pCR служат не только прогностическим маркером, но и потенциальной точкой деэскалации терапии.

Роль адъювантного этапа после неоадъювантной иммунотерапии требует отдельного обсуждения. Адъювантное лечение было проведено у 57,1% пациентов, и его доля была выше среди тех, кто не достиг полного морфологического ответа. Это указывает на гибкость терапевтической тактики в реальной практике и необходимость индивидуального подхода при принятии решений после операции.

Важно отметить, что частота выполнения лимфаденэктомии варьировала между учреждениями, при этом в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина чаще прибегали к отказу от тотальной лимфодиссекции. Данное наблюдение требует дальнейшей оценки в контексте долгосрочных исходов.

Для лучшего обеспечения сопоставимости данных и стандартизации подходов к интерпретации патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию целесообразно повсеместное внедрение рекомендаций Международного консорциума по неоадъювантной терапии меланомы (INMC). Использование единой шкалы оценки позволяет не только корректно стратифицировать пациентов по риску, но и проводить межцентровые и межисследовательские сравнения, обеспечивая преемственность результатов.

Отдельного внимания заслуживает вопрос выбора режима неоадъювантной иммунотерапии – между монотерапией ингибиторами PD-1 и их комбинацией с ингибиторами CTLA-4. Международные исследования, включая OpACIN и OpACIN-neo, продемонстрировали более высокие частоты патоморфологического ответа при применении комбинированной терапии, однако это сопровождалось значительно более высоким уровнем иммунопосредованных осложнений. В нашем исследовании различия между режимами неоадъювантной терапии были статистически незначимыми в отношении частоты pCR/near-pCR, БСВ и ОВ. В условиях реальной практики, особенно с учетом медианного возраста пациентов в нашем исследовании (60 лет), вопросы переносимости приобретают особую актуальность. Важно учитывать, что старшая возрастная когорта может иметь сопутствующие заболевания и функциональные ограничения, что делает более оправданным выбор монотерапии ингибиторами PD-1.

В связи с этим определение баланса между эффективностью и безопасностью различных режимов неоадъювантной терапии остается актуальной задачей.

Для оптимизации подходов требуется валидация на более крупных выборках, с подключением биомаркеров ответа, стандартизированных хирургических подходов и анализа качества жизни пациентов.

Таким образом, полученные данные подтверждают практическую реализуемость неоадъювантной терапии при резектабельной меланоме кожи в условиях российской онкологической службы и коррелируют с мировыми тенденциями. Патоморфологический ответ является мощным предиктором БСВ, что позволяет обоснованно рассматривать стратегию индивидуализации дальнейшего лечения.