Диабетическая полиневропатия: оптимальная фармакотерапия и междисциплинарный подход

Рисунок. Патогенетическая терапия ДНП препаратами АЛК

Согласно результатам инструментальных исследований до 95% пациентов с сахарным диабетом (СД) имеют поражение периферической нервной системы [1, 2]. Невропатии, развивающиеся вследствие СД, различаются клинической картиной и патогенезом [1]. В связи с этим выделяют генерализованные, фокальные и мультифокальные формы диабетической невропатии [1, 3]. В свою очередь первую форму принято подразделять на типичную и атипичную диабетическую полиневропатию (ДПН) [4]. К типичной ДПН относится диабетическая дистальная симметричная сенсорномоторная полиневропатия (ДСПН). На ее долю приходится приблизительно 50% случаев ДПН [4, 5]. Основу патогенеза ДСПН составляют нарушения метаболизма и микроциркуляции. Атипичные ДПН – острая болевая невропатия Элленберга, острая болевая невропатия, связанная с нормализацией углеводного обмена [4]. Предполагают, что в основе ее развития лежат другие, в том числе дизиммунные, патогенетические механизмы [6].

В статье рассматриваются диагностика и лечение самой распространенной и наиболее изученной формы ДПН – диабетической дистальной симметричной сенсорномоторной полиневропатии.

Диагностика

Скринингововое обследование на наличие ДСПН рекомендуется проводить всем пациентам с СД: сразу после постановки диагноза СД 2 типа, через пять лет после постановки диагноза СД 1 типа, далее – ежегодно [5]. Оно предполагает проведение тестов, оценивающих поверхностную и глубокую чувствительность: исследование болевой чувствительности (с помощью неврологической иглы), температурной (с помощью тиотерма или пробирок с холодной и теплой водой), вибрационной (с помощью камертона в 128 Гц), тактильной (используются 10 г монофиламента), коленных и ахилловых рефлексов [3].

Выявление симметричных чувствительных нарушений в ногах по результатам более чем одного теста у пациента с длительно текущим СД в 87% случаев свидетельствует о наличии ДСПН [3, 5].

Определение клинического фенотипа полиневропатии – основополагающий этап диагностики. Для ДСПН характерны симметричные нарушения поверхностной чувствительности в ногах, начинающиеся со стоп: онемение, парестезии, боль, жжение. При прогрессировании ДСПН может отмечаться нарушение чувствительности в кистях. Вследствие повреждения волокон глубокой чувствительности снижаются или исчезают ахилловы, при прогрессировании процесса – и коленные рефлексы [5]. Нарушение проприоцептивной чувствительности в ногах может приводить к ощущению неустойчивости при ходьбе, что также рассматривается как признак ДСПН [5, 7]. Мышечная слабость и гипотрофия мышц при ДСПН минимальны или отсутствуют.

По клиническим симптомам, наблюдаемым при осмотре пациентов, может быть рассчитан невропатический индекс [8]. В практической деятельности и клинических исследованиях для определения данного индекса наиболее часто применяются шкалы TSS (Total Symptom Score – Общая оценка симптомов), NSS (Neuropathy Symptom Score – Оценка симптомов невропатии), NISS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb – Оценка невропатии в нижних конечностях) [5, 7]. Невропатический индекс позволяет оценить тяжесть ДПН и динамику симптомов на фоне проводимого лечения. В практической деятельности оценочные шкалы помогают объективизировать результаты осмотра пациентов. Однако все они основаны на субъективной оценке ощущений пациентами и могут быть малочувствительны для оценки минимальных изменений на фоне проводимого лечения.

Диагноз ДСПН может быть поставлен только по результатам электронейромиографии (ЭНМГ), подтверждающим повреждение чувствительных и в меньшей степени двигательных волокон в дистальных сегментах нервов конечностей [8].

ДПН может дебютировать с поражения тонких волокон, которое не выявляется при ЭНМГ. В этом случае рекомендуется проведение ортостатической пробы или количественного вегетативного тестирования (исследования функции вегетативных волокон), а также количественного сенсорного тестирования (исследование тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность) [8].

К информативным методам диагностики повреждения и утраты нервных волокон периферическими нервами относятся исследование плотности интрадермальных нервных волокон, корнеальная конфокальная микроскопия [8, 9]. Первый метод – минимально инвазивная процедура, позволяющая количественно и качественно оценить состояние нервных волокон в эпидермисе. Установлено, что изменение интрадермальных нервных волокон коррелирует со структурной патологией аксонов периферических нервов [8]. Корнеальная конфокальная микроскопия позволяет визуализировать нервы роговицы, поврежденные вследствие СД. Степень повреждения и восстановления нервов роговицы коррелирует со степенью повреждения и восстановления периферических нервов [9]. На это указывают результаты клинического исследования, в котором продемонстрировано значимое уменьшение размера волокон роговичного нерва у пациентов с ДСПН по сравнению с пациентами с СД, но без ДСПН, и здоровыми лицами [10].

Показано также, что в 10% случаев у пациентов с СД наблюдаются полиневропатии недиабетической природы – воспалительные, дизиммунные, дистиреоидные, В12-дефицитные, наследственные [11].

Диагноз ДПН может быть поставлен после исключения других причин поражения периферических нервов.

Лечение

В соответствии с современными представлениями о патогенезе и факторах риска развития ДСПН лечение пациентов должно быть комплексным: сочетать лекарственные и нелекарственные методы. Достижение нормогликемии; образовательные программы; изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела и повышение активности пациентов (диета, лечебная гимнастика, повседневная активность), – основополагающие принципы терапии пациентов с СД и ДСПН [3, 5, 12]. В симптоматической фармакотерапии невропатической боли при ДПН достигнуты значительные успехи, однако данная терапия не замедляет процесс повреждения периферических нервов [8, 12]. Патогенетическая фармакотерапия ДСПН на сегодняшний день одна из самых дискутабельных тем неврологической практики. В России среди препаратов, направленных на изменение течения ДСПН, наиболее широко применяются препараты альфа-липоевой кислоты (АЛК), витаминов группы В, комплексы витаминов и метаболически активных веществ [13, 14].

При психологических проблемах, связанных с трудностями принятия пациентом диагноза СД, развитии психических расстройств (депрессии, тревожного расстройства), нарушений сна и наличии невропатической боли при болевой форме ДСПН целесообразно назначение когнитивно-поведенческой терапии (КПТ).

Оптимальный контроль уровня глюкозы в крови

Основополагающая задача в лечении пациентов с ДПН – достижение показателей гликемии, близких к норме. В настоящее время установлено, что нормализация уровня HbA1c должна предшествовать медикаментозной терапии ДПН [5].

Доказано, что поддержание нормального уровня глюкозы в крови у пациентов с СД 1 типа предупреждает развитие как невропатии, так и других микрососудистых осложнений – ретинопатии и нефропатии [15]. В отношении пациентов с СД 2 типа и риска развития ДПН выводы неоднозначны [3, 5, 12]. Результаты одних исследований подтверждают гипотезу о том, что контроль гликемии предупреждает развитие ДСПН, других (их большинство) – ее несостоятельность. Однако, по мнению D. Ziegler и соавт., отрицательные результаты исследований связаны с погрешностями их дизайна [16]. Так, в отличие от крупного исследования по контролю СД 1 типа и его осложнений (DCCT) [17] в шести рандомизированных контролируемых исследованиях по контролю СД 2 типа, включенных в последний метаанализ [18], отмечается более ограниченная оценка ДСПН, при этом в дизайне ни одного из них не была поставлена задача оценить влияние жесткого контроля гликемии на риск развития ДСПН [16]. Превосходство жесткого контроля гликемии над обычным было выявлено в проспективном исследовании UKPDS, однако достоверные положительные результаты отмечались только через 15 лет от начала наблюдения за пациентами с СД 2 типа [19].

Недостаточный гликемический контроль, гипергликемия – предикторы возникновения невропатической боли [20]. В то же время для предупреждения развития и прогрессирования ДСПН только контроля гликемии недостаточно [21].

Изменение образа жизни

Соблюдение диеты, поддержание или достижение нормальной массы тела, лечебная гимнастика, повседневная активность – основные методы нелекарственного лечения СД, предупреждения развития и прогрессирования его осложнений, в частности ДСПН [12]. Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что для предупреждения развития осложнений СД целесообразны контроль липидного профиля, массы тела, значений артериального давления, отказ от курения и употребления алкоголя [12].

Фармакотерапия боли

Для симптоматической терапии невропатической боли при болевой форме ДПН применяют ряд препаратов, доказавших свою эффективность в многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях и рекомендованных европейскими и американскими клиническими руководствами [3, 22]:

• антиконвульсанты: прегабалин, габапентин, вальпроат. Роль топирамата продолжает обсуждаться, так как недостаточно данных, подтверждающих его эффективность;
• антидепрессанты: трициклический антидепрессант – амитриптилин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – венлафаксин и дулоксетин. Применение амитриптилина может быть ограничено в связи с риском развития побочных эффектов, поэтому рекомендуется проводить постепенную титрацию дозы препарата для снижения такового. Эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина обсуждается. Согласно результатам ряда исследований пароксетин и циталопрам могут быть эффективны в снижении боли. Флуоксетин не продемонстрировал эффективности в лечении болевой ДПН;
• опиоиды – трамадол;
• крем с капсаицином.

Патогенетическая терапия

Доказано, что одним из ключевых патогенетических механизмов ДПН является оксидативный стресс, приводящий к повреждению эндотелия сосудов и нервных волокон [23]. На сегодняшний день среди всех лекарственных средств, позиционируемых как антиоксиданты, только препараты АЛК имеют доказательную базу клинической эффективности при ДПН [24].

АЛК – липофильный антиоксидант, при введении в организм восстанавливающийся до дигидролипоевой кислоты, которая, в частности, нейтрализует свободные радикалы, супероксиды (рисунок) [6, 25].

Результаты метаанализа клинических исследований подтвердили эффективность АЛК при ДПН в дозе 600 мг/сут в форме внутривенных инфузий в течение трех недель [28]. По итогам совещания экспертов в области лечения ДПН в Торонто в 2009 г., АЛК признана единственным препаратом, который можно отнести к патогенетическим при ДПН [6, 12]. Поэтому обсуждается вопрос внесения АЛК в клинические рекомендации по ведению пациентов с ДПН [26].

Изучение эффективности и безопасности альфа-липоевой кислоты в виде внутривенных инфузий

ALADIN – первое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности АЛК в лечении ДПН при внутривенном введении, проведенное в Германии. Результаты исследования позволили сделать следующий вывод: АЛК – эффективное и безопасное средство для лечения ДПН. Оптимальная терапевтическая доза АЛК – 600 мг/сут, так как доза 1200 мг/сут не повышает эффективность лечения, однако увеличивает риск развития побочных эффектов (головная боль, тошнота, рвота). Шкала TSS является основным инструментом для оценки эффективности лечения препаратами АЛК [27].

ALADIN III – второе исследование эффективности внутривенного введения АЛК при ДПН, проведенное также в Германии. В ходе него установлено, что через три недели лечения статистически значимо снижаются баллы по шкале NIS-LL, выраженность позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, парестезии) и неврологический дефицит [28].

SYDNEY I – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, проведенное в России. Его результаты показали, что на четвертой неделе лечения статистически значимо уменьшается выраженность симптомов ДПН по шкалам TSS и NIS-LL относительно исходных значений.

M.A. Fitzcharles и соавт. подтвердили эффективность трехнедельного курса внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг/сут [29].

NATHAN 2 – крупное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, проведенное на базе 33 диабетологических центров США, Канады и Европы. Результаты исследования также продемонстрировали эффективность трехнедельного курса внутривенного введения АЛК [23].

На сегодняшний день остается нерешенным вопрос о длительности эффекта терапии и оптимальной длительности курса внутривенных инфузий препарата [30]. И.А. Строковым и соавт. установлено, что дальнейшее улучшение состояния пациентов наблюдается в течение первого месяца после окончания трехнедельной терапии АЛК, эффект лечения существенно снижается через шесть месяцев [31].

Изучение эффективности альфа-липоевой кислоты в форме таблеток

Внутривенное введение препаратов АЛК возможно не у всех пациентов с СД, например из-за плохого состояния вен, местных кожных реакций или отсутствия у пациентов возможности проводить амбулаторный или стационарный курс инфузий. Поэтому особую актуальность приобретают изучение эффективности таблетированной формы АЛК и оценка целесообразности длительной терапии препаратами АЛК с целью профилактики и прогрессирования ДПН.

Согласно результатам исследований ALADIN II, SYDNEY II, NATHAN 1, применение АЛК в форме таблеток ассоциировалось со статистически значимым уменьшением выраженности симптомов ДПН [31]. Оптимальная доза АЛК – 600 мг/сут.

По данным рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования NATHAN 1, терапия АЛК в дозе 600 мг/сут в течение четырех лет предупреждает прогрессирование ДПН и развитие синдрома диабетической стопы [32].

В исследовании DEKAN отмечено положительное влияние АЛК на функцию вегетативных волокон, обеспечивающих иннервацию сердца [28].

Эффективность рассматриваемой формы АЛК доказана в ряде зарубежных и российских исследований, однако продолжительность терапевтического эффекта и необходимость длительного приема препарата продолжают обсуждаться [8, 25, 30, 33, 34]. Отмечается необходимость проведения новых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований эффективности таблетированных форм АЛК при ДПН с длительным периодом наблюдения за пациентами [33].

Берлитион – препарат альфа-липоевой кислоты: эффективность в лечении диабетической полиневропатии

Берлитион выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий (300 или 600 мг) и таблеток (300 мг). Терапия Берлитионом приводит к значительному снижению выраженности позитивных (боль, жжение, парестезии) и негативных (онемение, гипестезия) симптомов ДПН. Об этом свидетельствуют результаты открытого исследования, включавшего 24 пациента с ДПН [35]. Все пациенты получали терапию препаратом АЛК по следующей схеме: в течение трех недель – 600 мг/сут внутривенно капельно, далее в течение месяца – 600 мг/сут перорально. По окончании лечения достоверная клиническая эффективность (по результатам шкалы TSS) отмечалась у 95,5% участников исследования. Наблюдалась тенденция к улучшению вибрационной чувствительности. Побочные эффекты отмечались у одной пациентки – аллергическая кожная сыпь. При сравнении полученных данных с результатами предыдущих исследований авторы сделали вывод, что более длительный курс (до 20 дней) Берлитиона в виде внутривенных капельных инфузий эффективнее короткого курса инфузий (10 дней). Терапия Берлитионом способствует не только уменьшению невропатических симптомов, но и улучшению показателей функции проведения нервных волокон (по результатам стимуляционной ЭНМГ) [36]. Так, в исследовании, включавшем 27 пациентов с ДПН, наряду с улучшением показателей по шкалам TSS и NIS-LL у 17 (63%) пациентов наблюдалось повышение скорости проведения по чувствительным и двигательным волокнам, у 6 (22%) – нормализация скорости проведения.

При отсутствии изменений в базисной сахароснижающей терапии через 74 дня от начала применения Берлитиона отмечено улучшение биохимических показателей крови – глюкозы, гликированного гемоглобина, общего холестерина.

Улучшение проведения по чувствительным и двигательным волокнам нервов ног на фоне терапии Берлитионом подтверждено и результатами другого отечественного исследования [37].

Оптимальной терапевтической дозой Берлитиона признана доза 600 мг/сут [38]. Рекомендуемая схема лечения Берлитиона: 600 мг/сут внутривенно капельно в течение двух-трех недель, в дальнейшем – 600 мг/сут перорально в течение двух – четырех месяцев [39].

Когнитивно-поведенческая терапия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и его осложнениями

Когнитивно-поведенческая терапия – самый изученный вид психотерапии, который имеет большую доказательную базу эффективности в лечении ряда психических, неврологических, терапевтических заболеваний и широко применяется в клинической практике [40]. Опубликованы результаты свыше 300 контролируемых исследований эффективности КПТ распространенных психических, неврологических и терапевтических расстройств [41].

КПТ рекомендуется для лечения депрессии (уровень рекомендаций А) [42, 43], тревожных расстройств (уровень рекомендаций А) [43], обсессивно-компульсивного расстройства (уровень рекомендаций А) [44], хронического посттравматического стрессового расстройства (уровень рекомендаций А) [45], фибромиалгии (уровень рекомендаций А) [46, 47], хронической неспецифической боли в нижней части спины (уровень рекомендаций А) [48], мигрени (уровень рекомендаций А) [49], головной боли напряжения (уровень рекомендаций С) [21], инсомнии (уровень рекомендаций В) [50, 51] и других заболеваний. В соответствии с результатами крупного статистического исследования, проведенного на базе междисциплинарной клиники лечения болевой ДПН, у двух третей пациентов диагностируются тревожные и/или депрессивные расстройства, 95% пациентов страдают нарушениями сна [12]. Указанные коморбидные расстройства ухудшают течение болевой ДПН, снижают функциональную активность пациентов. Поэтому очевидна практическая значимость применения КПТ у пациентов с болевой ДПН и коморбидными расстройствами.

В соответствии с последними рекомендациями национального руководства США по лечению СД когнитивно-поведенческая терапия считается эффективным поведенческим методом лечения таких пациентов. Она помогает принять болезнь без развития психологических и психических нарушений и следовать рекомендациям врача в отношении изменения образа жизни (уровень рекомендаций А) [52]. С помощью КПТ врач мотивирует пациентов на лечение и поддержание повседневной активности, что улучшает течение заболевания.

Обсуждается эффективность КПТ в лечении невропатической боли при ДСПН. Недавно опубликованы результаты американского пилотного рандомизированного контролируемого исследования, проведенного J.D. Otis и соавт. [53]. В исследование были включены 20 пациентов с болевой ДСПН. Их разделили на две группы: стандартной терапии ДСПН и комбинированной терапии (стандартная терапия ДСПН и КПТ). Период наблюдения за пациентами составил четыре месяца. По результатам работы авторы сделали вывод о том, что добавление КПТ к стандартной терапии ДСПН повышает эффективность проводимого лечения. Так, у пациентов, получавших комбинированное лечение, в достоверно большей степени уменьшались интенсивность боли и ее влияние на повседневную активность.

В мировой практике разработаны и эффективно применяются междисциплинарные программы лечения пациентов с СД, ДПН, сочетанными болевыми синдромами и эмоциональными расстройствами [3, 4]. Междисциплинарный подход предполагает назначение фармакотерапии (СД, невропатической боли, сочетанных расстройств), организацию образовательных программ, проведение КПТ, физиотерапии (лечебной гимнастики).

Заключение

Диагностика ДСПН основывается на клиническом фенотипе полиневропатии, результатах неврологического осмотра и данных ЭНМГ. Количественное сенсорное и вегетативное тестирование – чувствительные методы диагностики повреждения тонких чувствительных и вегетативных волокон периферических нервов. Конфокальная микроскопия – специальный чувствительный метод исследования, который позволяет оценивать состояние нервных волокон роговицы и косвенно нервных волокон периферических нервов.

Оптимальная программа лечения пациентов с СД и ДСПН включает образовательные программы, контроль гликемии, изменение образа жизни, диету, достижение и поддержание нормальной массы тела, поддержание физической активности, отказ от курения, назначение фармакотерапии.

При наличии психологических проблем, связанных с постановкой диагноза СД, и возникновении трудностей с соблюдением рекомендаций по изменению образа жизни показана КПТ.

Добавление КПТ к стандартной терапии болевой ДСПН повышает эффективность патогенетического лечения.

Для симптоматической фармакотерапии невропатической боли при ДСПН применяются антидепрессанты, антиконвульсанты, крем с капсаицином и опиоиды. Однако данные препараты не замедляют процесс повреждения периферических волокон. В России в качестве патогенетической терапии широко применяются препараты АЛК. К данным препаратам относится Берлитион. Эффективность и безопасность терапии АЛК, в частности Берлитионом, основана на результатах большого количества клинических исследований.