Деносумаб при лечении остеопороза у женщин в постменопаузе, страдающих ревматоидным артритом и получающих глюкокортикостероиды

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных РА на момент включения в исследование

Таблица 2. Динамика МПК на фоне терапии деносумабом в группах больных, получавших или не получавших ГКС, г/см²

Таблица 3. Среднее изменение МПК в изучаемых отделах скелета на фоне терапии деносумабом в зависимости от характера противовоспалительной терапии

Ревматоидный артрит (РА) – центральная проблема ревматологии. Это наиболее часто встречающееся хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся развитием системного воспалительного поражения внутренних органов и хронического артрита (синовита) [1]. Для РА характерно появление эрозий в мелких суставах кистей и стоп, периартикулярной остеопении [1, 2]. Одним из ключевых факторов, запускающих костную деструкцию при РА, считается активация сигнального пути RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand), который обеспечивает дифференцировку остеокластов, их функциональную активность и выживание [3].

Для подавления аутоиммунного воспаления при РА используются глюкокортикостероиды (ГКС). Однако препараты данного класса наиболее часто становятся причиной вторичного, ГКС-индуцированного остеопороза (ОП) [4]. Установлено, что при ОП, развившемся вследствие приема ГКС, начальная фаза потери костной ткани связана с повышением активности остеокластов и костной резорбции, а следующая фаза – с подавлением активности остеобластов и уменьшением костеобразования. Непрямое влияние ГКС на кость заключается в снижении абсорбции кальция в кишечнике, повышении его экскреции с мочой, гипогонадизме [5, 6]. Влияние ГКС на костную ткань ассоциируется не только со снижением показателей минеральной плотности кости (МПК), но и с изменением скорости костного ремоделирования, минерализации, нарушением микроархитектоники кости [7]. Прием низких доз ГКС (не более 7,5 мг/сут) более 12 месяцев приводит к снижению МПК вне зависимости от сохранности менструального цикла, активности РА и функциональной недостаточности суставов [8–10]. ГКС являются факторами риска не только ОП, но и переломов, в том числе проксимального отдела бедра, при РА [11, 12].

Применение антиостеопоротических средств в комплексном лечении РА является патогенетически обоснованным. Особый интерес представляют результаты терапии принципиально новым лекарственным препаратом деносумабом. Деносумаб – полностью человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин G) к RANKL, которое связывает RANKL и препятствует взаимодействию с его рецептором RANK на поверхности остеокластов. Как следствие, деносумаб ингибирует созревание, выживание и активацию остеокластов, тем самым блокируя резорбцию кости [13].

Цель исследования

Целью настоящей работы стала оценка эффекта терапии деносумабом в течение 12 месяцев на МПК осевого и периферического скелета у пациенток в постменопаузе с ОП, страдающих РА и получающих ГКС.

Материал и методы

В открытое контролируемое нерандомизированное проспективное наблюдательное 12-месячное исследование эффективности и безопасности деносумаба у пациенток в период постменопаузы, страдающих РА, с установленным диагнозом ОП последовательно (по мере обращения) было включено 69 человек в возрасте от 36 до 72 лет. Все участницы отвечали критериям РА (АCR (American College of Rheumatology) 1987 г.) и ОП (рекомендации Российской ассоциации остеопороза 2012 г.) [14].

Средний возраст больных составил 59,6 ± 7,4 года, длительность РА – 17,7 ± 10,4 года (от 1,5 до 44 лет).

В зависимости от характера противовоспалительной терапии пациентки были распределены на две группы: получавшие и не получавшие ГКС (ГКС+ и ГКС-). Группа ГКС+ включала 34 больных (49,3%). Доза ГКС составляла от 1 до 15 мг в сутки, средняя суточная доза – 3,4 ± 0,9 мг в сутки, средняя длительность приема – 102,9 ± 81,1 месяца, средняя кумулятивная доза – 16 367,4 ± 5378,7 мг. В группе ГКС- было 35 больных РА (50,7%), 18 из них никогда не принимали ГКС, 17 – не принимали их в течение года до включения в исследование.

Обе группы были сопоставимы по возрасту участниц, основным клиническим характеристикам и проявлениям РА, спектру сопутствующих заболеваний, переломам в анамнезе, количеству пациенток, позитивных по ревматоидному фактору (РФ), антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), проводимой терапии базисными противовоспалительными препаратами. Необходимо отметить, что возраст больных в группе ГКС+ на начало РА был меньше, а длительность РА – больше. В группе ГКС- было больше пациенток, у которых менопауза наступила до начала РА (табл. 1).

Все пациентки находились в периоде менопаузы не менее года.

В течение года до включения в исследование ни одна больная не получала генно-инженерных биологических препаратов и антиостеопоротическую терапию, за исключением препаратов кальция и витамина D.

Малотравматические переломы в анамнезе имело сопоставимое число больных в каждой группе: в группе ГКС+ – 20 (58,8%), в группе ГКС- – 18 (51,4%). Средний возраст пациенток на момент перелома составлял 48,9 ± 10,1 и 50,4 ± 10,8 года соответственно.

Остеопоротические переломы, то есть переломы, произошедшие при минимальной травме или спонтанно на фоне менопаузы, или переломы в возрасте 40 лет и старше зафиксированы у 18 (52,9%) больных в группе ГКС+ и у 18 (51,4%) больных в группе ГКС-. Средний возраст пациенток на момент первого перелома был сопоставим в обеих группах и составлял 48,9 ± 10,1 и 50,4 ± 10,8 года соответственно.

Не установлено различий между группами по МПК в поясничном отделе позвоночника (L1–L4) и дистальном отделе предплечья (ДОП). На момент включения в исследование МПК в L1–L4 в группе ГКС+ составляла 0,809 ± 0,109 г/см², в группе ГКС- – 0,833 ± 0,098 г/см², в ДОП – 0,496 ± 0,113 и 0,499 ± 0,062 г/см² соответственно. Исходно минеральная плотность кости в шейке бедра (ШБ) в группе ГКС+ была ниже, чем в группе ГКС-: 0,598 ± 0,087 против 0,649 ± 0,086 г/см² соответственно.

Из включенных в исследование пациенток 68 получили две подкожные инъекции деносумаба 60 мг (исходно и через шесть месяцев), одна (выбывшая из исследования) – одну инъекцию в течение первых 12 месяцев.

Завершили исследование 66 участниц. Три выбыли из него в связи со сменой места жительства. При проведении статистического анализа в динамике их исходные показатели не учитывались.

Динамическое наблюдение включало пять визитов через каждые три месяца. Оценивались безопасность терапии, показатели общего и биохимического анализов крови (лаборатория Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой), число болезненных и припухших суставов, активность РА по DAS 28 (Disease Activity Score), функциональный статус по HAQ (Health Assessment Questionnaire), ежедневная физическая активность (длительность прогулок и ходьбы в день), приверженность противовоспалительной терапии и приему препаратов кальция и витамина D.

У всех больных определена МПК в L1–L4, ШБ, в предплечье в целом (total) и ДОП в динамике (исходно и через 12 месяцев). Для этого проводили двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию на аппарате Hologic QDR1000.

На всех пациенток заполнены специально разработанные тематические карты, данные внесены в электронную базу для дальнейшей статистической обработки.

Статистическая обработка материала выполнена с использованием программы Microsoft Excel, а также программы Statistica 6.0, включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа.

При сравнении параметров с нормальным распределением применялся парный t-тест для независимых выборок. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении показателей двух групп использовали критерий Манна – Уитни.

Результаты представлены в виде медианы (М) с интерквартильным размахом [25-й; 75-й перцентили].

Различия считались достоверными при p < 0,05.

Результаты

В обеих группах через 12 месяцев терапии деносумабом МПК в L1–L4 и ШБ достоверно увеличилась, в ДОП достигнута стабилизация (табл. 2). У пациенток группы ГКС+ минеральная плотность кости в L1–L4 исходно составляла 0,809 ± 0,109 г/см², через 12 месяцев она увеличилась до 0,849 ± 0,117 г/см² (р < 0,0001). У пациенток группы ГКС- таковая повысилась с 0,839 ± 0,098 до 0,879 ± 0,100 г/см² (р < 0,0001). Минеральная плотность кости в ШБ в группе ГКС+ исходно составляла 0,598 ± 0,086 г/см², в конце наблюдения – 0,609 ± 0,083 г/см² (р = 0,045), в группе ГКС- – 0,648 ± 0,084 и 0,668 ± 0,083 г/см² (р = 0,002) соответственно. Минеральная плотность кости в ДОП в группе ГКС+ исходно была 0,496 ± 0,113 г/см², после 12 месяцев терапии – 0,498 ± 0,106 г/см² (р > 0,05), в группе ГКС- – 0,501 ± 0,064 и 0,509 ± 0,068 г/см² (р > 0,05) соответ­ственно.

Среднее изменение МПК через 12 месяцев терапии деносумабом в группе ГКС+ составило в L1–L4 +4,7% (от -4,6 до +17,6), в ШБ +2,1% (от -8,7 до +13,5), в ДОП +0,6% (от -13,2 до +30,4). В группе ГКС- среднее изменение МПК было сопоставимым: в L1–L4 +4,5% (от -0,8 до +19,6), в ШБ +3,5% (от -14,6 до +21,7), в ДОП +0,9% (от -9,1 до +8,4) (табл. 3).

При оценке влияния терапии деносумабом на показатели активности РА по DAS 28 и функциональный статус по HAQ в обеих группах достоверных изменений не отмечено.

За период наблюдения не зафиксировано серьезных неблагоприятных реакций, связанных с приемом деносумаба и потребовавших отмены препарата, дополнительных назначений лекарственной терапии, госпитализации или какого-либо специального обследования. Только 3 (5,7%) пациентки отмечали незначительное усиление боли в мышцах и суставах в течение трех-четырех дней после первого введения препарата.

У одной пациентки через семь месяцев от начала лечения произошел травматический перелом вследствие падения с лестницы. Однако за помощью она обратилась только через два месяца после события из-за усиления боли в правом плечевом суставе. С помощью компьютерной томографии спустя два с половиной месяца после травмы поставлен диагноз «перелом большого бугорка правой плечевой кости с признаками консолидации; отрыв передненижнего сегмента суставной впадины лопатки справа (повреждение Банкарта)».

Обсуждение результатов

В настоящее время по результатам клинических исследований создана убедительная доказательная база эффективности деносумаба при ОП. Однако сведения о влиянии препарата на МПК у больных, получавших ГКС, единичные, а проспективные многоцентровые плацебоконтролируемые рандомизированные клинические исследования не завершены. Малочисленны и противоречивы данные о применении деносумаба при РА, в том числе о его влиянии на эрозивно-деструктивные изменения в кистях и стопах. Между тем, учитывая механизм действия препарата, использование его при РА представляется перспективным.

Наше исследование выполнено на достаточно репрезентативной выборке постменопаузальных больных РА с длительным течением заболевания, потребовавшим назначения ГКС большому числу больных с осложненным ОП смешанного генеза и возникновением переломов.

Результаты проведенного исследования показали, что лечение ОП у больных РА моноклональными антителами к RANKL эффективно, в том числе на фоне терапии ГКС, что подтверждается увеличением или стабилизацией МПК осевого и периферического скелета: в L1–L4 – у 89,4% пациенток, в ШБ – у 66,7%, в ДОП – у 60,6%. МПК через 12 месяцев терапии увеличилась в среднем в L1–L4 на 4,6%, в ШБ на 2,8%, в ДОП на 0,7%.

Полученные нами в условиях реальной клинической практики данные совпадают с данными 12-месячного рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования II фазы [15]. Авторы изучали влияние деносумаба на МПК и костное ремоделирование у больных РА, получавших ГКС или бисфосфонаты в качестве сопутствующей терапии. Через 12 месяцев у больных РА, получавших деносумаб по 60 мг (n = 71), МПК в L1–L4 и ШБ достоверно увеличилась по сравнению с таковой у получавших плацебо – независимо от исходной МПК и сопутствующей терапии ГКС.

У наших больных увеличение МПК в L1–L4 и ШБ также происходило независимо от приема ГКС.

Вывод

Полученные результаты позволяют положительно оценивать эффект терапии деносумабом на МПК в L1–L4 при РА (независимо от характера противовоспалительной терапии) и рекомендовать его для включения в комплексную терапию больных РА с ОП. 

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.