Действовать нельзя ждать: где поставить запятую? Гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. VIII Всероссийский диабетологический конгресс «Сахарный диабет – пандемия XXI века»

Профессор, д.м.н. А.М. Мкртумян

К.м.н. Н.А. Черникова

Профессор, д.м.н. Н.А. Петунина

Профессор, д.м.н. В.Б. Калашников

Профессор, д.м.н. И.Н. Бобкова

Поздний гликемический контроль: возможно ли наверстать упущенное?

В настоящее время распространенность сахарного диабета (СД) достигла уровня эпидемии и продолжает неуклонно расти. Ежегодно количество страдающих СД увеличивается на 9,5 млн. К 2030 г., по прогнозам Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation – IDF), их число превысит полмиллиарда^{1, 2}.

Как отметил заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», руководитель отдела эндокринных и метаболических нарушений Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Ашот Мусаелович МКРТУМЯН, СД 2 типа отличается прогрессирующим течением, напоминающим принцип домино: одно нарушение влечет за собой целую цепь изменений. Поэтому добиваться контроля над заболеванием с течением времени становится все сложнее. Результаты исследования UKPDS свидетельствуют, что эффект лечения – достижение на фоне монотерапии целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) < 7,0% – сохраняется в течение пяти лет, в дальнейшем контроль утрачивается и каждые следующие пять лет для его поддержания необходимо наращивать терапию, то есть добавлять пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) и инсулин³.

Хороший гликемический контроль ассоциируется со снижением риска развития осложнений. Однако макрососудистые осложнения формируются уже на стадии предиабета, микрососудистые – с началом гипергликемии⁴. «Следовательно, необходимо не только эффективное управление гликемией, но и раннее вмешательство», – подчеркнул выступающий.

Исследование UKPDS доказало, что снижение уровня HbA1c на 1% (например, с 9 до 8%) в дебюте СД 2 типа приводит к уменьшению риска смерти от причин, связанных с заболеванием, на 25%, смерти от всех причин – на 7%, инфаркта миокарда – на 18%^{3, 5}. Согласно результатам исследования VADT поздняя интенсивная терапия при длительности диабета более 11 лет и высоком уровне HbA1c не оказывала значимого влияния ни на микро-, ни на макрососудистые осложнения⁶.

При выборе препарата необходимо учитывать не только его антигипергликемическую эффективность, но и экстрагликемическое действие. Речь, в частности, идет о способности влиять на артериальную гипертензию, дислипидемию, массу тела, инсулинорезистентность, секрецию инсулина. Немаловажными являются профиль безопасности, переносимость, удобство применения, стоимость сахароснижающей терапии.

«Нет сомнений, что нужно снижать уровень глюкозы в крови возможными средствами, но цели должны быть приемлемыми и для пациента, и для врача⁷», – отметил А.М. Мкртумян.

В этой связи интерес представляют результаты плацебоконтролируемого исследования EXTENSION по оценке эффективности и безопасности ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2) дапаглифлозина у больных СД 2 типа, не достигших адекватного гликемического контроля на первоначальной сахароснижающей терапии. Общая длительность наблюдения составила 104 недели⁸.

Пациенты, включенные в 52-недельный период наблюдения и равнозначно рандомизированные на группу дапаглифлозина 10 мг/сут (n = 284) и группу плацебо (n = 284), были сопоставимы по массе тела, среднему значению HbA1c и глюкозы плазмы натощак (ГПН), скорости клубочковой фильтрации, возрасту, длительности диабета, наличию сердечно-сосудистых осложнений, а также по получаемой сахароснижающей терапии.

Добавление дапаглифлозина (препарат Форсига) к ранее применяемой терапии способствовало снижению HbA1c, массы тела, систолического артериального давления (САД), а также удержанию или улучшению результатов, достигнутых к 104-й неделе наблюдения, по сравнению с добавлением плацебо. Так, по динамике HbA1c разница между группами составила -0,35%, массы тела – -3,16 кг, САД – -2,03%.

«Таким образом, для меня вопрос о постановке запятой решен окончательно – нужно действовать, нельзя ждать!» – констатировал профессор А.М. Мкртумян, завершая выступление.

Преимущество раннего контроля гликемии: пора действовать!

Доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», к.м.н. Наталья Альбертовна ЧЕРНИКОВА в начале выступления отметила, что согласно данным IDF за 2017 г. в мире насчитывается 425 млн пациентов с СД и 352 млн лиц с предиабетом. У последних с течением времени уровень ГПН и HbA1c возрастает, что чревато развитием поздних сосудистых осложнений. С предиабетом могут быть ассоциированы такие макрососудистые осложнения, как эндотелиальная дисфункция, застойная сердечная недостаточность, инсульт, заболевания периферических сосудов, инфаркт миокарда и ишемическая болезнь сердца.

Кроме того, если не так давно СД считался болезнью пожилых людей, то, по оценке экспертов IDF, когорта пациентов помолодела. Возраст больных сахарным диабетом преимущественно варьируется от 40 до 59 лет. Поэтому ранняя инвалидизация и смертность приходятся на лиц еще трудоспособного возраста.

Однако получены обнадеживающие данные: с 2007 по 2012 г. значимо увеличилось количество предотвратимых осложнений СД 2 типа. Речь, в частности, идет о ретинопатии – на 33%, ампутации нижних конечностей – на 60%, заместительной почечной терапии в связи с терминальной почечной недостаточностью – на 95%, сердечной недостаточности – на 130%, инсульте – на 106%⁹.

В связи с этим, по мнению Н.А. Чер­никовой, лечение СД 2 типа требует раннего вмешательства, использования проактивных подходов. Необходимо также учитывать, что чем выше исходный уровень HbA1c, тем труднее достигать цели лечения¹⁰.

Подтверждение, что ранняя активная терапия способствует профилактике микро- и макрососудистых осложнений^{3, 5}, получено при длительном наблюдении за пациентами исследования UKPDS. Получавшие интенсивную сахароснижающую терапию достигали лучшего контроля гликемии, имели более низкие показатели риска развития микро- и макрососудистых осложнений по сравнению с применявшими стандартную терапию.

Однако в клинической практике отмечается тенденция откладывать интенсификацию сахароснижающей терапии у больных с декомпенсированным диабетом. Установлено, что у пациентов с HbA1c > 7,5%, получавших один ПССП, среднее время до интенсификации лечения дополнительным ПССП составляет два года, с HbA1c > 7,5% и получавших два ПССП – семь лет¹¹.

В то же время анализ базы данных страховых заявок США в отношении 11 525 пациентов с СД 2 типа, которые принимали метформин с другими ПССП или без них в течение трех месяцев и более, продемонстрировал, что ранняя интенсификация терапии связана с более значительным снижением уровня HbA1c.

Новые подходы к терапии предполагают воздействие сразу на несколько патогенетических звеньев и, следовательно, использование комбинаций лекарственных средств с дополнительными механизмами действия и приемлемыми профилями безо­пасности.

С внедрением в клиническую практику инновационного класса сахароснижающих препаратов – ингибиторов НГЛТ-2 – интенсификация лечения с ранним использованием комбинированной терапии стала более безопасной и эффективной. Так, ингибиторы НГЛТ-2, первым представителем которых является дапаглифлозин, характеризуются низким риском гипогликемий^{12, 13}.

Были проведены сравнительные исследования эффективности и безопасности комбинаций метформина с дапаглифлозином и метформина с производными сульфонилмочевины. Так, в многоцентровом рандомизированном исследовании на фоне терапии комбинацией «метформин + дапаглифлозин» количество сообщений хотя бы об одном эпизоде гипогликемии было более чем в десять раз меньше, чем на фоне терапии комбинацией «метформин + глипизид» – 3,5 и 40,8% соответственно.

В другом исследовании применение комбинации «метформин + дапаглифлозин» в качестве стартовой терапии через 24 недели привело к более значимому снижению HbA1c (-2,0%) и массы тела (-3,3 кг) по сравнению с монотерапией¹⁴.

Преимущества, которые демонстрирует ингибитор НГЛТ-2 дапаглифлозин, – улучшение контроля гликемии, снижение массы тела и артериального давления, безопасность в отношении гипогликемий обусловливают возможность его применения при инициации и интенсификации терапии СД 2 типа.

Завершая выступление, Н.А. Черникова отметила: «Мое мнение – не ждать, а действовать. Необходимо только соблюдать баланс между эффективностью и безопасностью терапии».

Актуальное место ингибиторов НГЛТ-2 в терапии сахарного диабета 2 типа

Заведующая кафедрой эндокринологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Се­ченова» (Первый МГМУ им. И.М. Се­ченова), д.м.н., профессор Нина Александровна ПЕТУНИНА начала свое выступление с краткого экскурса в историю фармакотерапии СД.

До середины 1990-х гг. лекарственный арсенал был весьма скромным: инсулин, производные сульфонилмочевины и бигуаниды. В начале XXI в. он существенно расширился благодаря акарбозе, глитазонам, глинидам, агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, глиптинам. Сегодня верхнюю ступень фармакотерапевтических возможностей по праву занимают ингибиторы НГЛТ-2, первым представителем которых стал дапаглифлозин. «Это объясняется триединством действия данного инновационного класса противодиабетических препаратов, что важно для многофакторного управления заболеванием», – отметила выступающая. Ингибиторы НГЛТ-2 регулируют гипергликемию не зависящим от инсулина и гликемического статуса пациентов способом. Кроме того, их применение способствует снижению массы тела, артериального давления^{1, 2}.

Накопленная доказательная база в отношении эффективности и безопасности ингибиторов НГЛТ-2 дала основание включить их в первую линию стартовой терапии диабета¹⁵. В современных алгоритмах лечения больных СД также сделан акцент на своевременной интенсификации лечения.

В клинической практике в силу доступности и эффективности наиболее часто используется комбинация «метформин + производные сульфонилмочевины». Однако, как показывают результаты исследований, добавление высокоселективного ингибитора НГЛТ-2 дапаглифлозина к метформину способствует более длительному удержанию гликемического контроля.

В исследовании, проведенном S. Del Prato и соавт., оценивались эффекты четырехлетней комбинированной терапии метформином и дапаглифлозином и метформином и глипизидом. Комбинация «метформин + дапаглифлозин» обеспечивала стойкое снижение уровня HbA1c по сравнению с комбинацией «метформин + глипизид» – на 0,30%¹³.

Не менее важные результаты получены в отношении динамики массы тела. Через четыре года различие между группами составило в среднем 4,38 кг в пользу дапаглифлозина.

В исследовании был подтвержден и гипотензивный эффект дапаглифлозина: устойчивое снижение САД относительно исходных значений. К концу наблюдения разница между группами по динамике САД составила -3,67 мм рт. ст.

В обновленных алгоритмах Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов (2018) рекомендовано более раннее назначение ингибиторов НГЛТ-2 по сравнению с назначением ингибиторов дипептидилпептидазы 4¹⁶.

Так, исследование J. Rosenstock и соавт. (2016) продемонстрировало преимущество комбинации «метформин + дапаглифлозин» над комбинацией «метформин + саксаглиптин» в отношении снижения уровня HbA1c (-1,20 против -0,88%), массы тела (-2,39 против 0,0 кг), а также артериального давления (-3,5 против -0,3 мм рт. ст.)¹⁷.

Установлено, что тяжелые гипогликемии ассоциируются с повышением сердечно-сосудистых рисков и частоты смертельных исходов от разных причин, в том числе сердечно-сосудистых. Поэтому одним из основных параметров безопасности в ряде исследований стала частота гипогликемий. C.J. Bailey и соавт. (2013) доказали, что добавление дапаглифлозина к метформину не увеличивает риск гипогликемий¹⁸.

Важно и то, что эффективность дапаглифлозина в снижении гликемии не зависит от длительности СД 2 типа, гликемического статуса пациентов и предшествующей сахароснижающей терапии¹⁹.

Как известно, СД характеризуется прогрессирующим течением с развитием поздних осложнений. Поэтому, по мнению профессора Н.А. Петуниной, нельзя ждать такого исхода событий, следует действовать как можно раньше. Применение ингибиторов НГЛТ-2, способствующих улучшению контроля гликемии, снижению массы тела и артериального давления, позволяет реализовать цели лечения.

Почему при сахарном диабете 2 типа важно контролировать факторы сердечно-сосудистого риска

По словам заведующего отделом кардиологии и сосудистой хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии», члена-корреспондента Российской академии наук, д.м.н., профессора Виктора Борисовича КАЛАШНИКОВА, на первый взгляд кажется очевидным, что цель сахароснижающей терапии – контроль гликемии, антигипертензивной – снижение артериального давления, гиполипидемической – снижение уровня холестерина, антиагрегантной терапии – снижение агрегации тромбоцитов. В действительности все гораздо сложнее. Лечение диабета представляет собой более трудную задачу в силу вовлеченности в патологический процесс разных органов и систем.

На протяжении длительного времени антиагрегантная терапия аспирином применяется для профилактики сердечно-сосудистых исходов. Так, в 1988 г. было продемонстрировано, что терапия аспирином у больных, перенесших инфаркт миокарда, снижает пятинедельную сосудистую смертность на 23%²⁰.

В 2004 г. опубликованы результаты исследования CARDS по оценке эффективности первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний аторвастатином в дозе 20 мг у больных диабетом без сердечно-сосудистых заболеваний (n = 2838). На фоне такой терапии отсроченные события, связанные с ишемической болезнью сердца, снизились на 36% (с -55 до -9%), коронарная реваскуляризация – на 31% (с -59 до -16%), частота инсультов – на 48% (с -69 до -11%), смертей – на 27% (с -48 до -1%, p = 0,059)²¹.

Установлено также, что снижение холестерина липопротеинов низкой плотности на 1 ммоль/л вследствие гиполипидемической терапии у лиц с риском развития крупных сосудистых событий менее 10% приводит к абсолютному уменьшению основных сосудистых событий – около 11 на 1000 в течение пяти лет, в том числе сердечно-сосудистой смерти и нефатального инфаркта миокарда²².

Гипотензивная терапия также способствует уменьшению сердечно-сосудистого риска. Результаты метаанализа 123 исследований (n = 613 815) свидетельствуют, что снижение САД на 10 мм рт. ст. ассоциируется с сокращением общей смертности на 13%²³.

Согласно результатам исследований ADVANCE, ORIJIN, VADT интенсивный контроль уровня глюкозы не оказывает достоверного влияния на частоту сердечно-сосудистых событий^24–26.

Только в исследовании UKPDS продемонстрирована прямая зависимость частоты смертей от уровня HbA1c. Так, его снижение на 1% способствовало уменьшению общей смертности на 14%³.

По мнению профессора В.Б. Калашникова, конечной целью сахароснижающей терапии должно быть не только снижение HbA1c, но и сокращение риска сердечно-сосудистых событий, желательно, чтобы при этом еще уменьшалась общая смертность. 

В настоящее время в распоряжении специалистов появились новые классы противодиабетических препаратов, которые достоверно увеличивают продолжительность жизни пациентов с СД 2 типа.

Завершены два исследования (EMPA-REG²⁷, CANVAS²⁸), доказавшие кардиопротективные эффекты эмпаглифлозина и канаглифлозина. В ближайшем будущем будут представлены результаты исследования DECLARE по оценке влияния дапаглифлозина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений в более широкой популяции пациентов.

Интерес представляют результаты международного исследования CVD-REAL, в котором анализировались данные национальных регистров пациентов с СД 2 типа в подавляющем большинстве без сердечно-сосудистых заболеваний, которые принимали ингибиторы НГЛТ-2 (дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин). Анализ баз данных США, Норвегии, Дании, Швеции и Великобритании (n = 215 622) показал достоверно (р < 0,001) более значимое снижение общей смертности на фоне приема ингибиторов НГЛТ-2 по сравнению с применением других сахароснижающих препаратов²⁹.

По мнению профессора В.Б. Калашникова, настало время объединить усилия кардиологов и эндокринологов и действовать.

Как повлияет сахароснижающая терапия на функцию почек

Профессор кафедры внутренних профессиональных болезней и пульмонологии, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. Ирина Николаевна БОБКОВА в своем выступлении сделала акцент на нефропротективных свойствах ингибиторов НГЛТ-2.

Известно, что почки играют важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы. Речь, в частности, идет о продукции глюкозы в корковом веществе, утилизации глюкозы в мозговом веществе почек и реабсорбции глюкозы в нефронах³⁰. У здоровых лиц суточная фильтрация глюкозы составляет 180 г, и эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона. 90% профильтрованной глюкозы реабсорбируется в начальном отделе проксимального канальца (S1), остальные 10% – в конечном (S2 и S3).

Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к увеличению ее фильтрации. У больных диабетом при увеличении скорости поступления глюкозы в проксимальные канальцы и превышении реабсорбтивного потенциала почек избыток глюкозы выводится с мочой.

В реабсорбции глюкозы в почках участвуют натрий-зависимые транспортеры глюкозы – НГЛТ-1 и НГЛТ-2. НГЛТ-1 в меньшей степени экспрессируется в клетках почек, причем в основном в дистальных сегментах S2 и S3, где реабсорбируется порядка 10% глюкозы, не подвергшейся всасыванию в сегменте S1. Поэтому ингибирование НГЛТ-1 не представляет особого интереса с точки зрения терапевтических возможностей.

НГЛТ-2 располагается в эпителиальных клетках начального отдела проксимального канальца нефрона – в S1-сегменте, где реабсорбируется до 90% глюкозы.

Вследствие функциональной активности НГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа значимо возрастает реабсорбция глюкозы почками. Поэтому ингибирование НГЛТ-2 стало новым подходом к лечению пациентов с СД 2 типа^{31, 32}.

Новый подход к терапии СД 2 типа основан на развитии лекарственно-индуцированной глюкозурии и снижении почечного порога глюкозы с помощью ингибиторов НГЛТ-2. Далее профессор И.Н. Боб­кова пояснила, что при сахарном диабете проксимальные канальцы максимально используют свои возможности для реабсорбции глюкозы, которых все равно не хватает, что чревато развитием неспецифического воспаления.

Ингибирование НГЛТ-2 позволяет уменьшить реабсорбцию глюкозы почками, что приводит к выведению в среднем до 70 г глюкозы в сутки и снижению гипергликемии и глюкозотоксичности.

Не менее важно, что ингибирование глюкозо-натриевого котранспортера 2 типа одновременно способствует блокированию транспорта натрия. Это позволяет улучшить регуляцию гемодинамики почек. Ее нарушение в сочетании с развитием клубочковой гиперфильтрации признано одним из основных механизмов поражения почек.

Установлено, что применение ингибиторов НГЛТ-2 у больных диабетом уменьшает клубочковую гиперфильтрацию через восстановление обратной тубулогломерулярной связи³⁰. Таким образом, помимо прямого сахароснижающего эффекта ингибиторы НГЛТ-2 обладают натрийуретическим действием.

Ингибирование НГЛТ-2 усиливает выведение мочевой кислоты с мочой. В клинических исследованиях на фоне применения ингибиторов НГЛТ-2 отмечалось устойчивое снижение уровня мочевой кислоты в плазме. Так, терапия дапаглифлозином способствовала снижению уровня мочевой кислоты на 36,0–41,5 мкмоль/л^{33, 34}.

Таким образом, потенциальные нефропротективные эффекты ингибиторов НГЛТ-2 можно подразделить на прямые и непрямые. Прямой защитный эффект заключается в уменьшении гиперфильтрации, глюкозотоксичности (гипертрофии, цитокиновый ответ), гиперурикемии, камнеобразования. Непрямой – в улучшении гликемического контроля, повышении чувствительности к инсулину, снижении артериального давления, массы тела и массы жировой ткани³⁵.

Накопленная доказательная база позволяет сделать вывод о хорошем профиле безопасности дапаглифлозина в отношении функции почек. Использование дапаглифлозина в качестве монотерапии у больных СД 2 типа в исследованиях (шесть месяцев и два года) не приводило к значимым и стойким изменениям расчетной скорости клубочковой фильтрации. В исследовании длительностью четыре года у пациентов с СД 2 типа, получавших дапаглифлозин в комбинации с метформином, функция почек не изменялась на протяжении всего периода наблюдения¹³.

Исследования продолжаются: в 2019 г. завершится исследование DECLARE, в 2020 г. – DAPA-CKD. В них также будет оцениваться влияние дапаглифлозина на почечные исходы.

Профессор И.Н. Бобкова выразила надежду, что результаты исследований смогут еще раз подтвердить необходимость ранней интенсификации терапии СД 2 типа, в том числе с помощью такого перспективного класса сахароснижающих препаратов, как ингибиторы НГЛТ-2. Поэтому, по мнению выступающей, следует действовать, а не выжидать.

Заключение

Резюмируя сказанное, председатель симпозиума профессор М.Б. Анциферов отметил высокую значимость затронутых проблем и предложил другую формулировку главной темы симпозиума: «Действовать! Нельзя ждать!» Преимущества нового класса препаратов очевидны. Ингибитор НГЛТ-2 дапаглифлозин (препарат Форсига) помимо значимого снижения гликированного гемоглобина, устранения глюкозотоксичности и снижения массы тела оказывает натрийуретический эффект, умеренно снижает артериальное давление, что может способствовать профилактике развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

Эффективность и профиль безопасности дапаглифлозина (препарата Форсига) обусловливают целесообразность его использования как при инициации, так и при интенсификации терапии СД 2 типа.