Антенатальная гибель плода: клинико-биохимические параллели и особенности родоразрешения

Таблица 1. Синтетическая активность плаценты, M ± m

Таблица 2. Некоторые показатели обмена веществ, M ± m

Таблица 3. Показатели перекисного окисления липидов и антиокислительных свойств плазмы, M ± m

Таблица 4. Состояние свертывающей системы крови, M ± m

Таблица 5. Состояние противосвертывающей системы крови, M ± m

Таблица 6. Показатели фибринолитической и антифибринолитической активности крови, M ± m

Таблица 7. Исходы родоразрешений беременных с мертвым плодом, %

В структуре невынашивания беременности одно из первых мест занимает неразвивающаяся беременность, частота которой остается стабильно высокой: от 2% в популяции в целом до 15–55% в различных когортах больных. Невынашивание беременности по типу несостоявшегося аборта (родов) наблюдается у 68,6% женщин в первом триместре, 21,3% – во втором триместре, 10,1% – в третьем триместре. За последние десятилетия во всем мире значительно снизился уровень неонатальной смертности, но уровень антенатальной гибели остается высоким и составляет почти 50% в структуре перинатальных потерь [1]. Это свидетельствует о том, что на современном этапе развития акушерства нет надежных способов оценки и коррекции внутриутробного состояния плода [2].

Антенатальная гибель плода и связанное с этим вторичное коагулопатическое кровотечение наравне с другими осложнениями беременности, такими как преэклампсия, задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преждевременные роды, остаются основными причинами материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [3, 4]. Частота патологической акушерской кровопотери при синдроме мертвого плода достигает, по некоторым данным, 21% [5].

Согласно проведенным нами исследованиям, в большинстве случаев неразвивающаяся беременность второго и третьего триместра представляет собой результат длительного течения плацентарной дисфункции, которая характеризуется выраженными изменениями агрегатного состояния крови, обмена веществ, иммунного статуса и системным эндотоксикозом [6]. Ввиду возможных распространенных коагулопатических осложнений при постановке диагноза требуются тщательное лабораторное обследование и быстрая коррекция выявленных нарушений до родоразрешения.

В частности, нами проанализированы 147 историй родов женщин с мертвым плодом, по данным родильного дома № 1 Рязани (на долю антенатальной гибели плода за 15 лет пришлось 0,44%). Средний возраст женщин – 25,8 года. Первобеременные – 47,9%. Течение беременности в 89,6% случаев осложнилось ранним токсикозом, угрожающим прерыванием беременности, поздним гестозом и другими клиническими проявлениями плацентарной дисфункции. Это подтверждалось и результатами патогистологического исследования, указывающими в 70,8% случаев на патологию плаценты (в том числе на плацентарную недостаточность). У 37 беременных наблюдалась плацентарная недостаточность как в хронической, так и в острой форме. При этом хроническая форма доминировала (n = 30), а у семи женщин она переросла в острую в виде преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Патологические процессы в плаценте в 64,6% случаев стали причиной внутриутробной гипоксии и асфиксии, вследствие чего и произошла антенатальная гибель плода. Кроме того, 2/3 обследуемых женщин перенесли различные заболевания воспалительного характера. В итоге у 14,6% беременных внутриутробная инфекция привела к гибели плода. Все это позволяет сделать вывод, что антенатальная гибель плода не происходит внезапно. Ей предшествует длительный период плацентарной дисфункции, который, естественно, не способствует организации и поддержанию адаптивных программ в организме беременной в соответствии с гестационными сроками. Именно поэтому состояние адаптивных реакций, их вегетативные составляющие у женщин с антенатальной гибелью плода нуждаются в более детальном изучении. От этого зависят многие последующие действия врача, направленные на организацию родоразрешения, профилактику ряда грозных осложнений, которые нередко угрожают жизни беременной (массивные кровотечения, септические осложнения и др.).

Нами оценивались функциональное состояние плаценты и вегетативные реакции организма у женщин с антенатальной потерей плода и сравнивались со значениями здоровых беременных (38–40 недель), составивших контрольную группу. Специфические белки и фертильные факторы определяли с помощью иммуноферментных, моноклональных тест-систем (ТБГ-тест, ХГЧ-Фертитест-М, ПАМГ-1 и АМГФ-Фертитест-М). Биохимические показатели измерялись на анализаторе FP-901 фирмы Labsystems (Финляндия) с использованием реактивов фирмы Diasys (Германия), а также стандартными наборами реактивов фирмы Lahema (Чехия). Полученные данные анализировались с использованием пакета прикладных программ для обработки медико-биологических исследований Statgraphics 2.6.

У беременных с антенатальной гибелью плода синтетическая активность плаценты характеризовалась достоверным падением концентрации специфических белков в периферической крови (табл. 1). Их суммарное содержание было в 3,8 раза ниже, чем у здоровых беременных, что было обусловлено достоверным уменьшением уровня трофобластического бета-1 глобулина (ТБГ) (р < 0,001) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (р < 0,01) в крови. Их величины составили 16 и 32% соответственно от контрольных значений. Содержание эндометриальных белков (альфа-2-микроглобулина фертильности – АМГФ и плацентарного альфа-1-микроглобулина – ПАМГ) не отличалось от результатов контрольной группы. Соотношение специфических белков в их сумме составило: ТБГ – 24,98%, ХГЧ – 8,83%, АМГФ – 53,32%, ПАМГ – 12,87% (в контроле 63,31, 10,98, 21,96, 3,75% соответственно). Данное обстоятельство указывало на то, что снижение синтеза белков при антенатальной гибели плода происходило не одинаково в различных отделах плаценты. В основном страдала плодовая составляющая. Ослаблялась белоксинтетическая активность синцитиотрофобласта, в результате чего нарушался баланс отдельных белков в их сумме. Полученные результаты согласуются с данными других авторов [2]. При неизмененной концентрации эндометриальных белков в сыворотке крови беременных с мертвым плодом наблюдалось повышение процентного содержания АМГФ (в 2,4 раза) и ПАМГ (в 3,4 раза). Соотношение специфических белков, обладающих синтоксическим влиянием (ТБГ + ХГЧ + АМГФ), к белкам-«кататоксинам» (ПАМГ) в обследуемой группе было в 5,1 раза ниже, чем в контроле.

Состояние обмена веществ у женщин с мертвым плодом характеризовалось рядом особенностей (табл. 2). В отличие от здоровых беременных у них была достоверно уменьшена концентрация холестерина в крови на 8,2% (р < 0,01) на фоне сходных уровней общих липидов и триглицеридов. Напротив, содержание свободных жирных кислот и глюкозы было выше, чем у здоровых беременных, на 26,2% (р < 0,02) и 29,1% (р < 0,001) соответственно.

При этом отмечались значительные изменения антиокислительных свойств крови (табл. 3). Были резко снижены уровень общей антиокислительной активности (12,18 ± 0,95 против 20,20 ± 0,37%, р < 0,001) и активности каталазы (5,23 ± 0,25 против 7,80 ± 0,26 мкат/л, р < 0,001). Депрессия антиокислительных компонентов крови привела к резкому повышению содержания продуктов перекисного окисления липидов. Концентрация гидроперекисей липидов увеличилась в 1,9 раза, а малонового диальдегида – в 1,5 раза.

Результатом изменений в углеводном и липидном обмене у беременных с мертвым плодом и накопления продуктов метаболизма перекисного окисления липидов стали существенные сдвиги в свертывающей системе (потребление свертывающих факторов) (табл. 4). Был достоверно снижен уровень фибриногена в крови (7,78 ± 0,91 против 13,41 ± 0,31 мкмоль/л, р < 0,001) на фоне значительного увеличения концентрации продуктов деградации фибрина (10,12 ± 1,49 против 4,99 ± 0,81 нмоль/л, р < 0,01). О выраженной тромбинемии свидетельствует и факт увеличения растворимого фибрина в 1,7 раза у женщин с мертвым плодом.

В результате длительно существующей выраженной тромбинемии потреблялись и факторы противосвертывающей системы (табл. 5). Концентрация гепарина снизилась до 0,24 ± 0,02 Е/мл (0,33 ± 0,02 Е/мл в контроле, р < 0,05) с одновременным уменьшением содержания антитромбина III до 61,64 ± 3,22% (против 76,90 ± 2,36% в контроле, р < 0,01). Указанные процессы привели к удлинению времени рекальцификации до 158,36 ± 18,20 с (в контроле 76,10 ± 3,65 с, р < 0,001).

Активность плазминовой системы только имела тенденцию к увеличению, несмотря на достаточно большой прирост суммарной фибринолитической активности, активатора плазминогена и плазмина (на  31,9, 23,9 и 72,6% соответственно). Однако в силу выраженных индивидуальных колебаний показателей результаты были не достоверны (р > 0,05). Антиплазминовые факторы альфа-2-макроглобулин и альфа-1-антитрипсин были незначительно снижены (р > 0,05) по сравнению с контролем, чем, видимо, и обеспечивалось сдерживание плазминовой активности (табл. 6).

Таким образом, у женщин с антенатальной гибелью плода отмечается поражение синтетической активности плаценты, особенно ее плодовых отделов, что согласуется с данными других авторов [2]. Эти нарушения в синтезе специфических белков зоны беременности приводят к глубоким явлениям дисбаланса отдельных белков в их сумме. Резко возрастает удельный вес эндометриального белка ПАМГ, обладающего свойством стимулировать кататоксические адаптивные программы. Процессы плацентарной дисфункции, как следует из результатов анализа особенностей течения патологических беременностей, носят хронический характер. В результате длительного воздействия на адренергические структуры гипоталамуса происходит резкая активация кататоксических адаптивных программ с развитием типичных для этого процесса вегетативных реакций: увеличение активности перекисного окисления липидов, депрессия антиокислительных свойств крови, нарастание конечных продуктов перекисного окисления липидов в крови, прогрессивное потребление факторов противосвертывающей и свертывающей систем. Эти проявления в несколько раз превосходят те, которые обеспечивают начало родовой деятельности при доношенной беременности. Изменения в агрегатном состоянии крови были близки к критическим, а у ряда пациенток проявились коагулопатией третьей степени (синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания). В отдельных наблюдениях гемодинамические расстройства в маточно-плацентарной области приобретают острый характер – происходит преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Рассмотренные данные указывают на развитие своеобразной гиперадаптации, направленной на удаление мощного раздражителя (плода) путем мобилизации всех энергетических и иммунологических ресурсов. Это в конечном результате приводит к расстройству маточно-плацентарного кровообращения, ухудшению перфузии межворсинчатого пространства и внутриутробной гибели плода.

Причиной плацентарной дисфункции в 50% случаев становится инфекционное поражение [7], в котором задействована грамотрицательная микрофлора – источник эндотоксина (липополисахарида). Следствием дезадаптивных процессов, возникающих при плацентарной несостоятельности, становится нарушение обмена веществ с накоплением продуктов обмена (малонового диальдегида, гидроперекисей липидов и др.). Нарушенный обмен веществ, накопленные продукты перекисного окисления липидов и другие факторы резко изменяют агрегатное состояние крови с проявлением коагулопатии различной степени тяжести. При этом накапливаются продукты деградации фибрина. Все эти факторы (эндотоксин, продукты нарушенного обмена, продукты перекисного окисления липидов, продукты деградации фибрина и др.) представляют собой биохимические индикаторы эндотоксикоза [8].

С учетом системного эндотоксикоза при неразвивающейся беременности второго и третьего триместра требуется проводить комплексную коррекцию обнаруженных гемостатических нарушений с использованием свежезамороженной плазмы и эфферентных методов лечения. Перспективным направлением, используемым в последние годы в акушерской практике, является энтеросорбция Энтеросгелем [9].

Нами обследовано 99 женщин с неразвивающейся беременностью во втором и третьем триместре и длительностью пребывания мертвого плода в полости матки более двух суток. У всех женщин в день поступления, после элиминации плода и на пятые сутки после опорожнения матки оценивали показатели коагулограммы (фибриноген, протромбиновый индекс, фибриноген В, тромбиновое время, толерантность плазмы к гепарину, фибринолитическую активность, активность фибриназы, этаноловый тест). После чего были выделены три клинические группы.

Первую группу составили 44 женщины с антенатальной гибелью плода, у которых не было патологических отклонений в системе гемостаза (контрольная группа).

Во вторую группу включены 40 женщин с антенатальной гибелью плода и нарушением гемостазиологических показателей, которые получали традиционную терапию до опорожнения матки (простагландины, антибиотикопрофилактику).

В третью группу вошли 15 женщин с антенатальной гибелью плода и патологическими отклонениями показателей гемостаза, которым наряду с общепринятой терапией проводилась комплексная подготовка к родоразрешению. Она включала переливание свежезамороженной плазмы до опорожнения матки (согласно приказу Минздрава России от 02.04.2013 № 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов») и прием энтеросорбента Энтеросгель в дозе 15 г три раза в день per os с первых суток пребывания в стационаре и на протяжении пяти суток после элиминации плода.

Средний возраст женщин первой группы составил 27,7 года, причем треть женщин были старше 30 лет. Первородящих было 18, повторнородящих – 26. Срок беременности, при котором наступила антенатальная гибель плода, варьировался от 17 до 38 недель. У половины беременных длительность нахождения погибшего плода в полости матки насчитывала менее трех суток. У одной женщины в анамнезе были две неразвивающиеся беременности.

Средний возраст женщин второй группы равнялся 27,7 года, причем треть женщин были старше 30 лет. Первородящих было 18, повторнородящих – 22. Срок беременности находился в пределах от 16 до 38 недель. Только у 1/7 беременных длительность нахождения погибшего плода в полости матки до родоразрешения составила менее трех суток. Неразвивающейся беременности в анамнезе у данной группы женщин не отмечалось.

Средний возраст женщин третьей группы составил 27,7 года, причем почти половина (n = 7) были в возрасте старше 30 лет. Первородящих – 7, повторнородящих – 8. Срок беременности находился в пределах от 16 до 34 недель. Только у 1/3 беременных длительность нахождения погибшего плода в полости матки до родоразрешения была менее трех суток. У трех женщин в анамнезе отмечалась неразвивающаяся беременность, у одной – даже две неразвивающиеся беременности.

Исходом беременности в контрольной группе у 39 (88,6%) женщин стало самопроизвольное опорожнение матки (табл. 7). В пяти случаях пришлось прибегнуть к оперативному вмешательству: плодоразрушающей операции после расширения цервикального канала и амниотомии (n = 4) и экстирпации матки в связи с атоническим кровотечением после опорожнения матки (n = 1).

Во второй группе самопроизвольное прерывание беременности произошло у 28 (70%) женщин. Оперативные вмешательства в ходе освобождения матки от плода были проведены в 12 случаях, причем в пяти из них с удалением матки. Так, шести женщинам проведена плодоразрушающая операция, одной – кесарево сечение по поводу антенатальной гибели одного плода из двойни, ягодичного предлежания одного плода. В четырех случаях проведена экстирпация матки с плодом, в том числе у одной женщины по поводу сочетания антенатальной гибели плода с множественной миомой матки. У одной пациентки произведена экстирпация матки из-за атонического и гипокоагуляционного кровотечения после опорожнения матки.

В третьей группе самопроизвольное прерывание беременности наблюдалось в 11 (73,3%) случаях, и только четырем женщинам были проведены оперативные вмешательства: плодоразрушающая операция (n = 3) и экстирпация матки в связи с атоническим кровотечением после опорожнения матки (n = 1).

У 38 женщин первой группы, 27 женщин второй группы и 14 женщин третьей группы кровопотеря была компенсированной (до 400 мл). Кровопотеря от 450 до 2000 мл после опорожнения матки отмечена у шести женщин первой группы, 13 женщин второй группы, у одной женщины третьей группы. Как следует из полученных данных, патологическая кровопотеря прежде всего наблюдалась у женщин, не получавших комплексную терапию с использованием энтеросорбентов и свежезамороженной плазмы.

Таким образом, при антенатальной гибели плода формируется особая форма функциональной деятельности плаценты с резким изменением (снижением) синтетической активности синцитиотрофобласта и децидуальной оболочки. Функциональная несостоятельность плаценты приводит к перестройке адаптивных программ от синтоксических к кататоксическим, которая сопровождается изменением обмена веществ, агрегатного состояния крови, формированием системного эндотоксикоза. Применение комплексной подготовки к прерыванию беременности у женщин с антенатальной гибелью плода во втором и третьем триместре при диагностированных изменениях гемостаза (использование свежезамороженной плазмы и энтеросорбция Энтеросгелем) повысило эффективность лечения данной патологии. Снизился уровень кровопотери и уменьшилось число оперативных вмешательств, в том числе и гистерэктомий по поводу массивных кровотечений.