Бисопролол в лечении сложных нарушений сердечного ритма при беременности

Таблица. Уровень АД и показатели холтеровского мониторирования ЭКГ у беременных на фоне лечения бисопрололом

К экстракардиальным факторам относят функциональные и органические поражения центральной нервной системы, дисфункцию вегетативной нервной системы с преобладанием тонуса симпатического отдела или снижением тонуса парасимпатического отдела, эндокринные заболевания, в первую очередь заболевания щитовидной железы, электролитный дисбаланс, механические и электрические травмы, гипо- и гипертермию, чрезмерную физическую нагрузку, интоксикацию алкоголем, никотином, кофе, лекарственными препаратами. Такие лекарственные средства, как симпатомиметики, сердечные гликозиды, диуретики, большинство психотропных средств, некоторые противоаритмические препараты и антибиотики могут вызвать нарушения ритма и проводимости.

Кардиальными факторами, способными вызвать нарушения сердечного ритма, являются ишемическая болезнь сердца, врожденные и приобретенные пороки сердца, в том числе пролапсы клапанов, артериальная гипертония, воспалительные и невоспалительные поражения миокарда, сердечная недостаточность, диагностические манипуляции и операции на сердце и коронарных сосудах, некоторые врожденные заболевания сердечно-сосудистой системы.

Беременность даже у практически здоровых женщин может являться фактором, провоцирующим развитие нарушений сердечного ритма. Этому способствуют гестационные изменения в организме женщины, касающиеся гемодинамических, электрофизиологических и нейрогуморальных параметров. Проаритмогенным эффектом, в частности, обладают гормоны симпатико-адреналовой системы (САС), активность которой в период беременности значительно возрастает, отражая адаптацию организма женщины к новым условиям функционирования системы «мать–плацента–плод» (2, 3). Изменения, приводящие к повышению активности САС, могут происходить на уровне центральной нервной системы, что проявляется уменьшением центральных ингибирующих влияний и снижением чувствительности барорецепторов, повышением импульсной активности симпатических нервов, облегчением ганглионарной передачи импульсов, усилением выделения норадреналина в синоптическую щель и нарушением его метаболизма в этой щели. Наряду с этим меняется и периферическое звено САС – плотность и/или чувствительность адренорецепторов, взаимодействие рецептор-сократительных белков. Опосредованное влияние САС на уровень АД и ЧСС осуществляется через стимуляцию синтеза ренина, вазопрессина, возникновение резистентности к инсулину, нарушение функционального состояния эндотелия и другие механизмы (4,5). Все эти процессы способны приводить к различным нарушениям сердечного ритма, лечение которых в период беременности является сложной и ответственной задачей, т.к. решается вопрос не только улучшения клинического состояния и качества жизни женщины, но и состояния плода и новорожденного.

Одним из самых частых нарушений сердечного ритма при беременности является экстрасистолия, которая почти у половины пациенток возникает без каких-либо органических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы. В качестве основных причин экстрасистолии в период беременности рассматривают физиологические изменения гемодинамики, эмоциональное возбуждение, прием алкоголя, кофе, крепкого чая, курение, переедание, злоупотребление острой пищей. Большое значение имеет электролитный дисбаланс в сторону гипомагниемии и гипокалиемии, применение лекарственных средств – симпатомиметиков, кофеина, а также нейроциркуляторная дистония и органическое поражение ССС, в частности, перенесенный миокардит, пороки сердца, кардиомиопатии и др.

Стратегия лечения нарушений сердечного ритма определяется основным правилом: следует избегать назначения противоаритмических препаратов, если аритмия не представляет угрозу для жизни пациентки. В случае необходимости применения лекарственных средств подходы к лечению те же, что и у небеременных женщин. Вместе с тем следует учитывать возможное влияние лекарственного препарата на физиологическое течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного. В России нет классификации лекарственных средств по критериям безопасности для плода, в связи с чем возможно использовать Американскую классификацию лекарственных и пищевых препаратов Food and Drug Administration (FDA) (6). Согласно этим критериям, выделяют 5 категорий лекарственных средств.

1. Контролируемые исследования показали отсутствие риска для плода.
2. Отсутствие доказательств риска для плода: у животных обнаружен риск для плода, но у людей не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует, но у людей недостаточно исследований.
3. Риск для плода не может быть исключен: у животных выявлены побочные эффекты, но у людей недостаточно исследований. Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение несмотря на потенциальный его риск для плода.
4. Наличие убедительных доказательств риска: у людей доказан риск для плода, однако ожидаемые результаты от его применения для будущей матери могут превысить потенциальный риск для плода.
5. Применение при беременности не может быть оправданным: опасное для плода средство, когда негативное воздействие на плод превышает потенциальную пользу от этого препарата у будущей матери.

Препаратами выбора для лечения экстрасистолии при беременности являются верапамил и бета-адреноблокаторы.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) по классификации E.Vaughan-Williams (1971) относятся ко II классу антиаритмических средств. Принципиальный механизм ингибирующего влияния БАБ на адренореактивные структуры заключается в ослаблении или устранении эффектов, связанных с возбуждением катехоламинами β₁-адренорецепторов, которые вызывают учащение сердечного ритма, повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и возбудимости миокарда, повышение скорости проведения импульсов, усиление сократительной способности миокарда, уменьшение рефрактерного периода, активацию липолиза. Возбуждение катехоламинами β₂-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижению тонуса гладкой мускулатуры бронхов, мочевого пузыря, тонуса матки при беременности, тремору скелетной мускулатуры, ингибированию высвобождения гистамина, лейкотриенов в тучных клетках при аллергических реакциях I типа, гипокалиемии, усилению печеночного гликогенолиза (7). Кардиоселективные БАБ в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, что очень важно при беременности, когда ОПСС физиологически снижается, в том числе в системе «мать–плацента–плод». Степень кардиоселективности (влияние на β₁/β₂–рецепторы) у метопролола равна 1:35, у бисопролола – 1:75, в то время как у некардиоселективного пропранолола индекс кардиоселективности составил 1,8:1. Чем позднее назначают при беременности любое лекарственное средство, в том числе БАБ, тем меньше риск его отрицательного влияния на течение беременности и состояние плода. Имеются сообщения о замедлении внутриутробного развития плода у женщин, принимавших во время беременности пропранолол и атенолол в I триместре беременности, в то время как применение этого препарата, как и других БАБ, со II триместра считают безопасным для плода и новорожденного (8). Данные немногочисленных рандомизированных исследований по использованию БАБ при лечении АГ во время беременности показали их большую клиническую эффективность, безопасность для плода и новорожденного и отсутствие отрицательного влияния на физиологическое течение беременности и роды (9-11).

К кардиоселективным БАБ без внутренней симпатомиметической активности относится бисопролол, который в экспериментальных исследованиях по изучению репродуктивных особенностей животных не оказывал тератогенного действия в дозе в 375 и 77 раз, превышающей МРД, в зависимости от массы и площади поверхности тела соответственно, но была отмечена его фетотоксичность в этих сверхмаксимальных дозах (возрастание числа поздних резорбций плода). Препарат зарекомендовал себя как активное антигипертензивное и антиаритмическое лекарственное средство у больных гипертонической болезнью и аритмиями органического генеза.

Целью исследования стало изучение клинической эффективности и безопасности бисопролола у беременных с частой желудочковой экстрасистолией.

Пациентки и методы исследования

Под наблюдением в специализированном кардиологическом отделении для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ № 67 находились 32 пациентки во II триместре беременности в возрасте 19-47 лет (средний возраст 27,3±3,8 г.), из них 30 женщин были повторнобеременными и 2 – первобеременными. Все пациентки дали информированное согласие на участие в обследовании и лечении. Комплексное клинико-лабораторное обследование, включало наряду с рутинным, исследование крови на электролиты – калий и натрий, гормоны щитовидной железы Т₃, Т₄, ТТГ радиоиммунным методом, ЭКГ в динамике, Эхо-КГ с допплерографией в непрерывном и импульсном режимах по стандартной методике на аппарате «Acuson 128 XP/10» (США), 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ проводили на аппарате «Medilog Prima» в 1-2 сутки пребывания в стационаре и через 3 недели лечения бисопрололом. Все беременные наблюдались акушером. Активность симпатико-адреналовой системы оценивали по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) авторским методом, основанным на изменении осморезистентности эритроцитов в присутствии бета-адреноблокатора набором реагентов «АРМ-АГАТ» (ООО «Агат-Мед, Москва) (12). В качестве антиаритмического препарата применяли бисопролол (Конкор, «Никомед»), лечение начинали с 2,5 мг под контролем АД, ЧСС, ЭКГ и субъективного состояния, при неэффективности дозы ее повышали вдвое, в последующем при необходимости увеличивали до 10 мг в сутки. Большинство пациенток (28 чел.) получали 5 мг бисопролола и 4 чел. – 10 мг препарата в сутки. Курс лечения в стационаре составил в среднем 3 недели. Эффективность лечения оценивали по субъективным ощущениям и результатам холтеровского мониторирования ЭКГ.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением пакета программ «Biostatistics, Version 4,03» с использованием стандартных методов вариационной статистики и критерия Стьюдента для оценки различий при парных измерениях показателей. Различие считали достоверным при p<0,05.

Результаты и обсуждение

При первичном обследовании по данным холтеровского мониторирования ЭКГ у всех обследованных зарегистрирована частая желудочковая экстрасистолия, количество экстрасистол за сутки колебалось от 8 тысяч до 50 тысяч, у части (6 чел.) с куплетами (от 13 до 80 за сутки) и триплетами (у 4 чел., количество триплетов – от 3 до 150 за сутки), у 5 женщин зарегистрированы пробежки желудочковой тахикардии (от 1 до 5 за сутки) с ЧСС от 156 до 229 в минуту. Данные нарушения ритма соответствовали III-IV классу по классификации B.Lawn и N.Wolff (1971). Аритмия у всех пациенток проявлялась выраженными субъективными ощущениями – чувством перебоев и замирания в работе сердца, сердцебиением, иногда сопровождающимся страхом, потливостью, слабостью. Следует отметить, что у большинства обследуемых (26 чел., 81,3%) аритмия появилась в период беременности, у остальных 6 чел. (18,7%) она была до беременности, но с увеличением срока гестации субъективная переносимость аритмии стала хуже.

По данным анамнеза и комплексного клинико-лабораторного обследования у половины пациенток причиной аритмии явились органические или функциональные изменения ССС: корригированный врожденный порок сердца (4 чел.), дилатационная кардиомиопатия (2 чел.), гипертрофическая кардиомиопатия без обструкции выносящего тракта левого желудочка (1 чел.), пролапс митрального клапана с митральной регургитацией II (6 чел.) и III степени (2 чел)., постмиокардитический кардиосклероз (1 чел.). У 16 женщин изменений со стороны ССС, щитовидной железы и биохимических параметров выявлено не было, и эти аритмии были расценены как идиопатические. Как указывалось выше, беременность вызывает выраженные гемодинамические сдвиги в организме женщины вследствие повышения массы тела за счет роста плаценты и увеличивающейся массы плода, усиления обмена веществ, развития физиологической гиперволемии, формирования маточно-плацентарного кровотока. В период гестации развивается физиологическая гипертрофия миокарда – масса миокарда возрастает к концу III триместра на 10-31% и после родов масса миокарда быстро возвращается к исходному уровню. У беременных увеличиваются минутный – на 15-50% и ударный – на 13-29% объемы сердца, скорость кровотока возрастает на 50-83%, ЧСС на 15-20 ударов в минуту превышает ЧСС до беременности, снижается общепериферическое сопротивление сосудов в среднем на 12-34% (13-15). Эти гемодинамические факторы могут выступать в роли проаритмогенных механизмов, способствующих развитию различных нарушений сердечного ритма.

Усиливает проаритмогенный эффект и физиологическая гиперсимпатикотония, выявленная при обследовании у пациенток с аритмией. Анализ величин β-АРМ показал значительные колебания этого показателя у обследованных – от 25 до 85,5 усл. ед. (в среднем 39,1±2,8 усл. ед.). По условиям метода величины β-АРМ, превышающие 20 усл. ед., свидетельствуют о десенситизации адренорецепторов под действием повышенной концентрации эндогенных катехоламинов у лиц с высокой активностью САС (11). Обнаруженные нами высокие величины β-АРМ согласуются с результатами других авторов, показавших, что гестационный период характеризуется высокой функциональной активностью САС (2, 3). Необходимо отметить, что у части пациенток этот показатель значительно превышал средние физиологические нормы, а у 3-х женщин достигал 70-80,5 усл. ед. Такие величины β-АРМ регистрировались в группе пациенток с идиопатической экстрасистолией, что дало основание нам рассматривать выраженную гиперсимпатикотонию в качестве основного проаритмогенного фактора у этой категории больных.

По результатам лечения, у 26 женщин отмечено значительное улучшение клинического состояния, которое проявилось достоверным снижением количества экстрасистол за сутки по данным холтеровского мониторирования ЭКГ (таблица 1). Важно подчеркнуть, что парные экстрасистолы – дуплеты и триплеты полностью исчезли у 4-х или уменьшились в среднем на 57% у 3-х пациенток по сравнению с исходным уровнем, не было зарегистрировано пробежек желудочковой тахикардии. Значительного снижения систолического (АДс) и диастолического (АДд) артериального давления мы не выявили.

Лечение бисопрололом оказалось неэффективным у 6 пациенток (3 из них – с органической патологией ССС). У одной больной имела место гипертрофическая кардиомиопатия, у второй – пролапс митрального клапана с митральной регургитацией III степени, у третьей женщины диагностирована идиопатическая аритмия. Следует подчеркнуть, что анализ показателя адренореактивности выявил значительное его увеличение у всех трех пациенток с идиопатической аритмией – величины β-АРМ у них превышали 70 усл.ед., в то время как в среднем по группе β-АРМ составил 39,1±2,8 усл.ед. Такие высокие показатели β-АРМ свидетельствуют о выраженной десенситизации адренорецепторов, вследствие чего «точки приложения» для БАБ на клеточной мембране отсутствуют. Аналогичные данные по десенситизации адренорецепторов под действием чрезмерно высоких концентраций эндогенных катехоламинов были получены в экпериментальных исследованиях в нашей работе, в которой показано отсутствие гипотензивного эффекта бетаксолола у больных гипертонической болезнью с высокими величинами β-АРМ (16). После стационарного лечения всем 26 пациенткам был рекомендован дальнейший прием бисопролола в индивидуально подобранной клинически эффективной дозе, и они продолжали нами наблюдаться в условиях консультативно-диагностического центра ГКБ № 67.

Анализ перинатальных исходов был оценен у 13 из 26 наблюдавшихся нами в консультативно-диагностическом центре пациенток и рожавших в специализированном родильном доме ГКБ № 67. Все женщины родили самостоятельно в сроки 39-40 недель беременности доношенным плодом с оценкой по шкале Апгар на 5-й минуте 8-9 баллов. Вес новорожденных был от 2300 г (у женщины с дилатационной кардиомиопатией) до 3200-4300 г у всех остальных женщин. Вместе с тем, исследователи отмечают возможность возникновения симптомов β-адреноблокады в виде дистресса плода, брадикардии, гипогликемии и задержки внутриутробного развития плода у детей, матери которых принимали БАБ (17). В нашем исследовании подобных или каких-либо иных осложнений со стороны плода и новорожденного отмечено не было.

Таким образом, бисопролол у беременных со сложными нарушениями сердечного ритма (III-IV класс по B.Lawn и N.Wolff) является эффективным антиаритмическим препаратом, не влияет на физиологическое течение беременности и родов и не оказывает отрицательного влияния на состояние плода и новорожденного.

Выводы

1. Бисопролол является эффективным антиаритмическим препаратом при лечении сложных нарушений сердечного ритма (III-IV класс по B.Lawn и N.Wolff) у беременных с органическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и идиопатической аритмией.
2. У пациенток с показателем адренореактивности (β-АРМ) 70 усл. ед. и более бисопролол неэффективен вследствие выраженной десенситизации адренорецепторов в условиях высокой активности симпатико-адреналовой системы.
3. Лечение бисопрололом беременных со сложными нарушениями сердечного ритма не влияет на физиологическое течение беременности и родов и не оказывает отрицательного действия на состояние плода и новорожденного.
4. Исследование показателя адренореактивности по величине β-АРМ может являться прогностическим критерием индивидуальной чувствительности пациентов к β-адреноблокаторам.