Лекарственные каникулы при лечении бисфосфонатами

Рисунок. Алгоритм мониторинга длительной терапии ОП

Бисфосфонаты (БФ) имеют доказанную эффективность в отношении профилактики переломов различной локализации. Поэтому они считаются препаратами первой линии терапии остеопороза (ОП) и наиболее широко используются во всем мире [1, 2].

Поскольку ОП – хроническое заболевание, предполагалось, что пациенты будут получать бисфосфонаты неопределенно длительное время. Несмотря на то что бисфосфонаты, как правило, хорошо переносятся, на фоне их применения могут возникать отдельные нежелательные явления (НЯ) [3].

В последние годы получены данные о связи между длительностью лечения БФ (более четырех-пяти лет) и развитием таких НЯ, как переломы бедренной кости, локализующиеся в подвертельном регионе или области диафиза [4, 5], и остеонекроз челюсти [6]. Поэтому потребовалось определить оптимальный период лечения для достижения максимального эффекта в отношении снижения риска остеопоротических переломов при минимальном риске отдаленных НЯ. Предпосылками для этого послужили данные двух клинических исследований, в которых пациентки с постменопаузальным ОП длительное время получали БФ. Так, в исследовании FLEX у принимавших алендронат в течение десяти лет было отмечено меньшее количество клинических переломов позвонков по сравнению с теми, кто после пяти лет приема препарата перешел на плацебо [7]. В исследовании HORIZON также зафиксирована меньшая частота морфометрических переломов позвонков у получавших золедроновую кислоту в течение шести лет (одна инфузия один раз в год) по сравнению с получавшими ее три года [8]. При этом более выраженный ответ (снижение риска периферических переломов на 50%) в случае продолжения терапии наблюдался у пациентов с остеопорозом в области проксимального отдела бедра или с предшествующими переломами позвонков [9].

Исходя из полученных данных, большинство экспертов пришло к заключению, что терапия ОП должна продолжаться не менее пяти лет в случае перорального приема БФ и трех лет в случае внутривенного введения. Увеличивать продолжительность лечения до десяти и шести лет соответственно целесообразно у пациентов с высоким риском остеопоротических переломов [10]. Это пациенты в возрасте старше 75 лет, с показателями Т-критерия бедренной кости -2,5 стандартного отклонения (СО) и менее, высоким показателем десятилетнего риска основных остеопоротических переломов, оцененного по FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), имевшие ранее перелом бедра или множественные переломы позвонков.

Исследование FLEX продемонстрировало, что при продолжении терапии БФ у лиц с высоким риском остеопоротических переломов на один случай остеонекроза челюсти или атипичного перелома бедренной кости предотвращается от семи до 35 переломов позвонков. Следовательно, польза от длительного лечения БФ превалирует над риском развития НЯ [11].

Кроме того, исследование J.R. Curtis и соавт. показало, что риск переломов бедра у пациентов, прекративших терапию БФ, которая длилась менее двух лет, достоверно выше, чем у пациентов, лечившихся более двух лет (6,43 против 4,67 на 1000 пациенто-лет соответственно, p = 0,016) [12].

Предложенный подход к долгосрочному использованию БФ может иметь место не только у женщин в постменопаузе, но и у мужчин с ОП, пациентов, принимающих глюкокортикостероиды (ГКС), особенно в дозах, равных или превышающих 7,5 мг в день в пересчете на преднизолон. Однако он не заменяет проведения оценки клинической ситуации в каждом конкретном случае [2]. Так, вопрос о проведении длительного лечения следует рассматривать в тех случаях, когда на ранних этапах антиостеопоротической терапии у пациента происходит перелом.

После пяти лет лечения одним из пероральных БФ (алендронатом, ризедронатом, ибандронатом) или трех лет терапии золедроновой кислотой (внутривенно) у пациентов с ОП, достигших нормальных или остеопенических значений минеральной плотности кости (МПК) в проксимальном отделе бедра, или с низким показателем FRAX возможен перерыв в терапии – лекарственные каникулы. Их длительность на сегодняшний день не определена.

Установлено, что БФ прочно связываются с гидроксиапатитом кости. Поэтому они накапливаются и долго сохраняются в костной ткани, даже после прекращения терапии. Кроме того, доказан остаточный антирезорбтивный эффект в течение двух-трех лет для алендроната и одного-двух лет для ибандроната и ризедроната. Поэтому предположили, что длительность лекарственных каникул может составлять два-три года. Более длительный перерыв может привести к повышению риска переломов позвонков (исследования FLEX и HORIZON).

Лекарственные каникулы – это временное прекращение терапии, следовательно, необходимы параметры (суррогатные маркеры), которые позволяют оценить риск переломов у пациентов в данный период.

Одним из таких маркеров считается показатель FRAX. Если через два-три года после прекращения терапии его значения окажутся выше порога терапевтического вмешательства, следует рассмотреть возможность повторного инициирования лечения.

Использование алгоритма десятилетнего абсолютного риска перелома было предложено W. Leslie и соавт. [13]. Они установили, что высокие значения FRAX служат предиктором перелома у женщин, ранее получавших терапию по поводу ОП. Таким образом, указанный показатель может быть использован для принятия решения о продолжении или прекращении лечения. Алгоритм мониторинга длительной терапии представлен на рисунке.

С целью мониторинга состояния пациента через один – три года после прекращения лечения могут быть использованы другие параметры: уровень маркеров костного метаболизма и МПК. Однако их роль в прогнозировании риска перелома у лиц, ранее принимавших антиостеопоротическую терапию, пока не ясна: их изменение после прекращения лечения слабо коррелирует с изменением степени риска переломов [14].

Если значения маркеров костной резорбции значимо увеличились или достигли значений до начала лечения или МПК снизилась до значений, соответствующих ОП, особенно в проксимальном отделе бедренной кости, рекомендовано рассмотреть вопрос о возобновлении антиостеопоротической терапии. При этом вне зависимости от показателей маркеров костного обмена и МПК лекарственные каникулы могут быть прерваны после нового низкоэнергетического перелома.

Что же происходит с МПК после отмены БФ и почему предлагается двух-трехлетний период для лекарственных каникул?

Результаты исследования FLEX показали, что через пять лет после прекращения приема алендроната МПК поясничного отдела позвоночника в среднем снизилась на 1,5%, бедренной кости – на 3%, при этом ее потери в проксимальном отделе бедра отмечались уже к концу первого года после прекращения терапии, достоверные различия (> 2%) между продолжившими и прекратившими лечение отмечены через два года [15]. У трети пациенток наблюдалось более выраженное снижение МПК в общем показателе бедренной кости – более 5% [16].

Аналогичные результаты получены M. Chiha и соавт. У пациентов, ранее получавших таблетированные БФ, за четыре года наблюдения не зафиксировано значимых изменений МПК поясничного отдела позвоночника. Однако уже через два года лекарственных каникул выявлено достоверное снижение МПК шейки бедренной кости [17].

В продленной фазе исследования VERT-MN пациенты в течение трех лет получали ризедронат или плацебо. Через два года у принимавших плацебо показатели МПК шейки бедренной кости снизились до исходных значений. Снижение МПК в проксимальном отделе бедренной кости через год после отмены ризедроната наблюдалось и у пациентов, получавших его в течение семи лет [18].

Еще в одной недавно опубликованной работе также продемонстрировано, что у пациентов в первые два года после прекращения приема ризедроната (длительность применения в среднем пять лет) уровень МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости оставался стабильным. В то же время наблюдалось его достоверное снижение в общем показателе бедренной кости. Более длительное наблюдение выявило значительные потери МПК во всех оцениваемых отделах скелета [19].

У пациентов после трехлетней терапии золедроновой кислотой отмечалось незначительное плавное снижение МПК в течение следующих трех лет. При этом уровень МПК к концу наблюдения оставался выше уровня МПК до инициирования лечения. Различия показателей МПК между группой продолживших лечение золедроновой кислотой и группой переведенных на плацебо в поясничном отделе позвоночника составили 1,36%, в шейке бедренной кости – 2,06%.

Для предупреждения нежелательных явлений на фоне приема БФ эксперты предлагают переводить пациентов на другие антиостеопоротические препараты, например ралоксифен – селективный модулятор эстрогеновых рецепторов или терипаратид (подкожное введение) при высоком риске повторных переломов.

В качестве поддерживающей терапии во время лекарственных каникул можно использовать активный метаболит витамина D – альфакальцидол, который продемонстрировал эффективность в указанный период. Так, J.D. Ringe и E. Schacht [20] сравнили влияние двух препаратов – нативного витамина D и альфакальцидола на течение постменопаузального ОП после длительного применения БФ. Первая группа больных ежедневно получала 800 МЕ нативного витамина D и 1200 мг кальция, вторая – 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция. Констатирован существенный прирост МПК позвоночника у принимавших альфакальцидол. Данный эффект отсутствовал на фоне терапии нативным витамином D (р < 0,02). В области бедра в группе альфакальцидола отмечен незначительный прирост МПК, в то время как в группе нативного витамина D – ее снижение. Сделан вывод: альфакальцидол не только стабилизирует МПК после окончания приема БФ, но и способствует ее увеличению. Важно также, что у принимавших альфакальцидол была меньше частота падений.

Побочные эффекты отмечались с одинаковой частотой в обеих группах, включая гиперкальциемию и гиперкальциурию. Статистических различий между группами не получено.

Известно, что падения являются независимым фактором риска переломов. Поэтому их профилактика – неотъемлемая часть программы ведения пациентов с ОП, в том числе во время лекарственных каникул. Дополнительным положительным эффектом назначения альфакальцидола является его влияние на частоту падений. Согласно результатам проведенного метаанализа альфакальцидол снижал риск падений на 21% (относительный риск (ОР) 0,79 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,64–0,96), нативный витамин D – на 6% (ОР 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01)) [21].

Одним из факторов риска падений считается снижение функции почек, приводящее к недостаточному гидроксилированию 25(ОН)D. Преимуществом альфакальцидола перед нативным витамином D является отсутствие данной фазы превращения витамина D, что особенно важно у пожилых больных ОП с возрастным снижением функции почек. Так, на фоне приема альфакальцидола у пациентов с клиренсом креатинина менее 65 мл/мин уменьшилась частота падений. Относительный риск составил 74% (р = 0,019) [22].

Пациенты, принимающие ГКС, относятся к группе высокого риска переломов и, как следствие, нуждаются в длительной терапии ОП – более шести – десяти лет. Следовательно, и у больных глюкокортикостероидным ОП, которые принимали БФ в течение нескольких лет, применение альфакальцидола оправданно во время лекарственных каникул. Эффективность альфакальцидола у данной категории больных доказана результатами трехлетнего рандомизированного клинического исследования. Так, прием 1 мкг альфакальцидола приводил к увеличению МПК поясничного отдела позвоночника на 2,4% и шейки бедра на 1,2%. Кроме того, достоверно снижался риск переломов позвонков – на 39% (0,61 (95% ДИ 0,24–0,81), p = 0,005), периферических переломов – на 59% (0,41 (95% ДИ -0,06–0,68), p = 0,081), переломов любой локализации – на 48% (0,52 (95% ДИ 0,25–0,71), p = 0,001) по сравнению с получавшими нативный витамин D [23].

Таким образом, остеопороз – это хроническое заболевание, требующее длительного патогенетического лечения. Препаратами первого выбора являются БФ, минимальный период лечения которыми составляет три – пять лет в зависимости от применяемой формы препарата. Решение о дальнейшем продолжении терапии и ее сроках должно приниматься с учетом индивидуальных особенностей пациента: факторов риска развития ОП и переломов, динамики МПК и маркеров костного обмена на фоне приема БФ, возникших НЯ.

Альфакальцидол, продемонстрировавший эффективность при разных формах ОП как в виде моно-, так и комбинированной терапии с другими антирезорбтивными препаратами, может использоваться у больных, прекративших лечение БФ, во время лекарственных каникул. Его прием способствует стабилизации и дальнейшему увеличению МПК, а также снижению риска падений.