Анализ функционального статуса и рентгенологического прогрессирования у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии блокатором костимуляции Т-лимфоцитов абатацептом

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с РА в группе АБЦ (n = 91)

Рис. 1. Динамика активности РА по SDAI, CDAI и DAS28 (LOCF)

Рис. 2. Динамика отдельных показателей на фоне терапии АБЦ

Рис. 3. Динамика значений HAQ на фоне терапии АБЦ

Таблица 2. Динамика показателей рентгенологической деструкции в группе АБЦ*

Таблица 3. Сравнительная характеристика исходных показателей у биологически наивных пациентов и пациентов с неэффективной предшествовавшей терапией ГИБП в группе АБЦ

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидизации и сущест­венному сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, распространенность РА в Российской Федерации составляет 0,61%, в мире – 0,24% [2, 3]. У половины пациентов в течение первых трех – пяти лет он вызывает стойкую потерю трудоспособности [4].

Течение РА характеризуется прогрессирующим поражением опорно-двигательного аппарата и развитием функциональных ограничений. Повреждения опорно-двигательного аппарата при РА можно условно разделить на обратимые и необратимые. Обратимые компоненты функциональных нарушений включают боль и отек суставов, вызванные воспалением, или сопутствующие симптомы, такие как депрессия. Потенциально необратимые компоненты могут включать разрушение суставов, деформацию или мышечную слабость или быть связаны с сопутствующими заболеваниями [5].

Согласно концепции treat-to-target, основной целью лечения РА считается достижение ремиссии или низкой активности заболевания [6–8]. Одной из сопутствующих целей является предотвращение структурных повреждений суставов и улучшение функционального статуса больных.

Основным инструментом для определения функционального состояния и качества жизни пациентов с РА признан многомерный опросник для оценки состояния здоровья (Health Assessment Questionnaire, HAQ), главной составляющей которого является опросник нарушения жизнедеятельности (Functional Disability Inventory) [9]. При оценке деструктивных изменений в суставах определяют степень сужения суставной щели (деградация хряща) и наличие эрозий (деструкция кости). Наиболее распространенным количественным методом определения деструкции при РА является метод Шарпа в модификации ван дер Хейде [10, 11].

Абатацепт (АБЦ) – блокатор костимуляции Т-лимфоцитов. Механизм действия препарата заключается в ингибировании костимулирующих сигналов путем конкуренции с молекулами CD28 на Т-лимфоцитах посредством специфического связывания с молекулами CD80/CD86 на антиген-презентирующих клетках [12, 13]. Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе РА, способствуя гиперпродукции провоспалительных цитокинов, аутоантител, неоангиогенезу и остеокластогенезу. Ингибирование патологической костимуляции Т-лимфоцитов подавляет воспаление и предотвращает деструкцию суставов [14–18]. Более того, в недавних исследованиях было показано, что такое лечение сопровождалось повышением уровня регуляторных Т- и В-клеток, что в свою очередь ассоциировалось с повышением уровня интерлейкина 35 и интерферона β в сыворотке крови. Как следствие, был сделан вывод о том, что эффективность АБЦ в достижении ремиссии при РА частично может быть обусловлена его способностью усиливать функционирование иммунорегуляторных клеток [19].

Эффективность и безопасность АБЦ подтверждены в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [20–25]. Так, терапия АБЦ приводила к торможению рентгенологического прогрессирования вне зависимости от длительности РА [26, 27]. Кроме того, она значительно повышала повседневную активность пациентов [28].

В ряде исследований оценивалась способность АБЦ предотвращать развитие РА у пациентов из группы высокого риска. В исследованиях ARIAA [29] и APIPPRA [30] было показано, что ограниченное по времени терапевтическое вмешательство у лиц, подверженных риску развития РА, может отсрочить и потенциально предотвратить начало заболевания [31].

Однако результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не всегда возможно экстраполировать на реальную клиническую практику. В этой связи необходимо отметить, что работы по оценке антидеструктивного эффекта АБЦ немногочисленны [32–35]. Изучение влияния АБЦ на функциональное состояние суставов не менее важно, поскольку функцио­нальное состояние суставов напрямую связано с качеством жизни больных, развитием стойкой нетрудоспособности и инвалидизацией. Именно поэтому мы провели анализ влияния АБЦ на рентгенологическое прогрессирование и функциональный статус пациентов в условиях реальной клинической практики. Полученные результаты дополнят данные о применении препарата и будут способствовать формированию более полной картины его клинического использования.

Материал и методы

Данная работа была проведена на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» и частично входит в первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита РЕМАРКА [8]. С предыдущими публикациями по настоящей работе можно ознакомиться по [36–38].

Пациенты включались в исследование последовательно. В исследование был включен 91 пациент с активным РА.

До начала лечения все больные проходили полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов согласно клиническим рекомендациям Ассоциации ревматологов России [39]. Каждые 12 недель у них оценивали динамику клинико-лабораторных показателей, активности заболевания по DAS28 (Disease Activity Score 28), SDAI (Simplified Disease Activity Index) и CDAI (Clinical Disease Activity Index) с использованием LOCF (Last Observation Carried Forward), функционального состояния по HAQ.

Эффективность терапии оценивалась на основании динамики индексов активности заболевания, после чего принималось решение о необходимости ее изменения или сохранения в текущем виде.

У всех пациентов до включения в исследование по классификации Штейнброкера определяли рентгенологическую стадию РА [40].

До начала терапии и каждые шесть месяцев проводили диаскинтест и рентгенографию органов грудной клетки.

Уровень С-реактивного белка (СРБ) (верхняя граница нормы – 5 мг/л) и ревматоидного фактора (РФ) (верхняя граница нормы – 15 МЕ/мл) определяли методом иммунонефелометрии на анализаторе BN ProSpec (Siemens, Германия), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) (верхняя граница нормы – 5 Ед/мл) – иммуноферментным методом с помощью тест-систем Axis-Shield Diagnostics Ltd (Великобритания).

Дополнительно у 44 пациентов исследовалась концентрация фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и матриксной металлопротеиназы 3 (ММП-3) в сыворотке крови. Их уровни измеряли иммуноферментным методом с помощью наборов Human Platinum ELISA (Bender MedSystems GmbH/eBioscience, Австрия). Кроме того, методом иммуноферментного анализа у них оценивали уровень хитиназоподобного белка 3 (YKL-40) с помощью теста MicroVue YKL-40 Enzyme Immunoassay (QuidelOrtho, США) и уровень кальпротектина с помощью набора реагентов BUHLMANN MRP8/14 ELISA (BÜHLMANN Laboratories AG, Швейцария) до и после шести месяцев терапии АБЦ.

При статистической обработке результатов для описания количественных переменных использовали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (δ), а также медиану (Ме) и 25-й и 75-й перцентили (Q1–Q3), для качественных переменных – частоту (n (%)). Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05. Для количественных переменных проводили тест на нормальность распределения. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна – Уитни, а при сравнении трех групп и более – критерий Краскела – Уоллиса. Для оценки полученных результатов использовали следующие методы статистического анализа: χ² (критерий Пирсона), t-критерий Стьюдента, критерий Шеффе (сравнение более двух групп). Корреляционные связи устанавливали с помощью метода Пирсона. Расчет выполняли на персональном компьютере с использованием пакета статистического анализа данных Statistica 10.0 for Windows (StatSoft Inc., США) и IBM SPSS Statistics 13.0 for Windows (IBM Corp., США).

Результаты

В исследование был включен 91 пациент с РА и недостаточной эффективностью или развитием нежелательных явлений на фоне применения синтетических базисных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Медиана длительности заболевания составила три года. Большинство пациентов были женщины среднего возраста с высокой активностью заболевания по SDAI, CDAI и DAS28, позитивные по РФ (72,5%, n = 66) и АЦЦП (77,0%, n = 70). До начала терапии более чем у половины пациентов имели место умеренное и выраженное ограничение по функциональному классу и вторая рентгенологическая стадия заболевания. В качестве базисной противовоспалительной терапии 70% (n = 64) получали метотрексат в подкожной или парентеральной форме, при этом средняя доза препарата составляла 19 ± 6 мг. До начала терапии АБЦ 43% (n = 39) принимали глюкокортикостероиды (ГК), при этом медиана дозы данных препаратов в пересчете на преднизолон составляла 5 (2,5–7,5) мг/сут. Более чем у половины больных отмечена неэффективность ГИБП. Бионаивные пациенты составляли 48,4%.

Клиническая, лабораторная и инструментальная характеристика обследованных представлена в табл. 1.

К 12-му месяцу наблюдения 54 пациента продолжили терапию АБЦ. Основными причинами прекращения его приема стали неэффективность (n = 22), развитие нежелательных явлений (n = 6). По одному пациенту выбыли из исследования из-за некомплаентности, смерти или беременности. Наибольшее количество больных вышли из исследования в период между 9-м и 12-м месяцами наблюдения по немедицинским причинам.

На фоне терапии АБЦ отмечалось последовательное достоверное снижение показателей DAS28, SDAI и CDAI с третьего месяца терапии. Среднее значение SDAI и CDAI до начала лечения составляло 28,0 ± 13,4 и 25,0 ± 12,0 балла, через шесть месяцев лечения – 10,0 ± 8,0 и 8,7 ± 6,9 балла, через 12 месяцев – 8,6 ± 6,7 и 7,0 ± 5,0 балла соответственно. Среднее значение DAS28 до начала лечения достигало 5,1 ± 1,0 балла, через шесть месяцев – 3,2 ± 1,0 балла, через 12 месяцев – 2,9 ± 1,0 балла. Динамика значений индексов была стратифицирована в зависимости от активности заболевания (высокая, средняя, низкая и ремиссия) и проанализирована с помощью LOCF (рис. 1).

К 12-му месяцу лечения больше всего достигших ремиссии РА регистрировалось по DAS28 – 30%. Таковых при оценке по SDAI и CDAI было по 18% соответственно. В то же время наибольшее число лиц с низкой активностью заболевания отмечалось при использовании SDAI и CDAI – 37 и 46% соответственно. Данное расхождение свидетельствует в пользу того, что SDAI и СDAI более строго оценивают ремиссию заболевания, чем DAS28.

Таким образом, терапия АБЦ приводила к значительному снижению активности заболевания по всем индексам и большинство пациентов достигли ремиссии или низкой активности процесса.

При анализе влияния АБЦ на отдельные показатели получена достоверная положительная динамика в виде снижения числа болезненных и припухших суставов, общей оценки активности заболевания пациентом (ООЗП), концентрации СРБ (рис. 2). Так, исходная медиана числа болезненных суставов из 28 (ЧБС28) и числа припухших суставов из 28 (ЧПС28) снизилась с 7 (4–12) и 4 (2–7) до 0 (0–2) и 0 (0–1) к 12-му месяцу лечения. Через 12 месяцев также отмечалась достоверная положительная динамика ООЗП по ВАШ – с 5,7 ± 1,9 до 2,9 ± 1,8 см. Уровень СРБ снизился от исходного в два раза. Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении скорости оседания эритроцитов (СОЭ), которая до начала лечения составляла 37,3 ± 25,8 мм/ч, а к 12-му месяцу – 19 (10–32) мм/ч. Через год терапии у 70% пациентов нормализовалась СОЭ, у 54% – уровень СРБ. Уровень сывороточных биомаркеров – ФНО-α, ММП-3, кальпротектина, YKL-40 – уменьшился через шесть месяцев терапии, однако достоверные различия получены только для ММП-3 (p = 0,0003). Так, исходная концентрация ФНО-α, кальпротектина, YKL-40 и ММП-3 составляла 2,9 (2,4–3,7), 45 (28–95), 97 (68–135) и 30,0 (13,6–82,8) пг/мл соответственно. После шести месяцев лечения медиана сывороточной концентрации ФНО-α снизилась до 2,8 (2,5–3,47) пг/мл, кальпротектина – до 40 (22–70) пг/мл, YKL-40 – до 95 (68–98) пг/мл, MМП-3 – 10 (7,4–55) пг/мл. При этом уровень МПП-3 сократился в три раза от исходного.

Функциональное состояние пациентов, оцениваемое по HAQ, достоверно улучшалось с 12-й недели терапии АБЦ (p < 0,05). После трех месяцев лечения отмечено резкое снижение значений HAQ, которые оставались стабильными в период лечения и продолжали снижаться по его окончании (рис. 3А). Почти у половины пациентов регистрировалось улучшение после трех месяцев терапии. Через шесть месяцев количество таких пациентов увеличилось до 61%, через 12 месяцев – до 64%. Число достигших значительного клинического улучшения возрастало в течение всего периода наблюдения и к 12-му месяцу достигло максимума (рис. 3Б). При этом количество больных с выраженным улучшением почти не изменялось и составило около 20%. Через полгода и год от начала наблюдения ремиссии (HAQ ≤ 0,5) достигли 25,7 и 30,0% пациентов соответственно.

Согласно анализу значений HAQ, биологически наивные пациенты достигали лучших результатов на фоне терапии АБЦ по сравнению с получавшими ранее ГИБП. Так, после 12 месяцев наблюдения медиана показателя HAQ у биологически наивных пациентов составила 0,7 (0,2–0,8), в то время как у получавших ранее ГИБП – 1,18 (0,70–1,60) (р = 0,01).

Через год терапии АБЦ у 85% (23) пациентов не отмечалось отрицательной рентгенологической динамики. Рентгенологическое прогрессирование зафиксировано лишь у 15% (4) больных. Средние значения счета сужения суставных щелей (ССЩ), общего счета Шарпа (ОСШ) и медианы счета эрозий (СЭ) существенно не изменились через 12 месяцев лечения (табл. 2).

Увеличение ОСШ в группе АБЦ происходило в основном за счет возрастания количества эрозий (15%, n = 4). Быстрое прогрессирование имело место у половины этих пациентов (ОСШ > 5). Сужение суставных щелей регистрировалось у 7% (n = 2).

Пациенты с отрицательной рентгенологической динамикой были оценены в зависимости от достижения ремиссии по DAS28. У 100% пациентов с рентгенологическим прогрессированием сохранялись высокая и умеренная активность РА и отсутствие ремиссии по DAS28 после 12 месяцев лечения.

Через 12 месяцев выявлены положительные достоверные (р < 0,05) корреляции между ССЩ (r = 0,5), СЭ, ОСШ и значениями энергетического доплера (ЭД) (r = 0,5, r = 0,6 и r = 0,8 соответственно) и СРБ (r = 0,4, r = 0,6 и r = 0,4 соответственно), что отражает связь деструкции с воспалительной активностью синовита. Спустя 12 месяцев число эрозий также достоверно коррелировало с длительностью РА (r = 0,8) и его активностью по DAS28 (r = 0,4).

Пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия терапии ГИБП в анамнезе. Как видно из таблицы 3, у биологически наивных пациентов исходно были меньшая длительность РА, более низкие значения СРБ, ММП-3, YKL-40, кальпротектина и, как следствие, после 12 месяцев лечения достоверно меньшие СЭ, ССЩ и ОСШ по сравнению с получавшими ГИБП. Напротив, уровень ФНО-α у получавших ГИБП оказался несколько ниже. Необходимо подчеркнуть, что у большинства из этих больных имела место неэффективность терапии ингибиторами ФНО-α непосредственно перед назначением АБЦ, что могло повлиять на полученные результаты. Примечательно, что пациенты двух групп достоверно не различались по активности РА, ответу на терапию по критериям Европейского альянса ассоциаций ревматологов, функциональному статусу, но достоверно различались по длительности РА. Пациенты с отрицательной рентгенологической динамикой были представлены в обеих группах в равных количествах.

На основании полученных результатов был предпринят поиск предикторов рентгенологической ремиссии. Достоверных различий в исходных характеристиках между пациентами с рентгенологической ремиссией и пациентами с рентгенологическим прогрессированием не обнаружено.

Таким образом, АБЦ достоверно тормозил рент­генологическое прогрессирование деструкции суставов. Пациенты с неэффективной терапией несколькими ГИБП исходно характеризовались большей длительностью РА, более высокими уровнями СРБ, ММП-3 и кальпротектина.

Обсуждение

Лечение АБЦ способствовало достоверному снижению активности РА по DAS28, SDAI и CDAI уже через три месяца. Больше половины пациентов находились в ремиссии или имели низкую активность заболевания через год лечения. Наибольший процент пациентов с ремиссией РА регистрировался при использовании DAS28 (30%), наименьший – при использовании SDAI (18%), что свидетельствует в пользу более строгой оценки активности РА последним. Частота достижения ремиссии через 12 месяцев по DAS28 в целом была несколько выше результатов, полученных в ряде исследований (исследование ATTRA – 20,8%, исследование DANBIO – 26%), или сопоставима с результатами других исследований (исследование ACTION – 35%, исследование ORBIT – 34,3%, исследование Y.F. Qing и соавт. – 34,55%). Частота наступления ремиссии по SDAI была сопоставима с результатами исследований ORBIT, ALTAIR и ORIGAMI – 28,1, 23,7 и 33,3% [41–47]. Согласно данным нескольких наблюдательных исследований, количество пациентов с низкой активностью или ремиссией РА по CDAI колеблется от 36,9 до 79,9% [46, 48–50].

При назначении АБЦ функциональное состояние пациентов, оцениваемое по HAQ, улучшалось постепенно. Согласно результатам оценки по HAQ, через 6 и 12 месяцев ремиссия имела место у 25,7 и 30,0% больных соответственно. Аналогичные показатели получены в исследовании ALTAIR, в котором функциональная ремиссия после шести месяцев лечения была достигнута у 22% [43]. В исследовании ORBIT и исследовании H. Yamazaki и соавт. получен более значительный результат. Так, после шести месяцев ремиссия регистрировалась у 34,4 и 40,6% больных соответственно. В исследовании H. Yamazaki и соавт. через 12 месяцев таковая была достигнута у 41,7%, в исследовании ABROAD – у 50,2% [35, 51, 52]. Согласно полученным нами данным, минимальное улучшение через 6 и 12 месяцев зафиксировано у 61% пациентов. Аналогичные результаты получены в исследовании ACTION, в котором минимального улучшения достигли 55% больных [41]. В исследовании ORIGAMI, в котором была использована японская версия HAQ, показано последовательное снижение его значений, сохранявшееся через три года терапии [47]. Нами выявлено, что назначение АБЦ в ранние сроки заболевания, по-видимому, приводит к более выраженному улучшению функционального состояния пациентов с РА.

Особого внимания заслуживают результаты, представленные G.M. Bruze и соавт. [53]. Исследователи сравнили количество дней нетрудоспособности на фоне терапии ингибиторами ФНО-α, ритуксимабом, абатацептом или тоцилизумабом. Количество дней нетрудоспособности достигало пика до начала терапии ГИБП, а затем стабилизировалось. Между препаратами достоверных различий получено не было [53].

Терапия АБЦ достоверно тормозила рентгенологичес­кое прогрессирование деструкции суставов. Через 12 месяцев лечения 85% пациентов находились в рентгенологической ремиссии. У всех лиц с прогрессированием РА сохранялась высокая или умеренная активность процесса по DAS28 через год наблюдения. Отрицательная динамика регистрировалась в основном за счет возрастания количества эрозий. Такой же высокий процент пациентов с рентгенологической ремиссией регистрировался в исследованиях ALTAIR (73,4%) и MATADOR (81%), более низкий – в исследовании T. Mochizuki и соавт. и исследовании ORBIT [32–35]. Полученные данные подтверждают антидеструктивное воздействие АБЦ, которое может быть обусловлено блокированием остеокластогенной активности RANKL на Т-клетках и прямым влиянием последних на остеокласты [35].

Исходно у биологически наивных пациентов регистрировалась меньшая длительность РА, более низкие значения СРБ, ММП-3, YKL-40, кальпротектина и показатели рентгенологического прогрессирования по сравнению с другими больными рассматриваемой группы. Однако количество лиц с ремиссией между группами достоверно не различалось – 60,8 против 50,0% соответственно. Аналогичные результаты получены в исследовании ORBIT, в котором рентгенологической ремиссии достигли 66,0% биологически наивных больных и 60,4% лиц, ранее получавших лечение [35].

Достоверных различий в исходных характеристиках между пациентами с рентгенологической ремиссией и пациентами с рентгенологическим прогрессированием не выявлено. В то же время, согласно результатам наблюдательного исследования KURAMA, сопутствующее лечение ГК на момент начала применения АБЦ стало наиболее сильным отрицательным прогностическим фактором оценки ремиссии по TSS (Total Sharp Score) в однофакторном и многофакторном логистическом регрессионном анализе [54]. Y. Kanayama и соавт. проанализировали влияние АБЦ на рентгенологическое прогрессирование РА в шейном отделе позвоночника посредством определения атланто-дентального интервала, значения резервного пространства спинного мозга и шкалы Ранавата. В группе АБЦ получены достоверно лучшие результаты по сравнению с группой метотрексата. Количество пациентов, у которых прогрессирование РА отсутствовало по всем трем параметрам, к третьему году наблюдения составило 32 (65%) [55].

Интерес также могут представлять результаты исследования NORD-STAR [56] и открытой фазы исследования AVERT-2 [57], хотя они относятся к рандомизированным исследованиям. В исследовании NORD-STAR к 12-му месяцу терапии АБЦ не было получено достоверных различий в рентгенологическом прогрессировании между пациентами, получавшими АБЦ, тоцилизумаб, цертолизумаба пэгол или базисные противовоспалительные препараты (БПВП) [56]. В исследовании AVERT-2, несмотря на недостижение первичной конечной точки в виде отсутствия достоверной разницы между группами «АБЦ + метотрексат» и «АБЦ + плацебо» в достижении SDAI ≤ 3,3 балла, при оценке рентгенологического прогрессирования не отмечено достоверных различий между группами, в том числе в группе отмены АБЦ. Устойчивое подавление структурных повреждений отмечалось у более 80% пациентов в течение всего периода деэскалации (48 недель). Следовательно, некоторые пациенты с ранним РА, находящиеся в стойкой ремиссии по SDAI, могут подвергаться деэскалации без риска прогрессирования повреждения суставов [57].

Данное исследование имеет некоторые ограничения, включая отсутствие контрольной группы и значительное число выбывших участников (41%), а также сравнительно небольшую длительность наблюдения. В то же время его результаты вносят вклад в общее понимание особенностей применения АБЦ у пациентов с РА в российской популяции.

Заключение

Лечение АБЦ не только позволяло контролировать активность РА, но и способствовало улучшению функционального состояния пациентов и замедлению рентгенологического прогрессирования.