Бивалос: использование результатов проведенных исследований в клинической практике

Вопросы лечения остеопороза в настоящее время активно и успешно разрабатываются. Если препарат признается патогенетическим средством для лечения остеопороза, то на этапе проведения клинических исследований он должен доказать свою эффективность в отношении целого ряда основных параметров. Прежде всего, это снижение риска одновременно переломов позвоночника и внепозвоночных переломов при длительном наблюдении (5 лет). Для внепозвоночных переломов должны быть оценены как переломы проксимального отдела бедренной кости, так и переломы крупных костей (таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечье). В первую очередь выполняются исследования для оценки эффективности при постменопаузальном остеопорозе, поэтому в исследуемую группу включаются женщины в постменопаузе с высоким риском остеопоротических переломов, основанном на известных факторах риска (возраст, МПК, предшествующие переломы, высокий костный метаболизм, семейная история переломов бедра, низкий ИМТ, курение или употребление алкоголя), которые могут привести к повышению 10-летней вероятности переломов, независимо от длительности постменопаузы.

Кроме того, препарат для лечения остеопороза должен продемонстрировать повышение минеральной плотности костной ткани (МПК), улучшение качественных параметров костной микроархитектоники, положительное влияние на параметры скорости костного метаболизма (влияние на маркеры костной резорбции и образования) и на показатели качества жизни.

Препараты первой линии для лечения остеопороза обладают всеми вышеперечисленными свойствами, доказанными в проведенных клинических многоцентровых рандомизированных исследованиях. К ним, в том числе, согласно Российским клиническим рекомендациям (1), относятся: стронция ранелат, бисфосфонаты, терипаратид.

Препарат Бивалос (стронция ранелат) представляет собой соль органической ранеловой кислоты и два атома стабильного (нерадиоактивного) стронция. Отличительной чертой данного препарата является двунаправленность его действия, то есть он наряду со снижением активности костной резорбции является стимулятором костного образования. При этом результаты исследований in vivo полностью совпадают с данными in vitro, когда также получены доказательства снижения костной резорбции остеокластами в сочетании с увеличением костной формации остеобластами при применении стронция ранелата (2, 3). При этом механизм активного действия препарата на клеточном уровне изучается. Молекулярная близость стронция к кальцию позволяет предположить, что Sr²⁺ является агонистом экстрацеллюлярного кальций-чувствительного рецептора (CaR). На основании экспериментальных и клинических исследований были получены доказательства того, что стронция ранелат (Бивалос) обладает двойным механизмом действия, одновременно повышая активность образования костной ткани и снижая активность резорбции. Бивалос создает новую костную ткань благодаря стимуляции пролиферации клеток – предшественников остеобластов (пре-остеобластов). При этом, одновременно уменьшая дифференцировку клеток – предшественников остеокластов, стронция ранелат приводит к снижению количества зрелых остеокластов, подавляет активность самих остеокластов, что, в конечном итоге, еще больше снижает активность костной резорбции.

В нескольких работах показано, что стронция ранелат снижает дифференцировку и активность остеокластов, при этом, стимулируя клеточную пролиферацию пре-остеобластов и увеличивая количество остеобластов, что приводит к усилению костной формации (2, 3, 4). Есть данные, что CaR участвует во всех стадиях развития остеобластов.

Предварительные данные свидетельствуют, что CaR может содержать не только Ca²⁺, но и еще Sr²⁺. Можно предположить, что именно этот рецептор определяет анаболическую активность стронция в отношении кости, что и было показано в исследовании N. Chattopadhyay et al. (4). Оказалось, что Sr²⁺ является агонистом кальций-чувствительного рецептора (CaR), и что этот рецептор запускает механизм целой серии биологических эффектов стронция ранелата. При этом стронций является более эффективным, чем CaR в некоторых клетках, используя другие пути утилизации и модулируя клеточный ответ. Данные исследования помогают лучше понять анаболический эффект стронция ранелата на остеобласты.

В другом исследовании (5) были обнаружены 2 эффекта стронция ранелата на остеобласты человека: увеличение дифференциации и минерализации с остеоцит-подобной клеточной формацией и увеличение соотношения OPG/RANKL. Будущие исследования должны подтвердить полученные результаты у пациентов, принимающих стронция ранелат, что поможет в установлении механизма влияния стронция на разобщение процессов костной формации и резорбции.

Более ясное понимание двойного механизма действия стронция ранелата пришло с получением данных о его влиянии на повышение экспрессии OPG остеобластами. Бивалос способствует репликации остеобластов и повышению экспрессии OPG, что приводит к снижению дифференцировки и активности остеокластов. Таким образом, Бивалос позитивно разобщает взаимосвязанные процессы костного обмена. Комбинация косте­образующих и антирезорбтивных эффектов Бивалоса приводит к восстановлению костного баланса в пользу образования костной ткани.

В настоящее время имеются данные двух крупных многоцентровых рандомизированных исследований III фазы SOTI и TROPOS. Целью исследования SOTI была оценка влияния препарата на переломы позвоночника, а в исследовании TROPOS основной конечной точкой были внепозвоночные переломы. В оба исследования были включены 6740 женщин с постменопаузальным остеопорозом, средний возраст составил 74,0 ± 6,2 года. Исследования проводились на протяжении 5 лет, больным назначался Бивалос в дозе 2 г в сутки или плацебо и ежедневно – дополнительные препараты кальция и витамина D.

При оценке влияния данного препарата на риск возникновения переломов были получены довольно значимые положительные результаты. При длительной терапии отмечено снижение риска возникновения перелома позвонков на 49% через 1 год, на 41% через 3 года и на 24% – через 5 лет лечения по сравнению с плацебо. Что касается внепозвоночных переломов, риск их возникновения уменьшался на 16% через 3 года лечения (6) и на 15% – через 5 лет, что говорит о продолжительности действия препарата в отношении снижения риска переломов (7). Снижение риска переломов проксимального отдела бедренной кости было отмечено только в популяции с высоким риском этого события (женщины в возрасте 74 лет и старше, с минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра ≤ -2,4) на 43% через 5 лет терапии (8).

Таким образом, проведенные исследования показали эффективность данного препарата по всем основным критериям. В настоящее время стронция ранелат, согласно большинству национальных рекомендаций по остеопорозу, является препаратом выбора для лечения постменопаузального остеопороза.

Кроме того, на основании проведенных исследований были выделены и некоторые особые подгруппы пациентов, у которых получен значимый положительный результат. Во-первых, следует отметить тот факт, что лечение стронция ранелатом получила большая подгруппа женщин пожилого и даже старческого возраста (старше 80 лет). В связи с этим был проведен, так называемый, интегральный анализ эффективности по результатам обоих исследований, который показал высокую эффективность Бивалоса по профилактике возникновения новых переломов. Так, риск переломов позвонков снижался на 59% через 1 год терапии, на 32% и 31% через 3 и 5 лет соответственно. Такие же значимые результаты получены и по внепозвоночным переломам (41%, 31% и 26% через 1, 3 и 5 лет соответственно). Столь высокая эффективность препарата в данной группе пациентов объясняется в первую очередь механизмом его действия. Бивалос стимулирует костное образование, что особенно значимо при сенильном остеопорозе (9, 10).

Среди пациенток, принимавших участие в исследовании, были и женщины с остеопенией. При проведении подобного анализа оказалось, что использование стронция ранелата эффективно и в этой подгруппе больных, риск переломов тел позвонков у них уменьшился значительно (на 62% через 3 года) (11).

В ходе проведения анализа результатов был высчитан еще один показатель, который особенно удобен и понятен при работе с пациентами – параметр NNT (Number Need to Treat). Он отражает снижение абсолютного риска события (ARR), то есть арифметического различия между частотой какого-то исхода при назначении лечения (или при его отсутствии), за конкретный промежуток времени. В случае лечения остеопороза показатель NNT дает нам ответ на простой вопрос: сколько больных мы должны пролечить данным препаратом в течение определенного промежутка времени, чтобы предотвратить один перелом? (12). В соответствии с этим получены следующие результаты: при приеме стронция ранелата в течение 3-х лет для предотвращения одного перелома позвонка нужно пролечить 9 пациентов с остеопорозом (для сравнения, у ибандроната этот показатель составляет 21). Число женщин, которые должны принимать препарат на протяжении 3-х лет для предотвращения одного перелома проксимального отдела бедренной кости также меньше, чем у бисфосфонатов (48 против 91).

Часто в клинической практике возникает вопрос: насколько эффективно использование препарата у данного пациента? Если мы видим изменение МПК, полученное в динамике на фоне регулярного приема препарата, то насколько мы уверены в снижении риска переломов у него?

Проведенные эпидемиологические исследования показали, что у нелеченных пациентов низкая МПК достоверно коррелирует с повышением риска переломов (13, 14). Множество рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что препараты для лечения остеопороза улучшают МПК и снижают риск переломов (15, 16, 17, 18, 19). Однако предполагаемый уровень изменений МПК, который приводит к снижению риска переломов, абсолютно неодинаков для разных лекарственных средств. И хотя степень изменения МПК при лечении фармакологическими агентами колеблется в широких пределах, полученные в исследованиях данные по снижению риска переломов у них достаточно схожи. Каждый лекарственный препарат воздействуют на силу кости через свои механизмы действия на уровне костной ткани, улучшая параметры качества кости, поэтому и взаимодействие между изменением МПК и риском переломов у них различны (20).

Для стронция ранелата в проведенных исследованиях было показано достоверное снижение риска позвоночных (6), внепозвоночных (7) переломов, а также снижение риска переломов проксимального отдела бедра в группе пациентов высокого риска. Более того, все проведенные исследования показали достоверное повышение МПК в позвоночнике, шейке бедра и общем показателе бедренной кости во всех леченных группах больных (6, 7, 21, 22). Взаимоотношения между измеренной МПК и снижением риска переломов при длительном лечении данным препаратом тем более интересны, так как известно, что тронций обладает большей атомной массой, чем кальций, что влияет на полученный результат. В связи с этим был проведен анализ между параметрами, измеренными при проведении рентгеновской абсорбциометрии через 1 и 3 года лечения, и снижением риска позвоночных и внепозвоночных переломов. В результате проведенного анализа были получены следующие данные: на каждый процент повышения МПК в шейке бедра и общем показателе бедра приходится снижение риска переломов позвонков на 3% (95% Cl = 1-5%) и 2% (95% Cl = 1-4%), соответственно за 3-летний период (23). При продолжении терапии на каждый 1% прироста МПК риск клинических переломов снижался на 5%. В то же время изменения МПК в позвоночнике за 3 года лечения не ассоциировались достоверно со снижением риска новых переломов позвонков (р = 0,10). Не было получено также достоверной взаимосвязи с появлением новых внепозвоночных переломов, хотя отмечена тенденция по МПК шейки бедра (р = 0,09) и общего показателя бедренной кости (р = 0,07). Таким образом, повышение МПК шейки бедра через 3 года терапии Бивалосом позволяет объяснить 76% эффективности этого препарата в снижении риска переломов за этот период. Полученные данные дают возможность не только оценить эффективность препарата, но и повысить приверженность пациентов к лечению.

Стронция ранелат, согласно проведенным исследованиям, оказывает значимое влияние и на качество жизни пациенток. Известно, что данное заболевание сопровождается развитием болевого синдрома в спине, который связан с наличием деформационных изменений тел позвонков. Чаще боли носят хронический характер, усиливаются в вертикальном положении и при физической нагрузке, выполнении домашней работы, при сотрясении тела. Периодически, при возникновении новых переломов тел позвонков, боль приобретает острый характер. Наличие болевого синдрома ограничивает способность пациентов к выполнению привычных физических нагрузок, самообслуживанию, занятиям хобби, что часто приводит к формированию депрессии. Поэтому при лечении лиц с остеопорозом немаловажную роль играет борьба с болью и улучшение в целом качества жизни пациентов.

В проведенном исследовании SOTI был использован специфический опросник качества жизни для пациентов, страдающих остеопорозом, QUALIOST и широко известный SF-36. В течение 3-х лет проводилось сравнение качества жизни больных, страдающих остеопорозом, на фоне приема стронция ранелата и при применении плацебо (24). Отмечено достоверное улучшение качества жизни в основной группе при оценке по шкале QUALIOST (р = 0,016). У этих пациентов оказались более благоприятные показатели по эмоциональной и физической составляющей (р = 0,019 и 0,032 соответственно, против плацебо). Отмечена тенденция к более высокому качеству жизни и по опроснику SF-36, хотя и недостоверная между группами. Через 3 года лечения в группе, принимавшей препарат, число пациенток без боли в спине было существенно выше (+ 31%), р = 0,005, с достоверным эффектом с первого года лечения (р = 0,023).

Что касается переносимости стронция ранелата, отмечена высокая безопасность данного вида лечения. Частота побочных эффектов и серьезных нежелательных явлений не превышала таковую в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, диарея, головная боль, дерматит и экзема. Указанные нежелательные явления в целом были характерны в начальной стадии лечения препаратом и в дальнейшем проходили. Кроме того, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении данного препарата у больных с наличием венозной тромбоэмболии в анамнезе. Проведенный анализ показал повышение частоты венозных тромбозов по сравнению с группой плацебо (0,9% в группе Бивалоса против 0,6% в группе плацебо), хотя частота возникновения данного осложнения при этом была сопоставима с таковой по данным эпидемиологических исследований у пациентов этой возрастной группы (в целом в возрасте старше 75 лет частота тромбоэмболий составляет 1,2%) (25).

Таким образом, препарат Бивалос (стронция ранелат) является препаратом первой линии для лечения остеопороза, который значимо снижает риск переломов, улучшает качество жизни пациентов, хорошо переносится и является удобным для применения его в клинической практике.