Антигистаминные препараты: что известно о них сегодня

Таблица 1. Роль разных медиаторов в развитии аллергии

Таблица 2. Классификация антигистаминных препаратов в таблетированной форме

Рис. 1. Способность одной дозы на протяжении 24 часов подавлять вызванные введением гистамина волдыри и гиперемию у здоровых добровольцев

Рис. 2. Оценка снижения зуда после одной недели терапии препаратами левоцетиризина и дезлоратадина

Таблица 3. Сравнение антигистаминных препаратов Цетрин и Аллервэй

Таблица 3. Сравнение антигистаминных препаратов Цетрин и Аллервэй

Рис. 4. Пациентка Д. до лечения (А) и после (Б)

Антигистаминные препараты – основные средства терапии не только распространенных аллергодерматозов, но и большинства острых воспалительных процессов, в которых принимает участие гистамин. Гистамин является важнейшим медиатором ряда молекулярных реакций «антиген – антитело» как немедленного, так и замедленного типа.

Эффект препаратов данной группы реализуется за счет конкурентного блокирования рецептора гистамина 1-го типа (Н1). Это приводит к купированию опосредованных гистамином патологических реакций – зуда, отека, гиперемии (табл. 1) [1].

На сегодняшний день на фармацевтический рынок выведено более 150 антигистаминных препаратов.

В России ежегодно приобретается более 55 млн упаковок таких средств.

В большинстве случаев выбор антигистаминных препаратов осуществляется эмпирически. Кроме того, возникают трудности с определением оптимальной дозы и длительности лечения. Необоснованность выбора антигистаминного препарата, длительности и кратности его применения, неоправданная замена в начале лечения свидетельствуют о том, что специалисты в большей степени основываются на личных предпочтениях, чем на результатах контролируемых исследований и рекомендациях, закрепленных в соответствующих согласительных документах [2]. Поэтому нередки ситуации, когда тот или иной препарат не оказывает должного клинического эффекта и вызывает гиперергические реакции.

Необходимо отметить, что вариабельность ответа на лекарственный препарат связана с активностью ферментов метаболизма в печени. Ситуация усугубляется, если пациент принимает несколько препаратов одновременно (полипрагмазия). Альтернативой может стать препарат, который не метаболизируется в печени.

Виды антигистаминных препаратов

Согласно классификации, предложенной экспертами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, антигистаминные средства подразделяют на первого (седативные) и второго (неседативные) поколения (табл. 2) [3].

Необходимо отметить, что для антигистаминных препаратов первого поколения характерна высокая липофильность, которая обеспечивает проникновение через гемато-энцефалический барьер. Кроме того, они обладают коротким периодом и низкой избирательностью действия. Так, препараты первого поколения блокируют не только Н1-рецепторы, но и М-холинорецепторы, α-адренорецепторы, серотониновые и брадикининовые рецепторы. Поэтому они противопоказаны пациентам с глаукомой, бронхиальной астмой, болезнями сердечно-сосудистой системы [4].

В 1977 г. появилось новое поколение гистаминоблокаторов, которые отличаются высокой селективностью именно с Н1-рецепторами. Эта группа препаратов получила название «антагонисты Н1-гиста­миноблокаторов второго (или последнего) поколения». В отличие от препаратов первого поколения у них отсутствуют седативный и холинолитический эффекты [5].

К особенностям антигистаминных препаратов второго поколения относятся:

• высокая специфичность и высокое сродство с Н1-рецепторами;
• отсутствие влияния на холиновые и серотониновые рецеп­торы;
• противовоспалительное дейс­твие;
• быстрое наступление клинического эффекта и более длительное действие (до 24 часов);
• невозможность прохождения через гемато-энцефалический барьер, отсутствие адсорбции при приеме с пищей;
• минимальный седативный эффект при использовании терапевтических доз;
• отсутствие тахифилаксии при длительном применении.

В то же время антигистаминные препараты второго поколения различаются по фармакокинетике. В частности, их подразделяют на метаболизируемые препараты и активные метаболиты (табл. 2).

Метаболизируемые препараты оказывают терапевтический эффект только после метаболизма в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием активных соединений. В отличие от них антигистаминные препараты, уже являющиеся активными метаболитами, поступают в организм в виде активного вещества. В результате время достижения терапевтического эффекта сокращается в два раза (до 30 минут) [6].

Следует также отметить, что необходимость метаболической активации в печени сопряжена с опасностью возникновения лекарственного взаимодействия, а также несвоевременным наступлением терапевтического эффекта. Кроме того, одновременное применение двух и более метаболизируемых антигистаминных препаратов может изменить концентрации каждого из них. Важно подчеркнуть, что многие лекарственные средства и пищевые продукты метаболизируются в печени с участием системы цитохрома Р450 (грейпфрутовый сок, макролиды, противогрибковые препараты и т.д.). В этом случае одновременный прием метаболизируемых препаратов может способствовать повышению концентрации неметаболизированного компонента в сыворотке крови и, как следствие, развитию кардиотоксического эффекта.

При использовании активных метаболитов антигистаминных средств второго поколения данного феномена не наблюдается [7].

Кроме того, современные обратные агонисты Н1-рецепторов обладают противовоспалительным эффектом за счет подавления поздней фазы аллергической реакции. Это предотвращает переход аллергического заболевания в хроническую форму.

Критерии выбора оптимального препарата

При назначении антигистаминного препарата необходимо принять во внимание, что различия в фармакодинамике коррелируют с кинетикой связывания с Н1-рецепторами. Так, препаратам с высокой степенью аффинности с Н1-рецепторами свойственно более продолжительное взаимодействие с данными рецепторами, что обеспечивает и более длительное подавление нежелательных кожных реакций [8].

Наиболее оптимальными являются антигистаминные средства, не метаболизируемые в печени. Их пиковая концентрация достигается в кратчайшие сроки, а эффективность не зависит от сопутствующей терапии.

При выборе средства важно оценить выраженность его антигистаминной активности [9]. Установлено, что одна доза цетиризина на протяжении 24 часов более активно, чем одна доза препаратов сравнения, устраняет волдыри и гиперемию, вызванные гистамином (рис. 1). Кроме того, надо учесть скорость купирования зуда [10]. Так, при крапивнице левоцетиризин снижает зуд в большей степени, чем  дезлоратадин (рис. 2).

Фармакологически активные метаболиты ранее созданных антагонистов H1-рецепторов

Усовершенствование антигистаминных препаратов связано с синтезированием новых средств на основе фармакологически активных метаболитов ранее созданных антагонистов H1-рецепторов. Так, в 1987 г. на основе метаболита антагониста Н1-рецептора первого поколения гидроксизина был синтезирован цетиризин [11]. Благодаря наличию гидроксильной группы способность данной молекулы проникать через гемато-энцефалический барьер и оказывать воздействие на гистаминовые рецепторы резко снижается.

Цетиризин (Цетрин) является первым высокоизбирательным блокатором Н1-рецепторов. В ряде работ доказана способность цетиризина тормозить персистирующее воспаление в тканях и изменять профиль продуцируемых цитокинов. В отличие от других препаратов, применяемых при кожных проявлениях аллергии, цетиризин блокирует не только H1-рецепторы, но и реакцию кожи на фактор активации тромбоцитов [8]. Быстрое наступление клинического эффекта после приема цетиризина обусловлено подавлением функции эозинофилов, отсроченным выбросом гистамина и простагландина D2.

В 2005 г. на фармацевтическом рынке России появился левовращающийся энантиомер цетиризина, ингибитор периферических Н1-гистаминовых рецепторов – левоцетиризин. Левоцетиризин (препарат Аллервэй) характеризуется наименьшим объемом распределения. Вследствие меньшего пассажа через гемато-энцефалический барьер и низкого связывания с мозговыми рецепторами обеспечивается высокая безопасность терапии [12]. Аллервэй не проникает внутрь клетки – обнаруживается только на клеточной мембране, что является его неоспоримым преимуществом. Кроме того, по параметрам фармакокинетики левоцетиризин (Аллервэй) превосходит другие блокаторы гистамина. Доказаны его высокая биодоступность, быстрая абсорбция (пик концентрации в плазме – от 30 минут до одного часа), низкий объем распределения (0,4 л/кг), наименьший метаболизм (как минимум 86% выводится в неизменном виде), отсутствие взаимодействия с системой CYP450, совместимость с другими лекарственными препаратами, а также возможность применения у пациентов с патологией печени [12].

Левоцетиризин (Аллервэй) помимо противозудного и противоаллергического обладает выраженным противовоспалительным действием. Он создает высокие концентрации в коже и практически не проникает через гемато-энцефалический барьер, при этом оказывает еще меньший седативный эффект, чем цетиризин [3].

Цетрин или Аллервэй

В настоящее время цетиризин (Цетрин) признан золотым стандартом лечения аллергодерматозов. Это обусловлено не только большой доказательной базой, собранной в отношении препарата, но и многолетним опытом применения. Согласно данным проведенных исследований, у пациентов с атопическим дерматитом, токсикодермией, хронической экземой на фоне терапии Цетрином в дозе 10 мг/сут уже на третий день наблюдалось максимальное снижение зуда, что достигалось за счет высокой степени накопления действующего вещества в коже и его тропности, на десятый день – купирование клинических проявлений воспаления, таких как эритема, инфильтрация [13, 14]. Цетиризин способен предотвратить хронизацию аллергического процесса. Однако это требует более интенсивного лечения. Благодаря указанным свойствам Цетрин получил статус препарата выбора у пациентов с аллергическим контактным дерматитом, экземой и токсикодермией.

Антигистаминная активность левоцетиризина (Аллервэя) заключается в избирательном подавлении патофизиологических механизмов и клинических проявлений. Речь, в частности, идет о выбросе цитокинов, хемотаксисе лейкоцитов, зуде [15, 16]. Избирательная активность левоцетиризина в отношении Н1-рецепторов в два раза выше, чем у цетиризина. Этим обусловлено его минимальное антихолинергическое и антисеротониновое действие. Аллервэй – инновационный препарат по доступной цене для лечения аллергии. Данное лекарственное средство отвечает всем требованиям, предъявляемым к антигистаминным препаратам последнего поколения. Действие Аллервэя начинается менее чем через 12 минут и не зависит от времени суток, а также от приема пищи.

Для устранения любых проявлений аллергии достаточно одной таблетки (5 мг) Аллервэя в день.

Препарат одобрен для длительного применения, что обусловлено как низкой фармакологической нагрузкой (терапевтическая доза 5 мг), так и отсутствием эффекта накопления.

Седативный эффект на фоне Аллервэя практически отсутствует. Такая терапия не препятствует физической и умственной деятельности, вождению автомобиля, ведению привычного образа жизни.Показаниями для применения Аллервэя служат:

• аллергический ринит, включая круглогодичный и сезонный, и аллергический конъюнктивит (симптомы – зуд, чихание, заложенность носа, ринорея, слезотечение, гиперемия конъюнктивы);
• поллиноз;
• крапивница;
• аллергические дерматозы, сопровождающиеся зудом и высыпаниями.

Выраженное противовоспалительное действие Аллервэя позволяет снизить стероидную нагрузку при остром воспалительном процессе у пациентов с атопическим дерматитом. В данной популяции Аллервэй также может применяться длительно.

Сравнительная характеристика Цетрина и Аллервэя представлена в табл. 3.

Учитывая универсальность действия и проверенную временем эффективность Цетрина, терапию аллергодерматозов следует начинать именно с данного препарата. При риске развития нежелательных явлений, наличии большого количества сопутствующих заболеваний, необходимости снизить фармакологическую нагрузку, исключить седативный эффект целесообразно назначить Аллервэй.

У пациентов с атопическим дерматитом для снижения стероидной нагрузки терапию следует начинать с Аллервэя.

Опыт применения

Эффективность Цетрина и Аллер­вэя подтверждена результатами нашей клинической практики.

Клинический случай 1. Пациентка П., 17 лет, с диагнозом «атопический дерматит в стадии обострения». В комплексную терапию был включен препарат Аллервэй в дозе 5 мг/сут. Его применяли в течение двух недель. Результат терапии представлен на рис. 3.

Клинический случай 2. Пациентка Д., 54 года, с диагнозом «аллергический контактный дерматит». В комплексную терапию был включен препарат Цетрин 10 мг/сут в течение десяти дней. На рисунке 4 представлено состояние кожных покровов до и после лечения.

Заключение

Активные метаболиты антигистаминных препаратов второго поколения обладают более высоким профилем безопасности, а их противоаллергический эффект более предсказуем. Преимуществом данных лекарственных средств является возможность совместного приема с препаратами и продуктами, подвергающимися метаболизму в печени [6], а также отсутствие кардиотоксического эффекта и дополнительной нагрузки на печень [7].