Антибиотик-ассоциированная диарея и эрадикация Helicobacter pylori: пути профилактики

Широкое использование антибактериальных средств привело к увеличению числа побочных эффектов. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относятся желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и диарея, обусловленные негативным влиянием антибиотиков на слизистую оболочку кишечника и кишечную микробиоту. Антибиотик-ассоциированная диарея (AAД) возникает, когда антибиотик нарушает экологию кишечной микробиоты, изменяя разнообразие и количество бактерий в кишечнике. Такие изменения могут повлиять на способность резидентной микробиоты противостоять инвазии патогенных микроорганизмов или разрастанию видов условно патогенных микроорганизмов, которые эндогенно присутствуют в микробиоте [1, 2].

AAД диагностируется при возникновении трех или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней на фоне приема антибактериальных препаратов или на протяжении восьми недель по его окончании [3].

Заболеваемость ААД среди детей составляет 5–30% [4], среди взрослых – 5–70% [5, 6] и зависит от конкретного типа антибиотика, состояния здоровья пациентов и воздействия патогенных факторов.

К антибиотикам, наиболее часто вызывающим AAД, относятся цефалоспорины, клиндамицин, пенициллины широкого спектра действия и фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин и левофлоксацин. В 8–26% случаев ААД развивается при использовании клиндамицина или линкомицина, до 9% – при лечении пенициллинами, в основном амоксициллином и ампициллином [7].

AAД может возникнуть через несколько часов после приема антибиотика или спустя несколько месяцев после его прекращения [8].

AAД может быть инфекционной природы (патоген-специфической) и неинфекционной (идиопатической).

10–33% всех случаев ААД связано с Clostridium difficile [9, 10]. В 80–90% ААД вызывают другие бактериальные патогены, включая C. perfringens, Staphylococcus aureus и Klebsiella oxytoca [11]. Например, грамположительный спорообразующий анаэроб C. perfringens может вызывать многочисленные заболевания, включая пищевые отравления, газовую гангрену, некротические энтериты, синдром внезапной смерти и энтеротоксемию [12].

У большинства пациентов инфекция C. difficile вызывает заболевание легкой и умеренной степени, но в ряде случаев могут развиться тяжелые формы, такие как псевдомембранозный колит, или даже осложненные токсическим мегаколоном [13]. Подобное состояние достаточно редкое (< 5%), но характеризуется высокой смертностью (35–50%) [14].

За последнее десятилетие уровень заболеваемости C. difficile резко возрос во всем мире как по частоте, так и по степени тяжести. В дополнение к антибиотикотерапии широкого спектра выявлено множество других потенциальных факторов риска инфекции C. difficile (пожилой возраст, женский пол, сопутствующие заболевания, госпитализация, длительное пребывание в стационаре, иммуносупрессивная терапия и применение ингибиторов протонной помпы) [11].

Патогенез ААД обусловлен нарушением нормальной микрофлоры, что приводит к чрезмерному росту патогенных микроорганизмов, продуцирующих цитотоксины и энтеротоксины [15]. Бактериальные токсины снижают активность мембранных пищеварительных ферментов в тонкой кишке, что приводит к нарушению переваривания. Колонизация тонкой кишки условно патогенной флорой способствует деконъюгации желчных кислот и нарушает метаболизм углеводов. Макролидные антибиотики, прежде всего эритромицин, стимулируют синтез мотилина, усиливающий перистальтическую активность. Токсины C. difficile вызывают воспалительный ответ за счет рекрутирования нейтрофилов и мастоцитов, выделяющих цитокины. Как следствие – образование псевдомембран. Данные механизмы приводят к развитию диарейного синдрома, нарушению целостности кишечного эпителия и воспалению [16, 17].

В настоящее время принята следующая классификация: ААД без признаков колита, антибиотик-ассоциированный колит и псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile. В свою очередь колит, вызванный C. difficile, подразделяют на диарею без колита, колит без псевдомембран, псевдомембранозный и фульминантный колит [18].

Антибиотик-ассоциированные состояния должны быть заподозрены у любого пациента с диареей, получавшего антибиотики в предшествующие два месяца. Важным компонентом диагностики и дифференциальной диагностики является тщательная оценка особенностей клинической картины заболевания.

С целью диагностики колитов, связанных с C. difficile, используют лабораторные методы исследования, направленные на выявление продуктов жизнедеятельности бактерий в образцах кала. Согласно международным рекомендациям, предпочтительны двух- и трехступенчатые алгоритмы. В качестве скрининга рекомендован иммуноферментный анализ на выявление токсинов C. difficile А и В (чувствительность метода – 75–95%), а также глутаматдегидрогеназы. Этот метод используется реже, однако его чувствительность превышает 90%. Кроме того, используется высокочувствительный метод полимеразной цепной реакции [3].

Эндоскопическое исследование с оценкой гистологического материала считается достоверным методом диагностики псевдомембранозного колита при наличии типичных изменений в толстой кишке.

Основной принцип лечения идиопатической ААД заключается в отмене антибактериальных препаратов. При необходимости назначают антидиарейные средства, а также средства для коррекции дегидратации, пробиотики, способствующие восстановлению нормальной микрофлоры кишечника. Основными препаратами для лечения инфекции C. difficile являются метронидазол и ванкомицин с различными режимами введения. Пероральный прием позволяет поддержать максимальную концентрацию в просвете кишки.

С учетом актуальности проблемы продолжается поиск новых эффективных препаратов. В литературе описано применение фидаксомицина и тигециклина, биологических препаратов и др. [19].

Иногда наблюдаются рецидивы заболевания, связанные с прорастанием спор C. difficile в вегетативные формы после прекращения антибактериальной терапии. Используемые для лечения антибактериальные средства эффективны только в отношении вегетативных форм. По данным литературы, рецидив встречается в 15–25% случаев в течение двух месяцев после первоначального эпизода [20].

Для уменьшения вероятности развития рецидива предлагается использовать метод постепенной отмены ванкомицина со снижением его суточной дозы в зависимости от стартовой или пульс-терапию ванкомицином в дозе от 125–500 мг через день либо через два дня (каждые вторые-третьи сутки) в течение трех-четырех недель.

Как показал ретроспективный анализ разных режимов, наилучшие результаты по предупреждению повторных рецидивов связаны с режимом пульс-терапии ванкомицином (частота рецидивов – 14%). Несколько ниже результаты лечения с постепенным снижением дозы ванкомицина (31%). При стандартном режиме лечения частота рецидивов достигает 54% [8].

Для лечения рецидивирующей формы инфекции C. difficile предлагается трансплантация фекальной микробиоты. Впервые это было описано B. Eisman в 1958 г. при лечении псевдомембранозного энтероколита. Первое рандомизированное исследование, результаты которого были опубликованы в 2013 г., продемонстрировало эффективность инфузии донорского кала в двенадцатиперстную кишку через назодуоденальную трубку у пациентов с рецидивирующей инфекцией C. difficile. Согласно полученным результатам, в отношении лечения рецидивирующей инфекции C. difficile трансплантация донорского кала значительно эффективнее, чем использование ванкомицина [21]. Механизм, объясняющий высокую эффективность трансплантации фекальной микробиоты, является многофакторным и не до конца изучен [22, 23].

Прогноз при антибиотикотерапии зависит от степени тяжести C. difficile-ассоциированных диареи/колита, характера течения, наличия осложнений. При легком и среднетяжелом течении прогноз благоприятный. В отсутствие серьезных осложнений, таких как перфорация кишки, кишечная непроходимость, токсический мегаколон, практически все пациенты отвечают на проводимую терапию.

Наиболее частой причиной ААД в практике гастроэнтеролога является лечение Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний. Стандартная тройная терапия, включающая в себя кларитромицин, амоксициллин или метронидазол, а также ингибитор протонной помпы, в течение 14 дней остается золотым стандартом в лечении инфекции H. pylori [24]. Несмотря на первоначальные успехи семидневной стандартной тройной терапии, в период с 2009 по 2014 г. отмечалось постоянное снижение уровня эрадикации H. pylori как у взрослых, так и у детей – с 75 до 55% [25]. Основными причинами снижения эффективности терапии стали возрастающая резистентность к антибиотикам и плохое соблюдение режима лечения вследствие развития побочных эффектов (тошнота, рвота и диарея, вызванные антибиотиками) [26]. Развитие побочных эффектов вынуждает пациентов прерывать курс антибактериальной терапии, что приводит к неэффективности лечения и развитию резистентности H. pylori к антибиотикам.

Эрадикационная терапия обычно переносится хорошо. Тем не менее все компоненты тройной эрадикационной терапии H. pylori являются потенциальными факторами риска развития инфекции C. difficile. Однако о тяжелых побочных эффектах, таких как псевдомембранозный колит, после эрадикационной терапии сообщалось крайне редко [13].

Таким образом, при назначении схем лечения инфекции Н. рylori врач сталкивается с рядом проблем. Ключом к их решению является разработка профилактических мер. В связи с этим предлагается использовать пробиотические добавки как для профилактики ААД, так и для повышения эффективности лечения. Применение пробиотиков способно повысить переносимость лекарственных средств и приверженность пациентов лечению.

В последние годы активно рассматривают вопросы профилактики ААД пробиотическими препаратами. Назначение пробиотиков в комплексной терапии ААД многие авторы считают вполне оправданным, поскольку эти агенты способствуют восстановлению нормальной кишечной флоры и тем самым препятствуют прогрессированию клостридиальной инфекции [27, 28]. Пробиотики в отсутствие антибиотиков рекомендуют использовать в легких случаях ААД, протекающей без признаков колита. При умеренной и тяжелой форме ААД, в том числе вызванной клостридией, пробиотики рассматривают в качестве дополнения к стандартной терапии C. difficile-ассоциированной диареи [29]. Эксперты консенсуса Маастрихт V отметили положительный эффект отдельных пробиотиков в снижении частоты и выраженности побочных эффектов во время проведения эрадикационной терапии. При этом снижение частоты ААД на фоне приема пробиотиков способствует повышению приверженности пациентов
лечению [24].

Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [30].

Основное преимущество пробиотиков заключается в том, что они способствуют поддержанию сбалансированной микробиоты и, следовательно, создают благоприятную среду для кишечника. Кроме того, пробиотики поддерживают здоровье пищеварительного тракта и иммунной системы [31].

Положительное влияние пробиотиков на здоровье кишечника при различных состояниях (антибиотик-ассоциированная и инфекционная диарея, синдром раздраженного кишечника, некротический энтероколит и т.д.) оценивали в ряде рандомизированных контролируемых клинических исследований [32]. Пробиотики противодействуют болезнетворным микроорганизмам, конкурируя с патогенами за питательные вещества и места адгезии на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в процессе конкурентного связывания. Пробиотики также могут снижать патогенность за счет вмешательства в передачу сигналов между бактериями путем деградации молекул. Кроме того, прямой антагонизм может возникнуть в результате производства бактериоцинов или метаболитов, обладающих антимикробной активностью в отношении патогенных микроорганизмов. Наконец, пробиотики способны модулировать и стимулировать местные и системные иммунные реакции [33].

Наиболее изучены Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccharomyces. Показано, что некоторые виды Lactobacillus модифицируют иммунный ответ, уменьшая уровни провоспалительных цитокинов, стимулируют секрецию муцина, подавляют рост патогенных бактерий и ингибируют адгезию H. рylori к эпителию желудка. L. salivarius уменьшает секрецию интерлейкина (ИЛ) 8 эпителиальными клетками желудка, L. acidophilus инактивирует пути воспаления Smad7 и NFB, а L. bulgaricus ингибирует активацию сигнального пути TLR4 и продукцию ИЛ-8. L. acidophilus содержит аутолизин, белковое соединение и антибактериальное вещество, которое высвобождается после лизиса клеток. L. reuteri продуцирует реутерин, который подавляет рост бактерий, а также ингибирует бактериальную адгезию и колонизацию путем связывания спиральной бактерии с гликолипидными белковыми рецепторами [34, 35].

Состав микробиоты различается у детей и взрослых в разные периоды жизни. Межиндивидуальные различия обнаружены в микробном составе на уровне рода и вида. Например, установлено, что микробиота фекалий детей бактериологически менее сложная. В то же время с пожилым возрастом ассоциируются уменьшение бифидобактерий и увеличение разнообразия видов бактероидов. Предполагается, что изменения в микробном составе кишечника с возрастом могут изменять метаболическую способность микробиоты кишечника, что очень важно для возникновения заболеваний [36].

Появляется все больше доказательств того, что лактобациллы и бифидобактерии, населяющие ЖКТ, развивают антимикробную активность, которая участвует в защите хозяина.

Эффективность пробиотиков может зависеть от вида, дозы и заболевания, а продолжительность терапии – от клинических показаний. Отмечено, что дозировка 5 млрд колониеобразующих единиц или более в день значительно эффективнее более низкой дозировки [37].

Систематический обзор и метаанализ 31 рандомизированного контролируемого исследования с участием 8672 пациентов продемонстрировали, что пробиотики эффективны в профилактике ААД и снижают риск клостридиальной инфекции на 60% [38].

Каждый пробиотический штамм имеет уникальный механизм действия, который может быть более или менее эффективным в качестве профилактики ААД. Пробиотик L. rhamnosus GG эффективно предотвращает диарею, связанную с антибиотиками, у детей и взрослых и снижает риск развития AAД у пациентов, получавших антибиотики, с 22,4 до 12,3% [5].

Кокрейновский обзор пробиотиков для профилактики ААД у детей (23 исследования, 3938 участников) показал, что в группе пробиотиков по сравнению с группой контроля реже наблюдалась диарея, вызванная антибиотиками. Обзор показал эффективность L. rhamnosus или S. boulardii в количестве от 5 до 40 млрд колониеобразующих единиц в день. Побочные эффекты отмечались редко [39].

Данные об эффективности пробиотиков в качестве дополнения к антибиотикотерапии для улучшения эрадикации H. pylori противоречивы. Метаанализ девяти РКИ с участием 1163 детей и взрослых показал, что использование пробиотиков, содержащих лактобациллы, в качестве дополнения к антибиотикам увеличивает эффективность эрадикации H. pylori по сравнению с группой контроля [40]. Однако, согласно метаанализу 21 рандомизированного клинического исследования с участием 3452 взрослых пациентов, пробиотики в качестве дополнения к антибиотикам не улучшают эрадикацию инфекции H. pylori (отношение шансов 1,44; 95%-ный доверительный интервал 0,87–2,39) по сравнению с плацебо [41]. Тем не менее при добавлении пробиотиков в схемы эрадикации значительно снижается количество побочных эффектов, включая тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области и диарею [27, 34].

Наряду с пробиотиками пребиотики также благотворно влияют на микробный состав ЖКТ, избирательно стимулируя рост и активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке [42].

В настоящее время все большую популярность приобретают мультиштаммовые и мультивидовые пробиотики. Перспективность их использования для профилактики и лечения ААД, а также возможность применения в схемах лечения инфекции H. pylori изучается. Эффективность терапии может зависеть от типа штамма и количества штаммов в пробиотике, дозы, продолжительности лечения и т.д.

Разработанный компанией Protexin мультипробиотик Bio-Kult (Великобритания), зарегистрированный в России под названием БАК-СЕТ, применялся во многих исследованиях компании, в основном у детей с заболеваниями ЖКТ, атопическим дерматитом и пищевой аллергией. С учетом возрастных особенностей состава кишечной микробиоты пробиотический комплекс выпускают в двух сбалансированных формах – БАК-СЕТ Беби и БАК-СЕТ Форте. БАК-СЕТ Беби содержит семь штаммов микроорганизмов – L. casei, L. rhamnosus, L. acidophilus, B. breve, B. infantis, B. longum, S. thermophilus, а также наиболее оптимальный для пищеварения детей раннего возраста пребиотик (фруктоолигосахариды из инулина), усиливающий действие пробиотических бактерий. Разрешен к применению у детей с рождения. В состав БАК-СЕТ Форте входит 14 видов живых пробиотических бактерий в высоких концентрациях – L. casei, L. plantarum, L. rhamnosus, B. bifidum, B. breve, B. longum, L. acidophilus, L. lactis, S. thermophilus, B. infantis, L. bulgaricus, L. helveticus, L. salivarius, L. fermentum, что позволяет им достигать толстой кишки без потери активности и жизнеспособности.

У пациентов гастроэнтерологического профиля мультипробиотик БАК-СЕТ исследовался компанией Protexin при синдроме раздраженного кишечника с диареей, ААД, возникшей на фоне эрадикации H. рylori, а также при метаболическом синдроме и ожирении.

В исследовании препарата БАК-СЕТ, проведенном под руководством доктора Э. Харпера, 66 детям в возрасте от трех до 14 лет назначали эрадикационную терапию H. pylori. Добавление мультипробиотика к тройной терапии существенно повысило эффективность эрадикации – до 90% (в группе без пробиотика – 70%) (p = 0,04). Кроме того, в группе пациентов, не получавших мультипробиотик, возникли нежелательные явления (тошнота и рвота – 27%, диарея – 24%). На фоне терапии с включением мультиштаммового пробиотика нежелательные явления возникли лишь в 6% случаев [43].

Новая концепция пробиотиков – мультипробиотики. Их мультивидовой состав обеспечивает микробное разнообразие, повышая биологическую активность за счет синергии разных видов бактерий.

Таким образом, развитие ААД ограничивает возможности антибактериальной терапии, в том числе для эрадикации Н. pylori, при проведении которой используются высокие суточные дозы двух антибиотиков в течение 14 дней. Это послужило толчком к интенсивному проведению исследований преимуществ использования разных пробиотиков в качестве дополнительного компонента в схемах эрадикационной терапии. Опубликованные данные гетерогенны и во многом определяются свойствами штаммов пробиотиков. Результаты большинства исследований демонстрируют преимущества этой стратегии, прежде всего для снижения частоты и выраженности нежелательных явлений антибактериальной терапии. В качестве одного из перспективных рассматривается мультипробиотический препарат БАК-СЕТ, доказательная база эффективности которого расширится в ходе дальнейших исследований.