Диабетон МВ в национальных и международных рекомендациях

Рис. 1. Механизм высвобождения инсулина в ответ на ПСМ

Рис. 2. Тип SUR-рецепторов и разные группы препаратов

Введение

В 2006 г. эксперты Организации Объединенных Наций приняли резолюцию 61/225, в которой сахарный диабет (СД) был признан неинфекционной эпидемией, поражающей население во всех странах мира, и заболеванием, представляющим не меньшую угрозу для жизни, чем ВИЧ/СПИД. Для сравнения – в 2013 г. от СПИДа умерло 1,5 млн человек, в 2015 г. от СД – 5 млн. Неблагоприятные исходы у пациентов с СД обусловлены прежде всего его микро- и макрососудистыми осложнениями, которые легли в основу акростиха о диабете «САГА»:

• Слепота у пациентов с сахарным диабетом наступает в 25 раз чаще, чем среди лиц без диабета,
• Ампутация конечностей – в 17–45 раз,
• Гемодиализ – от 21,7 до 32,4% всех случаев терминальной стадии хронической почечной недостаточности,
• Аортокоронарное шунтирование и стентирование – от 15 до 25% случаев.

В 2017 г. в мире насчитывалось 425 млн больных СД [1]. Если суммировать количество лиц с диагностированным (425 млн) и недиагностированным диабетом (200 млн), а также с предиабетом (300 млн), то уже в прошлом году из 7,5 млрд населения планеты приблизительно у 1 млрд имели место те или иные нарушения углеводного обмена. К 2045 г. количество пациентов с СД может достичь 629 млн. Согласно прогнозам, распространенность патологии в Северной Америке увеличится на 35%, Юго-Восточной Азии – на 84%, на Среднем Востоке и в Северной Африке – на 110%.

Достижение контроля гликемии, его удержание в течение длительного времени, профилактика развития микро- и макрососудистых осложнений, сохранение качества жизни пациентов признаны основными задачами лечения СД 2 типа. Ключ к успешному их решению – пациент-ориентированный подход. Последний означает, что стратегия лечения должна обсуждаться с пациентом, учитывать особенности как больного, так и назначаемого лекарственного средства.

Не так давно получено разрешение на применение целого ряда новых препаратов при СД 2 типа, что привело к пересмотру основных алгоритмов лечения. Для большинства больных препаратом первой линии по-прежнему остается метформин. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) сохраняют свои позиции как препараты второй и третьей линии терапии. В основе таких решений – подтвержденная эффективность и безопасность, огромный клинический опыт, простота применения, возможность комбинации с другими сахароснижающими препаратами, а также низкая стоимость.

Механизм действия производных сульфонилмочевины и его клиническое значение

Производные сульфонилмочевины применяются в клинической практике с конца 1950-х гг. За указанный период они продемонстрировали сопоставимую эффективность в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), однако их характеристики в отношении развития побочных реакций оказались уникальными. Как следствие, клинически значимые внутриклассовые различия.

Препараты данной группы относятся к секретагогам, то есть стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Современные ПСМ реализуют инсулин-стимулирующий потенциал за счет аденозинтрифосфат-зависимых калиевых каналов (АТФ-зависимых K-каналов) (рис. 1).

Рецепторы к сульфонилмочевине (SUR) являются неотъемлемым компонентом АТФ-зависимых K-каналов [2]. Каждый канал состоит из четырех белков Kir6.2, формирующих в клеточной мембране центральную пору для селективного переноса ионов калия, и четырех субъединиц SUR, регуляторных рецепторов. SUR-1 представлен в бета-клетках поджелудочной железы, SUR-2A – в кардиомиоцитах, SUR-2B – в гладкомышечных клетках [3, 4]. Именно аффинностью с данными рецепторами определяется селективность действия препаратов ПСМ (рис. 2).

Открытие К_АТФ-каналов в кардиомиоцитах защищает сердце в период ишемии. Производные сульфонилмочевины с аффинностью с К_АТФ-каналами в кардиомиоцитах могут подавлять их открытие. В то же время ПСМ с селективностью в отношении SUR-1 ассоциируются с меньшим сердечно-сосудистым риском [5] и являются предпочтительными, особенно у лиц с высоким риском развития ишемии миокарда.

Следствием хронической гипергликемии является окислительный стресс, приводящий к апоптозу бета-клеток поджелудочной железы. Глибенкламид увеличивает образование гидроксильного, перекисного и других радикалов (реактивных форм кислорода), усиливающих апоптоз бета-клеток [6].

Высокая селективность и аффинность Диабетона МВ, способность нейтрализовать свободные радикалы объясняются наличием в его структуре аминоазобициклооктанового кольца [7]. За счет нейтрализации свободных радикалов препарат способен защищать бета-клетки поджелудочной железы от апоптоза [8].

В клинической практике сказанное ранее имеет чрезвычайно важное значение, особенно если учитывать феномен вторичной резистентности к сульфонилмочевине. Так, при изучении вторичной резистентности к ПСМ у 248 больных СД 2 типа было установлено, что через пять лет частота таковой была ниже в группе гликлазида (7%), чем в группах глибенкламида (глибурида) (18%) и глипизида (26%) [9]. Согласно результатам ретроспективного наблюдения, применение Диабетона МВ в отличие от других ПСМ позволяло отсрочить назначение инсулина более чем на восемь лет [10].

Сердечно-сосудистая безопасность

В 2008 г. экспертами Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов были выдвинуты новые требования к регистрации препаратов, согласно которым избыточный сердечно-сосудистый риск, связанный с новыми сахароснижающими препаратами, должен быть исключен [11].

Необходимо отметить, что роль ПСМ в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа изучалась в ряде рандомизированных контролируемых исследований. В них приняли участие пациенты с СД 2 типа без сердечно-сосудистого риска, а также с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском.

Так, исследование UKPDS, ставшее хрестоматийным по частоте цитирования, проводилось у лиц с впервые выявленным СД 2 типа. Его авторы изучали влияние интенсивного контроля гликемии на развитие микро- и макрососудистых осложнений [12, 13]. Участники исследования были рандомизированы в группы стандартного гликемического контроля с диетотерапией либо интенсивного гликемического контроля с использованием ПСМ (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида) или инсулина. Инсулин и ПСМ оказались сопоставимыми в отношении снижения риска развития микрососудистых осложнений. Однако ни один из препаратов статистически значимо не влиял на частоту развития макрососудистых заболеваний [12]. Результаты исследования также свидетельствовали об отсутствии повышения риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов, получавших ПСМ. По завершении рандомизированной фазы исследования UKPDS, длившейся десять лет, наблюдение за пациентами было продолжено. Через десять лет, по окончании расширенной фазы исследования, было установлено, что в группе интенсивного контроля гликемии ПСМ или инсулина риск развития инфаркта миокарда был меньше на 15%, микрососудистого заболевания – на 24%, смерти от любой причины – на 13% [14].

В исследование TOSCA.IT были включены пациенты с СД 2 типа и низким сердечно-сосудистым риском, находившиеся на монотерапии метформином и не достигшие целевых показателей углеводного обмена. 3028 больных рандомизировали в группы пиоглитазона или ПСМ (глибенкламид – 2%, глимепирид – 48%, гликлазид – 50%). Авторы исследования оценивали долгосрочную эффективность двойной терапии (метформин и препарат сравнения) в отношении сердечно-сосудистых событий [15]. Через пять лет между группами терапии достоверного различия в достижении первичной конечной точки (смерть от любой причины, первый случай нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или экстренной реваскуляризации миокарда) не зафиксировано.

В крупное международное многоцентровое рандомизированное исследование ADVANCE были включены пациенты с СД 2 типа с длительностью заболевания в среднем восемь лет [16]. Целью исследования было доказать превосходство интенсивного контроля гликемии (HbA1c ≤ 6,5%) в снижении риска развития как микро-, так и макрососудистых осложнений над стандартным лечением. 11 140 больных рандомизировали на две группы сахароснижающей терапии. Первая получала гликлазид МВ и любой другой сахароснижающий препарат, вторая – стандартное лечение (в случае необходимости можно было добавлять любой ПСМ, но не гликлазид). Период наблюдения в среднем составил пять лет. Первичная конечная точка включала макрососудистые (инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) и микрососудистые события (ретинопатия или нефропатия). Результаты исследования продемонстрировали, что интенсивная стратегия способствовала более безопасному улучшению микрососудистых исходов (особенно почечных), а также не ассоциировалась с увеличением смертности. Первичный исход достигнут в 18,1% случаев в группе интенсивного контроля и в 20,0% – в группе стандартного контроля (p = 0,013). Интенсивная терапия достоверно не снижала риск макрососудистых осложнений (отношение рисков (ОР) 0,94, p = 0,32). Различия по первичному исходу были связаны главным образом с меньшим числом микрососудистых событий, в частности диабетической нефропатии. Частота последней уменьшилась приблизительно на 20%. Таким образом, исследование ADVANCE продемонстрировало безопасность Диабетона МВ у больных СД 2 типа с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском [16]. В продленной десятилетней фазе исследования – ADVANCE-ON была отмечена долгосрочная сердечно-сосудистая безопасность интенсивной терапии. Особого внимания заслуживают результаты в отношении развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Так, в группе интенсивной терапии зафиксировано 29 таких случаев, стандартной – 53 (ОР 0,54, p < 0,01) [17, 18].

В датском исследовании STENO-2 приняли участие 160 пациентов с СД 2 типа, микроальбуминурией и высоким сердечно-сосудистым риском. Они получали либо стандартное лечение, либо интенсивное (метформин или гликлазид) для поддержания уровня HbA1c < 6,5% [19]. За восемь лет наблюдения зарегистрировано 118 сердечно-сосудистых событий – 85 у 35 пациентов группы стандартного лечения и 33 у 19 больных группы интенсивного лечения [20, 21].

Таким образом, результаты исследований ADVANCE и STENO-2 свидетельствуют о преимуществах одномоментной интенсивной коррекции нескольких факторов риска у больных СД 2 типа. Однако они не отвечают на вопрос: какой компонент был наиболее полезным с точки зрения снижения частоты развития осложнений?

В обзорах и метаанализах контролируемых исследований также доказана сердечно-сосудистая безопасность Диабетона МВ и глимепирида по сравнению с глибенкламидом [22, 23].

Не меньший интерес представляет сердечно-сосудистая безопасность современных инновационных пероральных сахароснижающих препаратов: ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2). Оценка их сердечно-сосудистой безопасности проводилась в пяти исследованиях – в трех с ингибиторами ДПП-4 и двух с ингибиторами НГЛТ-2. Для саксаглиптина (SAVOR-TIMI), ситаглиптина (TECOS) и алоглиптина (EXAMINE) [24–26] частота достижения первичной конечной точки достоверно не отличалась от таковой плацебо. Однако частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у получавших саксаглиптин по сравнению с принимавшими плацебо достоверно повысилась, у принимавших алоглиптин отмечена тенденция к таковым. Лишь в группе ситаглиптина она была аналогичной группе плацебо.

В исследованиях EMPA-REG OUTCOME и CANVAS ингибиторы НГЛТ-2 эмпаглифлозин и канаглифлозин в отличие от плацебо продемонстрировали кардиопротективный эффект [27, 28]. Однако необходимо отметить, что на фоне канаглифлозина достоверно повышался риск ампутации конеч­ностей.

В вышеперечисленных исследованиях помимо указанных выше препаратов пациенты получали метформин (66,2–81,6%) и/или ПСМ (40,2–46,5%).

В 2019 г. должно завершиться исследование CAROLINA, которое позволит получить данные о сердечно-сосудистых исходах на фоне применения ПСМ (глимепирида) и ингибитора ДПП-4 (линаглиптина).

Эффективность в виде комбинированной и монотерапии

Монотерапия метформином не всегда приводит к достижению целевых показателей углеводного обмена, и даже при достижении таковых результат со временем ускользает. Как следствие, возникает потребность в комбинированной терапии. В ряде метаанализов и обзоров была изучена эффективность разных классов антидиабетических препаратов у больных СД 2 типа с недостаточным контролем углеводного обмена на фоне метформина. Полученные данные свидетельствуют, что значимые различия между разными классами препаратов в отношении снижения уровня HbA1c отсутствуют [29, 30]. Однако, согласно результатам систематического обзора 218 рандомизированных клинических исследований с участием около 79 тыс. пациентов, разные классы сахароснижающих препаратов различаются в отношении достижения HbAlc < 7% [31]. Наиболее эффективными оказались метформин и ПСМ. Так, количество пациентов с HbAlc < 7% в этих двух группах достигло 42 и 48%. В то же время в группах ингибиторов ДПП-4 и глинидов таковых насчитывалось 39%, глитазонов – 33%, ингибиторов альфа-глюкозидазы – 26%.

При сравнении эффективности в отношении снижения HbA1c различий между ПСМ в отдельности и плацебо не выявлено [29, 32]. В то же время, согласно результатам метаанализа рандомизированных клинических исследований, ПСМ более выраженно снижали уровень HbA1c, чем ингибиторы ДПП-4 [33].

Определить время дебюта СД 2 типа, как правило, достаточно сложно. Поэтому можно предположить, что влияние гипергликемии на организм было длительным, особенно у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c. В этой связи особый интерес представляют результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования ADOPT с участием 4360 больных [34]. В нем изучали эффективность росиглитазона, метформина и глибенкламида в качестве начальной монотерапии у пациентов с впервые диагностированным СД 2 типа. Через пять лет кумулятивная частота вторичной неэффективности терапии для метформина составила 21%, глибенкламида – 34%, росиглитазона – 15%. В исследовании ADVANCE стратегия интенсивного лечения с использованием Диабетона МВ характеризовалась более длительным гликемическим контролем (в течение пяти лет) с достижением HbA1c ≤ 6,5%. При этом у четырех из каждой пятерки пациентов был достигнут уровень HbA1c ≤ 7,0% [16].

Оценке эффективности ПСМ и ингибиторов ДПП-4 в отношении HbA1c в течение длительного периода времени (26, 52 и до 104 недель) был посвящен метаанализ восьми рандомизированных клинических исследований [35]. По сравнению с ПСМ ингибиторы ДПП-4 ассоциировались с меньшим снижением уровня HbA1c с 24–28-й по 104-ю неделю (средняя разница -0,16% при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -0,21– -0,11 (p < 0,001)) и c 52-й по 104-ю неделю (средняя разница -0,06% (95% ДИ -0,10 – -0,02), р = 0,001) [36]. В то же время в метаанализе 12 рандомизированных клинических исследований ингибиторов ДПП-4 (длительность применения – до 108 недель) показано, что эффективность такой терапии в отношении HbA1c уменьшалась в течение второго года лечения [37]. Надо признать, что двухлетний период оценки длительности эффекта сахароснижающей терапии, используемый в большинстве исследований, признается относительно небольшим. В настоящее время проводится исследование GRADE, в котором в течение четырех лет у пациентов с впервые диагностированным СД 2 типа оценивается гликемический контроль на фоне комбинации ПСМ, ингибиторов ДПП-4, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и базального инсулина, которые добавили к метформину [38].

Сахароснижающий эффект ПСМ (глимепирида и глипизида при их дополнении к метформину) также сравнивали с ингибиторами НГЛТ-2. Аналогичных исследований с гликлазидом не проводилось.

В одно из таких исследований было включено 1549 пациентов, которые получали эмпаглифлозин или глимепирид [39]. Разницу средних уровней HbA1c по сравнению с исходными значениями оценили через два года, хотя исследование было рассчитано на четыре. Она составила -0,11% (95% ДИ -0,19– -0,02), p = 0,0153) в пользу эмпаглифлозина. В другом исследовании у 814 больных СД 2 типа оценивали эффективность дапаглифлозина и глипизида [40]. Через четыре года отмечено стойкое снижение уровня HbA1c на фоне дапаглифлозина. Разница составила -0,30% (95% ДИ -0,51– -0,09).

Получены также данные об отсутствии достоверной разницы в снижении HbA1c между ПСМ и глитазоном при их добавлении к метформину [15, 41].

Влияние на массу тела

С момента выпуска на фармацевтический рынок ПСМ активно обсуждается вопрос об их влиянии на массу тела. Установлено, что монотерапия ПСМ способствует увеличению массы тела на 1,5–2,5 кг [42]. Аналогичные результаты зафиксированы в исследовании UKPDS. Так, у пациентов, получавших ПСМ, масса тела в первый год лечения увеличилась больше, чем у лиц на диетотерапии, – хлорпропамид и глибенкламид +2,6 и +1,7 кг соответственно [12]. Однако через год данная тенденция уже не наблюдалась, а через три-четыре года масса тела стабилизировалась [43]. В исследовании ADOPT в первый год монотерапии глибуридом масса тела повысилась на 1,6 кг, однако в дальнейшем стабилизировалась [33]. В исследовании ADVANCE за период наблюдения в группе интенсивного контроля гликемии масса тела у пациентов в среднем увеличилась лишь на 0,7 кг (p < 0,001 по сравнению с группой стандартного контроля гликемии) [16]. В целом прибавка массы тела при интенсивном лечении гликлазидом МВ была минимальной – 0,1 кг за пять лет наблюдения [44]. Анализ результатов исследования RECORD свидетельствует, что у пациентов, включенных в группу интенсивного лечения «метформин + ПСМ», масса тела не увеличилась [41]. В ходе пятилетнего наблюдения отмечено, что добавление к метформину ПСМ не приводило к изменению массы тела, однако добавление к ПСМ метформина способствовало ее снижению на 1,5 кг. Данный тренд наблюдался и в исследовании TOSCA [15].

Риск гипогликемии

Ятрогенная гипогликемия является серьезным препятствием для интенсификации терапии больных СД 2 типа. Особенности механизма действия ПСМ обусловливают необходимость учета таковой.

Результаты многоцентровых сравнительных исследований свидетельствуют о различии степени риска развития гипогликемии у разных препаратов ПСМ. Это зависит прежде всего от их избирательности и обратимости связывания с рецептором SUR-1 на бета-клетках поджелудочной железы [45–47]. Длительно действующие и образующие активные метаболиты препараты сульфонилмочевины (глибенкламид и глимепирид) повышают риск пролонгированной и тяжелой гипогликемии, особенно у пожилых пациентов [48, 49]. Достоверно низким оказался риск гипогликемий на фоне применения глипизида и гликлазида, что обусловлено их способностью распадаться до неактивных метаболитов.

В ряде метаанализов, в которых сравнивали глибенкламид с другими ПСМ, при лечении глибенкламидом зафиксировано повышение ОР любых эпизодов гипогликемии в 1,4 раза, тяжелых гипогликемий – более чем в 4,7 раза [46]. Выявлено также, что при сопоставимом снижении уровня HbA1c (от -0,66 до -0,84%) добавление к метформину гликлазида ассоциировалось с наименьшим риском гипогликемий любой степени тяжести по сравнению с добавлением глибенкламида (ОР 0,40 (95% ДИ 0,13–1,27)), глимепирида (ОР 0,21 (95% ДИ 0,03–1,48)) и глипизида (ОР 0,22 (95% ДИ 0,05–0,96)) [50].

При проведении метаанализа рандомизированных клинических исследований в отношении частоты возникновения гипогликемий на фоне препаратов сульфонилмочевины установлено, что гипогликемии при уровне глюкозы в крови ≤ 3,1 ммоль/л отмечались у 10,1% пациентов, получавших любой препарат данного класса (95% ДИ 7,3–13,8%), и лишь у 1,4% пациентов, получавших гликлазид (95% ДИ 0,8–2,4%) [47]. Тяжелая гипогликемия зафиксирована у 0,8% пациентов, получавших любой ПСМ (95% ДИ 0,5–1,3%), и лишь у 0,1% – гликлазид (95% ДИ 0,0–0,7%). Результаты метаанализов рандомизированных клинических исследований подтвердили достоверно низкий риск гипогликемий у пациентов, получавших гликлазид, по сравнению с больными, принимавшими другие препараты сульфонилмочевины (ОР 0,47 (95% ДИ 0,77–0,70), p = 0,004) [32].

В исследовании GUIDE гликлазид МВ и глимепирид были одинаково эффективными в улучшении контроля глюкозы крови, однако количество эпизодов гипогликемии на фоне первого было практически на 50% меньше, чем на фоне второго [51].

В исследовании ADVANCE стратегия интенсивного лечения на основе гликлазида МВ по сравнению со стандартной терапией ассоциировалась с низким риском тяжелых гипогликемий – один тяжелый эпизод гипогликемии у 2,7% пациентов против 1,5% [16]. В то же время в исследованиях ACCORD и VADT частота тяжелых эпизодов гипогликемий в группах интенсивного контроля составила 16,2 и 21,2% соответственно [52, 53].

Установлено, что в период Рамадана риск эпизодов тяжелых гипогликемий повышается в 7,5 раза [54, 55]. У 1024 лиц с СД 2 типа, постившихся в этот период, частота гипогликемий при лечении препаратами сульфонилмочевины – глибенкламидом, глимепиридом и гликлазидом МВ, а также ингибитором ДПП-4 ситаглиптином составила 19,7, 12,4, 6,6 и 6,7% соответственно [56]. Это свидетельствует о безопасности Диабетона МВ даже по сравнению с ингибитором ДПП-4. Необходимо отметить, что во время постов сахароснижающая терапия должна проводиться под тщательным контролем гликемии и с соблюдением всех врачебных рекомендаций [55–57].

Нефропротекция

Сахарный диабет является ведущей причиной развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [58], поэтому остро стоит вопрос о приемлемости применения препаратов того или иного класса для лечения больных с нарушенной функцией почек.

Использование большинства антидиабетических препаратов лимитировано скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Возможность использования ПСМ зависит от степени поражения почек и риска развития гипогликемических состояний [59]. Препараты сульфонилмочевины, распад которых сопровождается образованием активных метаболитов (глибенкламид, глимепирид), повышают риск развития гипогликемий по мере снижения СКФ. Поэтому глибенкламид предпочтительно назначать пациентам только с нормальной функцией почек или хронической почечной недостаточностью легкой степени (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²), у лиц с СКФ  30–60 мл/мин/1,73 м² он должен применяться с осторожностью, а у лиц с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² он должен быть отменен. В то же время глимепирид в более низкой дозе может применяться при СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м² [50]. Гликлазид и глипизид расщепляются до неактивных метаболитов, в связи с чем у пациентов с почечной недостаточностью риск развития гипогликемий низкий. Данные препараты могут применяться при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² при условии тщательного наблюдения за пациентами [60]. Особенно это относится к гликлазиду, который подобно ингибиторам ДПП-4 можно использовать на первой – третьей стадиях хронической болезни почек (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²), а в сниженной дозе – у пациентов с тяжелой хронической болезнью почек [50, 61].

Согласно результатам исследований, интенсивный контроль гликемии в группе гликлазида МВ приводил к снижению риска микроальбуминурии на 9% (p = 0,01), макроальбуминурии на 30% (p < 0,001), развития или ухудшения нефропатии на 21% (p = 0,006) и терминальной стадии хронической почечной недостаточности на 65% (p = 0,02) [62]. Кроме того, интенсивное снижение уровня глюкозы, основанное на применении гликлазида МВ, способствовало регрессу альбуминурии на одну стадию у 62% лиц, при этом у большинства пациентов была достигнута нормоальбуминурия. Преимущества интенсивного контроля гликемии с помощью гликлазида МВ в отношении недостижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности сохранялись в течение десяти лет от начала лечения [12].

При назначении ингибиторов НГЛТ-2 следует учитывать, что их способность блокировать реабсорбцию глюкозы зависит от адекватной функции почек, поэтому они противопоказаны пациентам с СКФ < 45–60 мл/мин/1,73 м².

Место производных сульфонилмочевины в современных алгоритмах лечения

Результаты систематических обзоров и метаанализов способствовали признанию сахароснижающей эффективности ПСМ.

В авторитетных национальных и международных руководствах эффективность метформина, ПСМ, глитазонов и агонистов рецепторов ГПП-1 характеризуется как высокая – по сравнению с промежуточной эффективностью ингибиторов ДПП-4 и НГЛТ-2 [63]. В обновленных в 2018 г. международных руководствах, таких как стандарты лечения Американской диабетической ассоциации, ПСМ рассматриваются в качестве дополнительных средств к метформину у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями после неуспешного применения препаратов с доказанными преимуществами в отношении сердечно-сосудистого риска. ПСМ остаются препаратами второй линии, при условии добавления их к метформину, у больных без сердечно-сосудистых заболеваний [64–66].

В ряде национальных руководств ПСМ дифференцируются в зависимости от класса. В частности, эксперты Королевской коллегии врачей общей практики и диабетологов Австралии, Итальянского общества диабетологов, Общества эндокринологии, метаболизма и диабета Южной Африки выделили гликлазид как препарат с более низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, гипогликемий и нейтральный в отношении массы тела [67–70].

В рекомендациях Инициативной группы по качеству лечения и исходам при болезнях почек Национального почечного фонда отмечается, что гликлазид МВ 60 мг является наиболее предпочтительным среди ПСМ у пациентов с хронической почечной недостаточностью [71].

Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в примерном перечне основных лекарственных средств рекомендуют использовать метформин и гликлазид МВ у пациентов с СД 2 типа [72]. Необходимо напомнить, что рекомендации ВОЗ (2018) являются основополагающими для большинства стран, где доступность и стоимость остаются ключевыми факторами при принятии решения о выборе лечения.

В консенсусе Федерации эндокринных обществ Южной Азии ПСМ рассматриваются как предпочтительные средства второй линии после метформина [73]. В рекомендациях Канадской ассоциации диабетологов (2013) гликлазид фигурирует как препарат с наименьшей частотой гипогликемий [74]. Важно подчеркнуть, что в самых последних рекомендациях – совместный консенсус Европейской ассоциации по изучению диабета и Американской диабетической ассоциации – ПСМ указаны в качестве препаратов второй линии у пациентов без тяжелого коморбидного фона, то есть без сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза или хронической почечной недостаточности.

Вывод

Медико-социальная значимость СД 2 типа обусловливает остроту вопроса о достижении целевых показателей гликемии. Для достижения таковых в первую очередь следует придерживаться персонифицированного подхода к лечению.

Во всех национальных и международных алгоритмах лечения больных СД 2 типа препаратом первого выбора является метформин, при условии хорошей переносимости и отсутствии противопоказаний к применению.

В настоящее время в России для лечения СД используется семь классов препаратов, как пероральных, так и инъекционных, в том числе инновационных. Столь широкий выбор требует от врачей глубоких знаний и умений при выработке тактики лечения.

Несмотря на внедрение в клиническую практику инновационных препаратов, производные сульфонилмочевины сохраняют свое значение как препараты второй и третьей линии в силу доказанной эффективности и безопасности, огромного клинического опыта использования, простоты применения, возможности комбинировать их с другими сахароснижающими препаратами, а также низкой стоимости.

Учитывая, что СД 2 типа является эквивалентом сердечно-сосудистой патологии, у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями предпочтение следует отдавать препаратам с доказанным положительным влиянием на сердечно-сосудистые конечные точки. Диабетон МВ во многих исследованиях доказал кардиобезопасность, нефропротекцию, низкий риск гипогликемий и нейтральность в отношении массы тела.