Дефицит магния и его коррекция в акушерско-гинекологической практике

Магний (Mg²⁺) впервые был выделен английским химиком Гемфри Дэви в 1808 г., является главным двухвалентным металлом (Mg²⁺) второй группы Периодической системы химических элементов Д.И.  Менделеева, с атомной единицей массы 24,305; в ионизированной форме представляет положительный ион (катион) с двойным положительным зарядом (Mg²⁺); является одним из самых распространенных элементов на земле (занимает 8-е место). Особенно много Mg²⁺ в воде мирового океана (0,13%), которая по электролитному составу близка к сыворотке крови (5).

Нормальный уровень Mg²⁺ в организме человека признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. Mg²⁺ вместе с 11 основными структурными неорганическими химическими элементами (кальций, калий, натрий, хлор, фосфор, фтор, сера, углерод, кислород, водород, азот) определяет 99% элементарного состава человеческого организма. Среди катионов, присутствующих в организме человека, Mg²⁺ по концентрации занимает 4-е место в организме, а в клетке среди других катионов (натрий, калий, кальций) – 2-е (5, 10, 13).

В настоящее время установлено наличие не менее 290 генов и белковых соединений в последовательности генома человека, которые способны связывать Mg²⁺ как кофактор множества ферментов, участвующих в более чем 300 внутриклеточных биохимических реакциях. Mg²⁺ – естественный физиологический антагонист кальция (Са²⁺); универсальный регулятор биохимических и физиологических процессов в организме, обеспечивает гидролиз АТФ, уменьшая разобщение окисления и фосфолирование; регулирует гликолиз, уменьшает накопление лактата, способствует фиксации калия (K¹⁺) в клетках, обеспечивая поляризацию клеточных мембран, контролирует спонтан­ную электрическую активность нервной ткани и проводящей системы сердца, контролирует нормальное функционирование кардиомиоцита на всех уровнях субклеточных структур – это универсальный цитопротектор (рисунок 1).

У человека распределение запасов Mg²⁺ имеет свои особенности: около 60% Mg²⁺ находится в костной ткани, дентине и эмали зубов; 20% – в тканях с высокой метаболической активностью (сердце, мышечные клетки, печень, надпочечники, почки); 20% – в мозге и нервной ткани; всего 0,3% приходится на плазму крови (рисунок 2). 90% магниевых ионов сконцентрировано внутри клеток в форме фосфатной связи – Mg²⁺ ↔ АТФ (30% в митохондриях, 50% в цитозоле, 10% в ядре клетки), и только 10% всего содержания Mg²⁺ в организме человека находится вне клеток (рисунок 3). Основной путь элиминации Mg²⁺ – почки, кожа (потоотделение), слизистая полости рта (слюноотделение).

Уровни физиологической нормы определяют потребность в Mg²⁺ взрослого человека: 350 мг/сут. для мужчин и 300 мг/сут. для женщин. Сбалансированная диета должна содержать приблизительно 400 мг Mg²⁺ в сутки, из которого абсорбируется, как правило, около половины – 200 мг. Согласно докладу комитета экспертов ВОЗ «Микроэлементы в питании человека», ежедневная потребность в Mg²⁺, составляющая 300 мг для женщин и 350 мг для мужчин, удовлетворяется на 40% пищей и на 60% за счет так называемого водного Mg²⁺.

Содержание Mg²⁺ в питьевой воде в различных географических зонах значительно варьирует и зависит от особенностей тех пород, на которых располагаются источники природной воды. Отмечается почти полное отсутствие Mg²⁺ в природной воде источников Кольского полуострова, Скандинавии, Карелии (5, 7, 9).

Mg²⁺ – один из основных элементов, определяющих жесткость воды. Мягкой принято считать воду, содержащую менее 10 мг/л Mg²⁺. Обобщив данные литературы, Ю.В. Новиков и соавт. показали, что каждые 2 мг экв/л жесткости являются источником 6-7% общего поступления Mg²⁺ в человеческий организм.

Всасывание Mg²⁺ осуществляется во всем кишечнике вплоть до сигмовидной кишки, однако главной зоной его абсорбции служит 12-перстная кишка. Усвояемость Mg²⁺ из пищевых продуктов составляет 30-35% (т.е. из 300-350 мг суточной потребности усваивается около 100 мг). Она может увеличиваться под влиянием витамина В₆ и ряда органических кислот (молочной, аспарагиновой, оротовой). Молоко и некоторые молочные продукты, содержащие казеин, также способствуют увеличению абсорбции Mg²⁺ (вероятно, в связи с большим содержанием оротовой кислоты). Ежесуточно с пищеварительными соками в ЖКТ дополнительно к пищевому поступает более 400 мг Mg²⁺, которые вновь всасываются в кровь.

Абсорбции Mg²⁺ в ЖКТ препятствует большое содержание в пище веществ, с которыми он образует труднорастворимые или нерастворимые соединения – белки, жиры. Всасывание уменьшается также при избытке ионов Са²⁺, конкурирующих с Mg²⁺ на слизистой оболочке кишечного тракта (5).

Биодоступность Mg²⁺ в организме регулируется рядом генов, контролирующих «сборку» и функционирование белков на поверхности клеточных мембран, выполняющих роль рецепторов или ионных каналов, среди которых TRPM-6 (Transient Receptor Potential Cation Channel) и TRPМ-7 являются наиболее важными. Белок TRPM-6 является ионным каналом, регулирующим транспорт двухвалентных катионов. TRPM-6, специфически взаимодействуя с другим Mg²⁺ – проницаемым каналом TRPM-7, способствует формированию («сборке») функциональных TRPM-6/TRPM-7 протеиновых комплексов на поверхности клеточных мембран. Экспериментальные и клинические исследования указывают, что изменения функционального состояния TRPM-7 под действием катехоламинов на фоне эмоционального стресса способствуют развитию внутриклеточного дефицита магния (8, 10, 12).

Наиболее общий эффект воздействия Mg²⁺ на любую ткань заключается в том, что ионы Mg²⁺ стабилизируют структуру транспортной РНК, контролирующей общую скорость синтеза и ресинтеза белков. При дефиците Mg²⁺ происходит дестабилизация транспортных – некодирующих РНК (увеличивается число дисфункциональных молекул РНК), что сопровождается снижением и замедлением скорости синтеза белковых структур клеток с относительным преобладанием процессов апоптоза – программируемая «смерть» клеток (8, 10, 12).

Ионы Mg²⁺ играют важнейшую роль в процессах мембранного транспорта и электролитного баланса, требующих больших энергозатрат. Связываясь с клеточными, митохондриальными и другими внутриклеточными мембранами, ионы Mg²⁺ регулируют их проницаемость для других ионов. Ионы Mg²⁺ имеют особое значение в поддержании трансмембранного потенциала. Активируя Mg²⁺ зависимую Na⁺-К⁺-АТФазу, они определяют работу К⁺/Na⁺ насосов, осуществляющих накопление калия внутри клетки и выведение натрия в межклеточное пространство, обеспечивая таким образом поляризацию и стабильность мембраны. Регуляцией электролитного баланса в клетке (наряду с влиянием на энергетический обмен) объясняется способность Мg²⁺ подавлять автоматизм, проводимость и возбудимость, увеличивать абсолютную и укорачивать относительную рефрактерность в тканях, обладающих всеми или какими-то из этих функциями, например в миокарде, в гладких мышцах сосудов и бронхов, миометрии матки и др.

Важную роль Mg²⁺ играет в обеспечении нормальной структуры и функции нервных клеток, что позволяет ему контролировать деятельность как периферической, так и центральной нервной системы, включая психоэмоциональную сферу. Имеются указания на его способность увеличивать устойчивость организма к стрессу (1, 6, 7, 14). Среди метаболических функций, проявляющихся на уровне целого организма, необходимо подчеркнуть его роль в поддержании нормального липидного спектра, в обеспечении ответа тканей на инсулин и торможении гормона паращитовидной железы.

Для выявления дефицита Mg²⁺ используют его определение в различных биологических средах организма человека: концентрация Mg²⁺ в плазме крови – 0,65-1,2 ммоль/л, в эритроцитах – 1,65-2,65 ммоль/л, в моче 2,27-5,8 ммоль/л, слюне 0,08-0,53 ммоль/л, конденсате выдыхаемого воздуха – 0,0094 ммоль/л.

Дефицит Mg²⁺ – снижение концентрации Мg²⁺ в эритроците менее 1,6 ммоль/л, о гипомагниемии принято говорить при снижении концентрации Mg²⁺ в плазме крови менее 0,6 ммоль/л. Дефицит Mg²⁺ – синдром, обусловленный снижением внутриклеточного содержания Mg²⁺ в различных органах и системах, множество симптомов которого свидетельствуют о мультиорганных нарушениях функционального состояния целостного организма, наблюдаемый среди различных возрастных групп населения (1, 5, 13).

Несмотря на то что Mg²⁺ широко распространен в природе, его дефицит среди населения земного шара встречается чрезвычайно часто. Так, по данным разных авторов, гипомагнезиемия регистрируется в 7-11% случаев среди госпитализированных больных, а у пациентов отделений интенсивной терапии в 2 раза чаще – в 25%. Достоверное выявление недостатка Mg²⁺ представляет определенные трудности, в связи с чем его диагностика на практике нередко проводится на основании клинических признаков.

Так, в одном из скрининговых исследований, проведенных в США, было показано, что гипомагнезиемия (уровень сывороточного Mg²⁺ был ниже 0,74 ммоль/л) имела место в 47,1% наблюдений, то клинические признаки магниевого дефицита проявлялись более чем у 72% взрослого населения.

В России, по данным эпидемиологических исследований, около 30% жителей получают в день менее 79% суточной нормы Mg²⁺, при этом дефицит магния манифестируется значительно чаще у женщин, чем у мужчин.

В числе основных клинических состояний, патогенетически связанных с дефицитом Mg²⁺, выделяют: метаболический синдром (МС), компонентами которого являются АГ, инсулинорезистентность, СД, атерогенная дислипидемия; синдром хронической усталости; болезни сердца (ИБС, ХСН, дилатационная кардиомиопатия); синдром дисплазии соединительной ткани (ДСТ); синдром удлиненного Q-T интервала; «синдром реперфузии»; пролапс митрального клапана; бронхиальная астма; выкидыши в I триместре беременности, преждевременные роды, утяжеление течения беременности и родов.

По этиологии различают первичный и вторичный дефицит Mg²⁺. Первичный (конституционный, латентный) дефицит Mg²⁺ обусловлен дефектами в генах, ответственных за трансмембранный обмен Mg²⁺ в организме, клинически проявляется судорожным синдромом (спазмофилия), «конституционной тетанией» или «нормокальциевой тетанией» на фоне нормального содержания Mg²⁺ в сыворотке крови; вторичный – обусловлен социальными условиями и образом жизни, экологической обстановкой и особенностями питания, различными стрессорными ситуациями и заболеваниями (1, 5, 6, 8, 13).

Причины магниевого дефицита, связанные с условиями жизни:

• стресс – острый и хронический (особенно): по данным Минздравсоцразвития около 80% населения РФ проживают в условиях хронического стресса;
• напряженная физическая работа и физическое перенапряжение; гиподинамия;
• злоупотребление алкоголем;
• воздействие высоких температур (жаркий климат, горячие цеха, избыточное посещение парных, бань);
• беременность и лактация; гормональная контрацепция.

Причины магниевого дефицита, связанные с питанием:

• потребление продуктов с ограниченным содержанием Mg²⁺ (мясо, птица, картофель, молоко и молочные продукты);
• потребление продуктов с высоким содержанием животных жиров и белков, фосфора, кальция, которые угнетают (препятствуют) абсорбции Mg²⁺ в ЖКТ.

Причины магниевого дефицита, связанные с патологическими процессами:

• нарушения абсорбции в ЖКТ в связи с заболеваниями или возрастными изменениями (синдром малой абсорбции – болезнь Крона, хронический дуоденит, дисбактериоз, неспецифический язвенный энтероколит и т.д.);
• сахарный диабет (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия, диабетическая нефропатия); гиперкатехоламинемия; гиперальдостеронизм; гиперкортицизм; гипертиреоз; гиперпаратиреоз;
• ОКС;
• ХСН;
• ожирение (индекс массы тела > 25 кг/м²), которое в начале XXI в. принимает характер эпидемии.

Ятрогенные причины магниевого дефицита могут быть связаны с передозировкой сердечных гликозидов; злоупотреблением диуретиками; гормональной контрацепцией; применением глюкокортикоидов; цитостатической терапией.

Следует отметить, что негативную роль в недостатке Mg²⁺ играет употребление фастфуда. В Москве приказом Департамента здравоохранения от 2003 г. запрещено продавать в школьных буфетах продукты, содержащие вытеснители Mg²⁺, – кока-кола, спрайт, чипсы, сушеные кальмары и другие пересоленные продукты, так как соль (NaCl) способствует активному выведению Mg²⁺ из организма и ингибирует его вхождение в клетку.

Дефицит магния и беременность

Физиологические нормы потребности в Mg²⁺ для женщин составляют 300 мг/сут. При беременности суточная потребность в Mg²⁺ возрастает в 1,5-2 раза, что обусловлено созидательными процессами в организмах матери и плода. Как правило, потребность организма беременной женщины в Mg²⁺ нередко превышает его поступление. Данное обстоятельство позволяет рассматривать беременность в качестве физиологической модели гипомагниемии. При этом дефицит Mg²⁺ сопряжен с широким спектром осложнений беременности и родов – преждевременной родовой деятельностью, развитием гестозов, нарушением развития плода и патологией новорожденного (рисунок 4).

По мере увеличения срока беременности концентрация сывороточного Mg²⁺ снижается. Еще более значительное падение уровня Mg²⁺ происходит во время родов. Концентрация Mg²⁺ в плазме крови коррелирует с его концентрацией в миометрии. По данным различных авторов, содержание магния в миометрии к 38-40-й неделе беременности уменьшается до 38% (n ≈ 6,6 мкг/кг), а при активных родах до 47% (практически вдвое). При этом концентрация Сa²⁺ или других электролитов меняются не значительно, что подтверждает особую роль Mg²⁺ в физиологии родоразрешения. Отмечено, что снижение содержания Mg²⁺ приводит к повышению тонуса миометрия и преждевременной маточной контрактильности (1-3, 6, 9, 13).

Токолитическая активность Mg²⁺ объясняется конкурентным антагонизмом с кальцием и его способностью блокировать медленные кальциевые каналы, что приводит к ослаблению сокращений матки. Назначение препаратов Mg²⁺ считается оправданным при угрожающем выкидыше и преждевременных родах, гестационной гипертензии, преэклампсии и эклампсии, задержке развития плода и повреждении мозга у новорожденного (3, 4, 13).

Влияние дополнительного приема Mg²⁺ на течение беременности и развитие плода изучалось в крупнейшем метаанализе, обобщившем результаты 7 исследований, включающих результаты обследования и клинического наблюдения за 2689 беременными женщинами. Пероральное применение препаратов магния (Магнерот® 3 г/сут.) начиная с 25-й недели беременности приводило к снижению частоты преждевременных родов, случаев рождения детей с низким весом, а также меньшей потребности в госпитализации во время беременности в сравнении с плацебо (2, 6, 9).

Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия – тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Эклампсия занимает 3-е место после кровотечений и инфекции среди причин материнской смертности. Патогенез эклампсии сложен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. Особое место в патогенезе преэклампсии и эклампсии занимает нарушение гомеостаза Mg²⁺. Очевидное снижение его уровня показано во многих работах (4, 9, 14).

Препараты магния традиционно находят широкое применение в профилактике и лечении пре­эклампсии и эклампсии. В известном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Magpie лечение сульфатом магния вдвое уменьшало риск возникновения эклампсии. При уже имеющейся преэклампсии в/в введение сульфата магния значительно снижало вероятность прогрессирования процесса и развития эклампсии.

Предполагаемые механизмы лечебного действия Mg²⁺ при эклампсии разнообразны. Торможение процессов возбуждения в коре головного мозга, блокада нервно-мышечной передачи обеспечивают его противосудорожную активность. За счет подавления синтеза тромбоксана A2 и антагонизма с Ca²⁺ магний вызывает дилатацию сосудов, улучшая не только маточно-плацентарно-плодовое, но и церебральное кровообращение (3, 11, 13). Определенное значение имеет и способность Mg²⁺ повышать уровень кальцитонина в сыворотке крови, так как известно, что концентрации кальцитонина и паратиреоидного гормона снижаются у женщин во время беременности с клиническими признаками преэклампсии.

Помимо ведения больных (беременных) с преэклампсией и эклампсией препараты магния до сих пор наиболее популярны и при изолированной гипертензии беременных. Известно, что низкий уровень внутриклеточного Mg²⁺ может способствовать развитию гестационной гипертонии. Установлена связь между уровнем Mg²⁺ в эритроцитах и величиной АД в III триместре беременности. Предполагается, что гипотензивный эффект препаратов магния связан с влиянием на баланс простагландина I₂ и тромбоксана A2.

Одним из наиболее неоднозначных аспектов применения Mg²⁺ в акушерской практике является его влияние на состояние эмбриона, плода и новорожденного. Среди обсуждаемых вопросов – эффективность препаратов магния при перинатальном повреждении мозга у плода. Нейропротективный эффект Mg²⁺ был доказан в эксперименте, и оказалось, что он связан с подавлением апоптоза нейронов. Способность сульфата магния защищать мозг новорожденных отмечена и в ряде клинических исследований. В частности, в многоцентровом рандомизированном исследовании послеродовое назначение указанного препарата в суточной дозе 250 мг/кг младенцам с тяжелой асфиксией при рождении оказалось эффективным и безопасным (6, 9, 11).

Участие Mg²⁺ в процессе родоразрешения и значение его дефицита в возникновении неблагоприятных исходов у матери, плода и новорожденного обусловливают его широкое применение в акушерской практике.

Для парентерального введения препаратов магния при лечении преэклампсии и эклампсии или для быстрого достижения нормативного уровня Mg²⁺ в крови наиболее часто применяется раствор магния сульфат. Одним из таких препаратов является Кормагнезин (Wörwag Pharma, Германия), который выгодно отличается от ряда других препаратов магния для парентерального введения отсутствием технических примесей и удобной дозировкой (400 мг элементарного магния в ампуле). Рекомендуемая скорость введения раствора сульфата магния в 5% глюкозе из расчета 0,5-0,6 г/ч Mg²⁺, максимум при тяжелых клинических проявлениях дефицита Mg²⁺ до 12-15 г Mg²⁺ в сутки.

Внутривенная инфузия сульфата магния также показана при осложненном гипертоническом кризе, в частности эклампсии, с выраженной общемозговой симптоматикой, угрозой развития инсульта, желудочковыми нарушениями ритма и для профилактики внезапной смерти на фоне удлиненного Q–T интервала на ЭКГ. В данных ситуациях ионы Mg²⁺ оказывают не только гипотензивный эффект, но и осуществляют седатацию и кардионейропротективные эффекты.

С учетом положительного влияния препаратов магния на эластичность и подвижность эритроцитов, ингибирующее воздействие на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, показаниями для парентерального применения препаратов магния являются судорожный синдром и эклампсия, в патогенезе которых имеют место нарушения микроциркуляции, вызванные неадекватным функциональным состоянием сосудов, реологическими свойствами крови (повышенная агрегационная активность тромбоцитов, снижение подвижности эритроцитов), образование микротромбов (регионарный ДВС-синдром), перивазальный отек тканей, что, как правило, наблюдается при дефиците Mg²⁺.

Препарат Магнерот® (Wörwag Pharma, Германия) представляет собой препарат магния для перорального применения, в качестве активного действующего вещества содержит 500 мг оротата магния, что соответствует 32,8 мг чистого магния.

Как указывалось, в организме человека Mg²⁺ играет ведущую роль – он участвует в метаболизме и катаболизме углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот; как ко-фактор Mg²⁺ принимает участие в окислительном фосфорилировании – источник макрофосфатной энергии (АТФ), обеспечивая энергией и регулируя работу мембранных структур клеток (рецепторы канала, «электролитные насосы»).

Mg²⁺ как физиологический антагонист Ca²⁺ устраняет спазм и судороги скелетных мышц (судороги в икроножных мышцах), сосудов (мигрень), мочеполовой системы (гипертонус матки и мочевого пузыря), в основе которых лежит относительная или абсолютная (при дефиците Mg²⁺) гиперкальциемия. Очень важен Mg²⁺ для поддержания насосной деятельности сердца в условиях увеличенной физической нагрузки, особенно при беременности, он способствует нормализации диастолы и восстановлению сократительной способности миокарда (5).

Во время беременности и кормления грудью потребность в Mg²⁺ значительно увеличивается, если его содержание в целостном организме не сбалансировано, то это может привести к тяжелым осложнениям, таким как выкидыш, преждевременные роды, неправильное развитие плода или ребенка в первый год его жизни.

Магний в препарате Магнерот® связан с оротовой кислотой, которая в естественном виде не содержится в человеческом материнском молоке. Оротовую кислоту в промышленных масштабах получают из молозива – молока коров или овец после родов. Оротовая кислота способствует росту клеток, играет важную функцию в обмене липидов и в сочетании с Mg²⁺ потенцирует профилактические и лечебные эффекты Магнерота® в акушерско-гинекологической практике. Суточная доза Магнерота® для женщин во время беременности и кормления при лечении – 3 г (4 табл.), при профилактических мероприятиях 1-2 г (2-4 табл.).

Таким образом, данные литературы и наши наблюдения указывают на высокую частоту (от 40% до 90%) сочетания дефицита Mg²⁺ с патологией со стороны сердечно-сосудистой системы, имеющих место у женщин во время беременности, родоразрешении и в послеродовом периоде при кормлении грудью. Дефицит Mg²⁺ лежит в основе таких осложнений, как выкидыш в I триместре беременности, преждевременные роды, преэклампсия и эклампсия, гестационная гипертензия, нарушения развития плода и патологии у новорожденного.

Включение препаратов магния (Магнерот® 1-3 г/сут.) с целью профилактики и комплексной терапии осложнений в акушерской и гинекологической практике способствует нормализации развития плода, своевременному родоразрешению, профилактике осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы во время беременности.

Препараты магния, обладая плейотропными фармакологическими эффектами, оказывают антиаритмогенный эффект, способствуют более эффективному снижению инсулинорезистентности, лежащей в основе метаболических нарушений, нормализации гликемического, липидного профилей и реологических свойств крови, что суммарно ведет к нормализации микроциркуляции, артериального давления и насосной деятельности сердца.