Эффективность и безопасность инициации базальной инсулинотерапии у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и множественными гериатрическими синдромами: результаты наблюдательного исследования в условиях реальной клинической практики

Таблица 1. Шкалы и тесты для комплексного гериатрического обследования

Таблица 2. Характеристика пациентов основной группы и группы сравнения

Таблица 3. Гериатрическая характеристика пациентов основной группы и группы сравнения

Таблица 4. Характеристика сахароснижающей терапии и гликемического контроля у пациентов основной группы и группы сравнения

Таблица 5. Сахароснижающая терапия у пациентов основной группы исходно, при инициации терапии БИ и проведении телеконсультирования (n = 39)

Рис. 1. Динамика уровня HbA1c в основной группе исходно и после добавления БИ (n = 39)

Рис. 2. Динамика уровня глюкозы плазмы натощак в основной группе исходно и после добавления БИ (n = 39)

Введение

Сахарный диабет (СД) 2 типа занимает одно из ведущих мест среди хронических заболеваний у лиц пожилого возраста [1]. С возрастом поддержание стабильного гликемического контроля становится особенно сложной задачей, что связано с полиморбидностью, возрастными физиологическими изменениями и развитием гериатрических синдромов, включая когнитивные [1]. На ранних этапах заболевания удовлетворительный гликемический контроль обычно достигается с помощью модификации образа жизни и назначения пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Однако по мере прогрессирования СД эффективность данной терапии снижается, и значительной доле пациентов требуется интенсификация лечения [2], в частности инициация инсулинотерапии. У пациентов пожилого возраста данный процесс сопровождается рядом проблем. Так, помимо технических и психологических барьеров назначение препаратов инсулина связано с повышенным риском развития гипогликемий, которые в свою очередь могут увеличивать вероятность падений и сопряженных с ними травм, а также усугублять когнитивные нарушения [3].

В консенсусном отчете Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) 2022 г. подчеркивается важность индивидуального подхода к выбору целей лечения у пожилых пациентов с СД 2 типа. При этом предлагается дифференцировать целевые уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) в зависимости от общего функционального состояния пациента [4, 5].

В реальной клинической практике решение о назначении препаратов инсулина зачастую принимается без учета выраженности гериатрических синдромов и функционального статуса, что приводит как к повышению риска развития гипогликемий, так и к низкой приверженности лечению [6]. Кроме того, данные о связи исходного функционального и когнитивного статуса с необходимостью назначения или пересмотра инсулинотерапии в российской популяции пациентов старшего возраста ограниченны.

Как следствие, клиническую значимость представляет изучение факторов, которые необходимо учитывать при инициации базальной инсулинотерапии (БИТ), а также для обеспечения ее долгосрочной эффективности и безопасности у пожилых пациентов с СД 2 типа.

Целью настоящего исследования стала оценка клинических, функциональных и гериатрических характеристик пожилых пациентов с СД 2 типа, переведенных на БИТ, и ее влияния на гликемический контроль и другие значимые для пожилых пациентов исходы.

Материал и методы

На базе клиники эндокринологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» с 2021 по 2023 г. было проведено наблюдательное когортное исследование, состоявшее из двух этапов: первый этап – с 2021 по 2022 г., второй этап – с 2022 по 2023 г. В исследование были включены 66 пациентов с СД 2 типа, проживающих как в Москве, так и в других регионах России.

На первом этапе (при включении в исследование) в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по ведению пациентов с СД 2 типа проведены сбор анамнеза, оценка антропометрических показателей, физикальное обследование, анализ данных дневника самоконтроля гликемии, лабораторные и инструментальные исследования [7]. Было также выполнено комплексное гериатрическое обследование с оценкой когнитивного, функционального и эмоционального состояния [8] и социальных характеристик (табл. 1) [9].

Для анализа факторов, ассоциированных с выбором базального инсулина (БИ) для интенсификации сахароснижающей терапии (инициации БИТ), были сформированы две группы:

• основная группа (n = 39) – получающие любые неинсулиновые сахароснижающие препараты (НССП) на момент поступления в стационар с последующей интенсификацией терапии препаратами БИ;
• группа сравнения (n = 27) – получающие любые НССП на момент поступления в стационар с последующей интенсификацией терапии другими ПССП/агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1).

В качестве препаратов БИ использовали аналоги инсулина длительного или сверхдлительного действия, поскольку они ассоциируются с более низким риском развития гипогликемий по сравнению с препаратами НПХ-инсулина.

На втором этапе в основной группе через 18–24 месяца было проведено телеконсультирование для сбора данных о динамике веса, составе сахароснижающей терапии, гликемическом контроле, частоте гипогликемических эпизодов, факте наличия падений и новых случаях сердечно-сосудистых событий.

Критерии включения пациентов в исследование:

• наличие СД 2 типа;
• возраст 65 лет и старше;
• уровень НbА1с выше индивидуального целевого;
• получение на момент поступления в стационар комбинированной сахароснижающей терапии ПССП и агонистами рецепторов ГПП-1 (НССП) с последующей ее интенсификацией препаратами БИ, ПССП, агонистами рецепторов ГПП-1;
• прохождение комплексного гериатрического обследования;
• отсутствие тяжелой деменции;
• подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения/исключения:

• наличие СД 1 типа;
• тяжелая деменция (< 11 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE));
• смена схемы сахароснижающей терапии в группе БИ (отмена БИ, назначение прандиального инсулина или готовых смесей инсулина);
• отказ от участия в повторном телеконсультировании пациентов, переведенных на БИ.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова».

Анализ данных проводился с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 23. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q1; Q3]). Бинарные признаки приведены в виде относительных частот (%). Сравнение количественных данных между группами выполняли с помощью критерия Манна – Уитни. Для сопоставления частотных характеристик применяли точный критерий Фишера. Сравнение внутри группы по парным наблюдениям осуществлялось с использованием критерия Уилкоксона. Уровень статистической значимости принимался равным p < 0,05.

Результаты

Первый этап: установление факторов, влияющих на выбор препарата для интенсификации сахароснижающей терапии

Основную группу составили 39 пациентов в возрасте 71 [68–73] года, из них 13 (33,3%) мужчин и 26 (66,7%) женщин. В группу сравнения вошли 27 пациентов в возрасте 73 [68,0–76,5] лет, из них 9 (33,3%) мужчин и 18 (66,7%) женщин.

В основной группе в среднем через 23 (20–24) месяца проведен сбор информации о гликемическом контроле, частоте гипогликемических эпизодов, составе сахароснижающей терапии, факте наличия падений и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) посредством телеконсультирования (2022–2023 гг.).

Пациенты основной группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, индексу массы тела (ИМТ), наличию хронических осложнений СД, в том числе хронической болезни почек (ХБП) и АССЗ (табл. 2). Обе группы также не различались по социальным параметрам. Так, при включении в исследование проживающих в одиночестве в основной группе было 33,3%, в группе сравнения – 22,2% (р = 0,412). С супругами практически того же возраста проживали 66,7% в основной группе и 77,8% в группе сравнения (р = 0,412). Таким образом, фактически каждый третий пациент, у которого впервые была инициирована инсулинотерапия, оказался одиноким.

У всех включенных в исследование диагностированы гериатрические синдромы – один или несколько. Статистически значимых различий в функциональном статусе и распространенности основных гериатрических синдромов между двумя группами не обнаружено (табл. 3). Однако исходно у трети пациентов основной группы имело место снижение остроты зрения, примерно половина предъявляла жалобы на головокружение, что было статистически значимо выше, чем у пациентов группы сравнения (см. табл. 3).

Пациенты, вошедшие в основную группу, при поступлении в клинику имели более высокий уровень HbA1c, чем пациенты группы сравнения, – 9,60 [8,25–10,95] vs 7,80 [7,05–8,40]% (р = 0,001) соответственно. Процент больных с легкими гипогликемическими эпизодами был сопоставимым в обеих группах. Тяжелые гипогликемические эпизоды в анамнезе зарегистрированы не были.

Сравнительный анализ сахароснижающей терапии до ее интенсификации выявил статистически значимые различия между группами. Количество применяемых сахароснижающих препаратов в основной группе исходно было больше, чем в группе сравнения, – 2 [2–2] vs 1 [1–2] (p = 0,02). Различия отмечены и в отношении классов принимаемых сахароснижающих препаратов. Так, в основной группе чаще, чем в группе сравнения, применяли ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) – 30,8 vs 3,7% соответственно (р = 0,01). Доля получавших такие препараты, как метформин, агонисты рецепторов ГПП-1, производные сульфонилмочевины (ПСМ) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), в двух группах была сопоставимой – 69,2 vs 59,3% (р = 0,44), 2,6 vs 0% (р = 1,0), 64,1 vs 40,7% (р = 0,05), 35,9 vs 29,6% (р = 0,791) соответственно (табл. 4).

После интенсификации терапии в основной группе количество сахароснижающих препаратов увеличилось с двух до трех (p = 0,071). При этом количество получавших ПСМ снизилось с 64,1 до 2,6% (p < 0,001), а количество применявших агонисты рецепторов ГПП-1 возросло с 2,6 до 33,4% (p < 0,001) (табл. 5).

Пациенты с СД 2 типа пожилого возраста зачастую полиморбидны и страдают различными гериатрическими синдромами. В нашем исследовании основными факторами в пользу проведения интенсификации сахароснижающей терапии БИ, а не другими НССП были исходный уровень HbA1c, превышающий целевой уровень более чем на 1,50% (9,60 [8,25–10,95] vs 7,80 [7,05–8,40]%; р = 0,001), а также количество (2 [2–2] vs 1 [1–2]; р = 0,02) и класс сахароснижающих препаратов, уже принимаемых пациентом (см. табл. 4). Однако с учетом распространенности снижения остроты зрения и головокружений в рассматриваемой когорте при возможности выбора лечения предпочтение следует отдавать препаратам с более простой схемой применения и более безопасным, что и было сделано у пациентов, вошедших в группу сравнения. В клинической практике интенсификация терапии препаратами инсулина может быть обусловлена не только невозможностью улучшения гликемического контроля с помощью добавления других классов НССП, но и наличием ХБП, лимитирующей назначение максимальных доз некоторых классов НССП, однако в нашем исследовании этого продемонстрировано не было.

Второй этап: оценка влияния инициации базальной инсулинотерапии на гликемический контроль, гипогликемические эпизоды и риск падений

В эту часть исследования были включены все 39 пациентов основной группы, поскольку качественного изменения сахароснижающей терапии не произошло (см. табл. 5). Необходимо отметить, что препараты БИ, кратность и способы их введения также не изменились, то есть была продолжена терапия аналогами БИ длительного или сверхдлительного действия, которые пациенты вводили с помощью шприц-ручек.

Длительность терапии аналогами БИ на момент проведения телеконсультации составила 23 [20–24] месяца. При этом оценивались такие параметры, как вес, уровень HbA1c и глюкозы плазмы натощак по данным самоконтроля, состав сахароснижающей терапии, в том числе доза БИ и прием других сахароснижающих препаратов, наличие гипогликемических эпизодов, наличие факта падений и развития новых АССЗ после инициации БИТ.

На момент проведения телеконсультации отмечено снижение ИМТ с 30,900 [28,120–34,745] до 29,60 [27,72–32,60] кг/м² (р = 0,72), что, вероятно, было обусловлено влиянием агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов НГЛТ-2. После инициации терапии БИ зафиксировано незначительное и вместе с тем статистически значимое повышение дозы инсулина с 18 [12–22] до 20 [11–24] Ед и дозы инсулина на 1 кг массы тела с 0,20 [0,17–0,28] до 0,24 [0,20–0,31] Ед (см. табл. 5). Однако с клинической точки зрения БИТ осталась сопоставимой с получаемой при выписке из стационара. После инициации терапии БИ в среднем в течение 23 месяцев у пациентов наблюдалось статистически значимое снижение уровня HbA1c с 9,60 [8,25–10,95] до 7,30 [6,60–7,90]% (р < 0,0001) и гликемии натощак по данным самоконтроля с 9,6 [8,0–11,1] до 8,0 [7,0–9,0] ммоль/л (р = 0,003) (рис. 1 и 2).

Индивидуального целевого уровня HbA1c достигли 26 (66,6%) пациентов из 39 (100%). Уровень HbA1c менее 7,0% имел место у 14 (35,9%) пациентов, в том числе у 8 (20,5%) менее 6,5%. Это позволяет выделить подгруппу пациентов с чрезмерным снижением HbA1c, то есть потенциальных кандидатов на снижение дозы/отмену (депрескрайбинг) БИ. При анализе структуры предшествующей терапии у лиц с HbA1c менее 6,5% установлено, что большинство из них исходно получали ПСМ. У данных пациентов одновременно были отменены ПСМ и назначены агонисты рецепторов ГПП-1 в комбинации с БИ. Около половины пациентов, достигших уровня HbA1c менее 7% (11 (44%)), также исходно находились на терапии ПСМ и в дальнейшем были переведены на комбинацию БИ и агонистов рецепторов ГПП-1.

Вместе с тем 13 (33,3%) пациентов не достигли индивидуальных целевых значений HbA1c. Для них был характерен более высокий исходный уровень HbA1c – 9,85 [7,55–11,75] vs 9,30 [8,45–10,35]%. При этом в среднем в течение 12 месяцев после инициации БИТ дальнейших изменений сахароснижающей терапии, в том числе титрации дозы БИ, не происходило.

Количество пациентов с легкими гипогликемическими эпизодами после назначения БИ не изменилось – 12,8 vs 15,3% (р = 1,0). За указанный период тяжелые гипогликемические эпизоды зарегистрированы не были.

Падения в течение 12 месяцев отмечены у 6 (15,4%) пациентов, у 2 (5,1%) из них в исходе диагностирован перелом. У двух пациентов, перенесших падения, в анамнезе в течение года отмечались легкие гипогликемии, однако ни в одном случае падение не было ассоциировано с гипогликемическим эпизодом, а объяснялось факторами, приводящими к травме (поскользнулся, споткнулся и т.п.). С момента инициации базальной инсулинотерапии острое нарушение мозгового кровообращения было зарегистрировано у одного пациента (гипогликемические эпизоды в анамнезе отсутствовали). Острый инфаркт миокарда не был диагностирован ни у одного участника исследования.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования позволили установить не только различия между пожилыми пациентами с СД 2 типа, переведенными на БИ, и теми, кому для интенсификации терапии были рекомендованы ПССП/агонисты рецепторов ГПП-1, но и ключевые факторы, влияющие на назначение им инсулина в клинической практике.

Основной причиной инициации инсулинотерапии был уровень HbA1c, превышающий целевой более чем на 1,0–1,5% на фоне комбинированной сахароснижающей терапии двумя-тремя препаратами, что свидетельствовало о выраженной декомпенсации и сопровождалось клиническими симптомами. В этой ситуации продолжение ранее назначенного лечения было неоправданным, и с учетом фактически использованного арсенала НССП инсулинотерапия становилась оптимальным решением для достижения даже умеренных гликемических целей, направленных на профилактику развития прежде всего острых осложнений СД и коррекцию симптомов гипергликемии. Назначение аналогов БИ привело к существенному улучшению гликемического контроля и достижению индивидуальных целей лечения без увеличения частоты гипогликемических эпизодов у большинства пациентов.

Результаты нашего исследования согласуются с данными субанализа результатов французского исследования LIGHT, в котором оценивались эффективность и безопасность инсулина гларгин у пациентов с СД 2 типа, ранее не получавших инсулин [10]. Через шесть месяцев терапии уровня HbA1c менее 7% достигли 31,9% пациентов моложе 70 лет и 26,0% пациентов в возрасте 70 лет и старше. Частота симптомных гипогликемий составила 6,5 и 5,4% соответственно. Тяжелых эпизодов гипогликемии не зарегистрировано. Полученные нами результаты также сопоставимы с результатами субанализа данных тайваньской когорты пациентов в возрасте 65 лет и старше, у которых снижение уровня HbA1c составило 1,2%, а частота симптомных гипогликемий без тяжелых эпизодов – 3,1% [11]. Это подтверждает эффективность и безопасность БИТ у пожилых пациентов с СД 2 типа при индивидуальном подборе дозы.

Особенностью нашего исследования является то, что оно было проведено в условиях реальной клинической практики и продемонстрировало длительность поддержания удовлетворительного гликемического контроля после добавления аналогов БИ к ранее назначенной терапии.

Важным наблюдением стало то, что у больных, которым был назначен БИ, имели место множественные гериатрические синдромы, включая снижение зрения и когнитивные нарушения. Гериатрические синдромы не только определяют функциональный статус и цели лечения, но и усложняют проведение инсулинотерапии, поэтому рассматриваются как один из ведущих факторов при принятии решения о ее назначении, объеме и дальнейшем пересмотре (депрескрайбинге) [5]. В нашем исследовании треть пациентов после инициации БИТ достигла уровня HbA1c менее 7%, в том числе каждый пятый – уровня HbA1c менее 6,5%, что в контексте гериатрической практики может расцениваться как избыточное снижение гликемии. Согласно современным представлениям, у пожилых пациентов с СД 2 типа и сопутствующими гериатрическими синдромами чрезмерное снижение уровня HbA1c ассоциировано с повышенным риском гипогликемий и падений, а также с ухудшением функционального и когнитивного статуса [12]. Именно поэтому с учетом значительного сахароснижающего потенциала БИ важны как своевременная оценка гликемического контроля после его назначения, так и регулярный пересмотр функционального статуса пациента/риска развития АССЗ с целью возможного изменения как целей лечения, так и сахароснижающей терапии. Так, если клиническая необходимость в строгом гликемическом контроле отсутствует, при возникновении или прогрессировании факторов уязвимости (старческая астения, когнитивные нарушения, высокая коморбидность) проводят снижение дозы/отмену БИ. Наибольшее снижение уровня HbA1c, вероятно, было достигнуто вследствие одновременной отмены ПСМ и назначения фиксированной комбинации БИ с агонистом рецепторов ГПП-1. Однако для окончательных выводов требуется углубленный анализ индивидуальных схем фармакотерапии на больших подгруппах пациентов.

Заключение

Назначение аналогов БИ может быть приемлемым вариантом интенсификации сахароснижающей терапии у пожилых пациентов с СД 2 типа с множественными гериатрическими синдромами и выраженной декомпенсацией углеводного обмена, уже находящихся на комбинированной терапии НССП. Это позволит улучшить гликемический контроль, не прибегая к назначению сложных с точки зрения выполнения схем инсулинотерапии, ассоциированных с высоким риском развития гипогликемии, таких как терапия готовыми смесями инсулина или базис-болюсная инсулинотерапия. Одновременно следует учитывать как высокий сахароснижающий потенциал БИ (избыточное снижение гликемии), так и возможное ухудшение функционального статуса/развитие АССЗ, что будет требовать пересмотра целей лечения и терапии, то есть проведения депрескрайбинга. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.