Введение
Мутация BRAF V600E или V600K является предиктором ответа на терапию ингибиторами BRAF/MEK (BRAFi/MEKi). Некоторые мутации в гене BRAF (более 90% из них составляет мутация BRAF V600E) ответственны за конститутивную активацию сигнального пути MAPK/ERK, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Мутации BRAF обнаружены у 40–50% пациентов с меланомой кожи [1–3].
Для пациентов с мутацией в гене BRAF существует несколько опций выбора терапии первой линии: комбинированная иммунотерапия (анти-CTLA-4 + анти-PD-1/ ипилимумаб + ниволумаб), иммунотерапия анти-PD-1-препаратами (пембролизумаб, ниволумаб, пролголимаб), комбинированная таргетная терапия (ТТ) ингибиторами BRAF/MEK (вемурафениб + кобиметиниб, дабрафениб + траметиниб, энкорафениб + биниметиниб) или сочетание таргетной и иммунотерапии. Монотерапия BRAFi показала меньшую частоту объективных ответов, меньшую выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ). В плацебо-контролируемом исследовании III фазы COMBI-d 423 ранее не получавших лечения пациента с мутацией BRAF V600E или V600K были рандомизированы для получения дабрафениба и траметиниба (n = 211) или только дабрафениба (n = 212). Медиана ОВ составила 25,1 месяца (95% доверительный интервал (ДИ) 19,2 – не достигнуто) в группе дабрафениба и траметиниба по сравнению с 18,7 месяца (95% ДИ 15,2–23,7) в группе только дабрафениба (отношение рисков (ОР) 0,71, 95% ДИ 0,55–0,92; p = 0,0107). Риск наступления летального исхода снижался на 29% при использовании комбинации BRAFi/MEKi по сравнению с монотерапией BRAFi. Общая выживаемость составила 74% через один год и 51% через два года в группе дабрафениба и траметиниба по сравнению с 68 и 42% соответственно в группе только дабрафениба. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,0 месяца (95% ДИ 8,0–13,9) в группе дабрафениба и траметиниба и 8,8 месяца (95% ДИ 5,9–9,3) в группе дабрафениба (ОР 0,67, 95% ДИ 0,53–0,84; p = 0,0004). В связи с этим монотерапия BRAFi может быть назначена только тем пациентам, которым противопоказаны ингибиторы MEK [4].
Если ранее медиана ОВ пациентов с метастатической меланомой составляла 6–9 месяцев, а большинство пациентов не переживали год после постановки диагноза метастатической меланомы, то с появлением ТТ и иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ИКТ) пациенты переживают семилетний рубеж наблюдения [5]. В исследовании CheckMate-067 по результатам 6,5-летнего наблюдения за пациентами медиана общей продолжительности жизни в группе комбинированной иммунотерапии составила 72,1 месяца (95% ДИ 38,2 – не достигнуто), в группе моноиммунотерапии (ниволумаб) – 36,9 месяца (95% ДИ 28,2–58,7), а в группе ипилимумаба – 19,9 месяца (95% ДИ 16,8–24,6). Медиана меланома-специфичной ОВ в группе комбинированной иммунотерапии не достигнута (95% ДИ 71,9 – не достигнуто), в группе ниволумаба составила 58,7 месяца (95% ДИ 35,9 – не достигнуто), в группе ипилимумаба – 21,9 месяца (95% ДИ 18,1–27,4) [6, 7].
Для лечения пациентов из групппы благоприятного прогноза (ECOG = 0, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) равен или ниже верхней границы нормы, менее трех метастатических очагов) с мутацией в гене BRAF, как правило, в первой линии отдают предпочтение иммунотерапии – комбинированной иммунотерапии или моноиммунотерапии анти-PD-1-препаратами. При быстром прогрессировании метастатического процесса, наличии жалоб со стороны метастатических очагов, уровне ЛДГ выше нормы наиболее предпочтительным вариантом терапии с целью реализации быстрого противоопухолевого ответа является комбинация BRAFi/MEKi.
При прогрессировании заболевания после первой линии терапии BRAFi/MEKi стандартом терапии второй линии является иммунотерапия [8] или наоборот: если пациент в первой линии терапии получал ИКТ, то при прогрессировании будет назначена вторая линия терапии с использованием BRAFi/MEKi. Однако что можно предложить пациентам, которые последовательно прогрессируют на фоне таргетной терапии BRAFi/MEKi и иммунотерапии (анти-PD-1 ± анти-CTLA-4)? Есть ли возможность и клиническая целесообразность повторного использования того варианта лекарственной терапии, который ранее уже был использован с эффектом?
Материал и методы
Для начала необходимо определиться с терминами. Коллеги, занимающиеся лечением пациентов с метастатической меланомой и выработкой клинических рекомендаций в странах Европейского союза, в 2020 г. опубликовали статью, касающуюся общей терминологии, которую целесообразно использовать в дальнейшем для лучшего понимания и интерпретации того, что происходит с пациентом [9]. Термины rechallenge и retreatment были разделены, и им даны определения.
Rechallenge – повторное применение препаратов того же самого терапевтического класса после прогрессирования заболевания у пациентов, у которых ранее были зарегистрированы клиническое улучшение или ответ при использовании по поводу неоперабельной/метастатической меланомы (рис. 1).
Retreatment – повторное лечение с использованием препаратов того же терапевтического класса при рецидиве/прогрессировании заболевания, которое возникло после завершения адъювантной терапии (рис. 2).
В период с 2018 по 2019 г. проходил набор в многоцентровое наблюдательное исследование по оценке эффективности и переносимости таргетной терапии BRAFi/MEKi в РФ под научным руководством Ассоциации специалистов по проблемам меланомы [10]. Исследование одобрено на заседании Независимого комитета по этической экспертизе клинических исследований от 24 августа 2018 г. и зарегистрировано на clinicaltrials.gov (NCT03663647). Все пациенты, принимавшие участие в наблюдательном исследовании, подписали форму информированного согласия. Медицинская информация о пациенте из истории болезни вносилась в электронную индивидуальную регистрационную карту для последующего анализа. Основными критериями включения были возраст старше 18 лет на момент начала таргетной терапии, морфологически подтвержденный диагноз меланомы, метастатическая и/или неоперабельная форма заболевания, по поводу которой пациент получал таргетную терапию, наличие мутации в гене BRAF, наличие хотя бы одной оценки эффективности таргетной терапии в соответствии с рутинной клинической практикой. Первоначально в задачи исследования не входил анализ пациентов, которым терапия была назначена повторно. Однако удалось проанализировать показатели ВБП и ОВ, принимая во внимание все ограничения ретроспективного исследования, включая неполные данные в медицинских картах и не всегда достаточный период наблюдения. Основными оцененными показателями стали: ВБП (рассчитана как время от начала повторного назначения таргетной терапии до прогрессирования заболевания или летального исхода), а также ОВ (время от начала повторного назначения таргетной терапии до летального исхода). Ситуации, когда у пациента не зарегистрированы прогрессирование или летальный исход на момент даты последнего наблюдения, рассматривались как цензурированные события.
Результаты и описания клинических случаев
В период с октября 2018 г. по апрель 2019 г. проводился набор в исследование пациентов, которые ранее или на момент участия в исследовании получали таргетную терапию BRAFi/MEKi, а также имели данные по оценке эффективности проводимой им терапии BRAFi/MEKi.
В окончательный анализ были включены 382 пациента с метастатической и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене BRAF. Достоверно известно, что у 50 из них таргетная терапия использовалась дважды по показанию «метастатическая и/или неоперабельная меланома». Медиана ВБП составила 5,0 месяца (95% ДИ 2,5–7,0) (рис. 3). Медиана ОВ составила 13,2 месяца (95% ДИ 10,5 – не достигнуто) (рис. 4). Эти данные сопоставимы с результатами уже опубликованных работ, которые более подробно будут представлены в разделе «Обсуждение».
Приводим два клинических случая повторного назначения комбинированной таргетной терапии (BRAFi/MEKi) пациентам в рамках общей медицинской практики.
Клинический случай 1 (Москва)
Пациентка Т., женщина, бухгалтер, 61 год.
В марте 2013 г. выполнено иссечение новообразования кожи правой голени. По данным гистологического исследования – меланома, pT2a. В опухоли выявлена мутация в гене BRAF V600E. 4 июня 2013 г. в Израиле выполнена биопсия сторожевых лимфоузлов, обнаружены микрометастазы меланомы. В июле 2013 г. выполнена пахово-бедренная лимфаденэктомия справа.
После оперативного лечения пациентке в течение года проводилась адъювантная иммунотерапия интерфероном альфа-2b в высоких дозах по 20 млн МЕ/м2 в/в капельно с первого по пятый дни, два дня перерыв, суммарно четыре недели. Далее до года – терапия интерфероном альфа-2b по 6 млн МЕ п/к три раза в неделю. С октября 2014 г. пациентка находилась под динамическим наблюдением. В 2017 г. самостоятельно отметила появление мягкотканных очагов на коже правой голени. В декабре 2017 г. было выполнено их иссечение (гистологически – метастазы меланомы). По данным обследования (компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК), органов брюшной полости (ОБП), органов малого таза (ОМТ) и головного мозга (ГМ) с в/в контрастированием от июня 2018 г.), были выявлены метастазы в наружные подвздошные лимфоузлы справа (размерами до 31 × 26 мм) с вовлечением правой наружной подвздошной вены, а также метастаз в паховый лимфоузел справа (размером до 20 × 11 мм) (рис. 5, А). Сумма коротких аксиальных d-таргетных очагов составила 26 мм. Пациентка также стала отмечать боли в паховой области небольшой интенсивности, которые беспокоили ее периодически.
В связи с распространенностью заболевания и наличием мутации в гене BRAF с июня 2018 г. по сентябрь 2021 г. проводилась комбинированная иммунотаргетная терапия по схеме «дабрафениб 150 мг два раза в сутки + траметиниб 2 мг в сутки ежедневно + анти-PD-1 (спартализумаб) 400 мг в/в капельно один раз в 28 дней» в рамках клинического исследования. В августе 2018 г. произошла непродолжительная приостановка терапии в связи с диареей 2-й степени тяжести, которая разрешилась самостоятельно. Далее терапия сопровождалась рядом нежелательных явлений (НЯ) 1–2-й степени тяжести, среди которых: утомляемость, повышение уровня креатинфосфокиназы, сухость кожи и слизистых оболочек, эписклерит, синдром сухого глаза, боли в конечностях, сыпь с зудом, которые контролировались при помощи симптоматической терапии и не требовали отмены терапии или снижения дозы.
При первом же контрольном обследовании (КТ с в/в контрастированием) в сентябре 2018 г. отмечен полный ответ с уменьшением пораженных лимфоузлов до нормальных размеров (короткий аксиальный диаметр < 1,0 см), который сохранялся при всех последующих обследованиях за 2018–2021 гг. (рис. 5, Б, В). Периодически в процессе терапии также проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) ГМ с в/в контрастированием для исключения интракраниального прогрессирования.
При сравнении данных КТ от июня 2018 г. (рис. 5, А) и от сентября 2018 г. (рис. 5, Б), апреля 2019 г. (рис. 5, В) отмечено, что на фоне терапии дабрафенибом, траметинибом и спартализумабом отмечается полный ответ в виде уменьшения пораженных лимфоузлов – наружных подвздошных справа, пахового лимфоузла справа – до нормальных размеров (на рис. 5 красные стрелки).
В апреле 2021 г. были получены результаты клинического исследования тройной комбинированной иммунотаргетной терапии. В связи с отсутствием доказанной эффективности тройной комбинации и по желанию пациентки отменена терапия спартализумабом. В связи с длительным полным ответом (три года), достигнутым на фоне комбинированной иммунотаргетной терапии, и по желанию пациентки терапия дабрафенибом + траметинибом была прекращена в сентябре 2021 г., далее осуществлялось динамическое наблюдение.
По данным контрольной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) всего тела с в/в контрастированием от июля 2022 г., отмечено увеличение размеров наружного подвздошного лимфоузла справа до 16 × 15 мм с SUV 5,5, пахового лимфоузла справа до 19 × 12 мм с SUV 2,31, появление очага в S8 левого легкого до 20 мм с SUV 3,8 (рис. 6). Сумма коротких аксиальных и максимальных d-таргетных очагов составила 35 мм.
С учетом прогрессирования заболевания пациентке была рекомендована комбинированная иммунотерапия. С июля по август 2022 г. проведено четыре введения ипилимумаба 3 мг/кг и ниволумаба 1 мг/кг. На фоне терапии отмечался конъюнктивит 1–2-й степени тяжести, который контролировался при помощи гормональных и противовоспалительных глазных капель. После четвертого введения развился гипофизит с вторичной надпочечниковой недостаточностью 3-й степени тяжести, который был купирован преднизолоном. Впоследствии проводилась поддерживающая терапия преднизолоном по 5 мг в сутки внутрь. При обследовании в октябре 2022 г. наблюдалась отрицательная динамика в виде увеличения размеров метастатических узлов. Учитывая стабильное состояние пациентки и возможность развития псевдопрогрессирования заболевания, иммунотерапия была продолжена с согласия пациентки. С октября по декабрь 2022 г. проведено четыре цикла анти-PD-1-терапии (монотерапия пролголимабом) 1 мг/кг один раз в 14 дней. По данным КТ ОГК, ОБП, ОМТ с в/в контрастированием от декабря 2022 г., отмечена дальнейшая отрицательная динамика с увеличением очага в S8 левого легкого до 36 мм, увеличением размеров правого наружного подвздошного лимфоузла до 49 × 30 мм, увеличением пахово-бедренных лимфоузлов справа до 24 × 12 мм, слева до 15 × 10 мм, появлением очага в S5 печени до 33 мм (рис. 7). Сумма коротких аксиальных и максимальных d-таргетных очагов достигла 130 мм. Появились болевые ощущения в паховой области справа умеренной интенсивности.
При сравнении КТ от июля 2022 г. (рис. 6, A, Б) и КТ от декабря 2022 г. (рис. 7, А, Б, В) отмечается прогрессирования заболевания после иммунотерапии (увеличение размеров наружного подвздошного лимфоузла справа, пахового лимфоузла справа, очага в S8 левого легкого, появление очага в S5 печени).
С учетом подтвержденного прогрессирования заболевания пациентке рекомендовано возобновление комбинированной таргетной терапии по схеме «дабрафениб 150 мг два раза в сутки + траметиниб 2 мг в сутки ежедневно». С декабря 2022 г. пациентка возобновила комбинированную таргетную терапию. По данным контрольной ПЭТ/КТ всего тела с в/в констатированием от марта 2023 г., отмечена выраженная положительная динамика в рамках частичного ответа по критериям RECIST 1.1 с уменьшением размеров правого наружного подвздошного лимфоузла до 17 × 15 мм, полным регрессом ранее определявшегося метастаза в нижней доле левого легкого, уменьшением размеров очага в S5 печени до 14 мм, уменьшением размеров пахового лимфоузла справа до 17 × 10 мм (рис. 8). Сумма mах d достигла 42 мм (–67%). На данный момент пациентка продолжает получать комбинированную таргетную терапию в прежнем режиме. Среди НЯ – конъюнктивит 1–2-й степени, который контролируется при помощи симптоматической терапии.
На серии снимков КТ от марта 2023 г. (рис. 8, А, Б, В) отмечен частичный ответ. Пациентка продолжает получать комбинированную таргетную терапию в прежнем режиме при удовлетворительной переносимости.
Данный случай подтверждает возможность повторного применения комбинированной таргетной терапии с эффектом. Обратите внимание: прогрессирование болезни зарегистрировано после отмены таргетной терапии при достижении длительного и стойкого полного ответа в первой линии терапии. На сегодняшний день не получено убедительных данных о точной подгруппе пациентов, у которых возможно «безопасно» (с низкой вероятностю развития прогрессирования) отменять таргетную терапию при достижении максимальной клинической эффективности с последующим динамическим наблюдением. Поэтому вопрос об отмене таргетной терапии и переходе пациента под динамическое наблюдение должен решаться индивидуально с каждым конкретным пациентом, с обсуждением всех возможных рисков и дальнейших сценариев. У данной пациентки при достижении длительного и стойкого полного ответа решение об отмене таргетной терапии было принято совместно с ней, принимая во внимание длительность полного ответа (три года), а также то, что пациентка получала в рамках первой линии не только таргетную терапию, но и тройную комбинацию – комбинированную таргетную терапию и иммунотерапию анти-PD-1. В большинстве случаев и в соответствии с инструкцией по применению комбинированная таргетная терапия должна проводиться длительно до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Клинический случай 2 (Казахстан)
Мужчина, 1951 г. рождения, пенсионер.
В августе 2020 г. произведено широкое иссечение новообразования кожи. При проведении морфологического исследования выявлена пигментная меланома кожи передней грудной клетки 3-й степени инвазии по Кларку. В декабре 2020 г. выявлено прогрессирование заболевания: увеличение подмышечных лимфоузлов с двух сторон (больше слева), метастаз в правом легком. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием из лимфоузлов, заключение: меланома.
С января 2021 г. начато проведение первой линии химиотерапии дакарбазином, проведен один курс, осложнившийся гастроинтестинальной токсичностью. Клинически зарегистрировано прогрессирование (рис. 9). В феврале 2021 г. проведен второй курс с использованием темозоломида. 19 февраля 2021 г. получены результаты молекулярно-генетического исследования: в исследуемом образце обнаружена мутация в гене BRAF V600Е.
С 10 марта 2021 г. была назначена комбинированная таргетная терапия: дабрафениб 75 мг по две таблетки два раза в день + траметиниб 2 мг по одной таблетке один раз в день внутрь ежедневно. Клинически в первые несколько месяцев отмечено выраженное уменьшение размеров и объема метастатического поражения левой подмышечной области (рис. 10, 11).
Однако уже с сентября 2021 г. пациент стал отмечать ухудшение самочувствия, быстрый рост образования в левой подмышечной области. При осмотре вновь выявлено образование в левой подмышечной области с зоной некроза в центре (рис. 12). К данному моменту общая длительность таргетной терапии составила шесть месяцев.
В октябре 2021 г. выполнено паллиативное хирургическое лечение – иссечение конгломерата подмышечных лимфатических узлов. Гистологическое заключение: в девяти выделенных лимфатических узлах метастазы меланомы; очаги некроза. По результатам выполненного обследования (КТ ОГК, МРТ ОБП, МРТ ГМ), отдаленные метастазы не выявлены. С учетом прогрессирования заболевания на фоне комбинированной таргетной терапии, после хирургического лечения пациенту была назначена иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. С ноября 2021 г. проводилась иммунотерапия пембролизумабом в дозе 200 мг в/в капельно каждый 21 день. После третьего введения клинически была отмечена отрицательная динамика: увеличился надключичный лимфоузел справа до 5 см в диаметре (рис. 13), появились образование в мягких тканях грудной клетки, гиперемия кожных покровов (рис. 14, 15), ухудшение общего состояния, выраженная слабость, болевой синдром.
В феврале 2022 г. принято решение отменить терапию пембролизумабом в связи с прогрессированием болезни и в рамках четвертой линии терапии повторно назначить (rechallenge) таргетную терапию, которая ранее приносила пользу пациенту с метастатической меланомой. С 16 февраля 2022 г. пациент возобновил комбинированную таргетную терапию по схеме: дабрафениб 300 мг в сутки ежедневно длительно + траметиниб 2 мг в сутки ежедневно. На фоне терапии сразу было отмечено клиническое улучшение в виде исчезновения гиперемии кожных покровов и уменьшения размеров образования передней грудной клетки (рис. 16), а также уменьшения размеров лимфатического узла правой надключичной области и исчезновения образования передней грудной клетки (рис. 17).
Пациент продолжает принимать комбинированную таргетную терапию по прежней схеме: дабрафениб 75 мг по две таблетки два раза в день + траметиниб 2 мг по одной таблетке один раз в день внутрь ежедневно. Длительность таргетной терапии к моменту написания статьи составляет десять месяцев.
Приведенный клинический пример демонстрирует, что, с одной стороны, эффективность и длительность комбинированной таргетной терапии оказались выше при возврате к терапии в четвертой линии, чем при первом ее назначении, а с другой стороны, вероятно, этому способствовала мультидисциплинарность подхода в тактике ведения пациента с метастатической меланомой – с возможностью выполнения хирургического этапа лечения и удаления резистентного к комбинированной таргетной терапии клона опухолевых клеток. Переносимость лечения была удовлетворительной.
Приведенные данные и клинические примеры в очередной раз демонстрируют возможность и, самое главное, клиническую целесообразность возврата к комбинированной таргетной терапии, которая ранее была использована с эффектом.
Обсуждение
Несмотря на быстрый эффект на фоне комбинированной таргетной терапии, у половины пациентов наблюдается прогрессирование заболевания в течение примерно первого года лечения вследствие первичной или приобретенной лекарственной резистентности [11]. К наиболее часто встречающимся механизмам резистентности относится реактивация сигнального пути MAPK или пути PI3K-PTEN-AKT. Несколько механизмов резистентности могут быть обнаружены одновременно у одного и того же пациента (гетерогенность) или даже в одной и той же опухоли (внутриопухолевая гетерогенность) [12, 13].
В случаях, когда таргетная терапия была назначена в рамках первой линии терапии, иммунотерапия будет являться вариантом терапии второй линии у пациентов при прогрессировании заболевания. Однако у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне комбинированной таргетной терапии (или при ее отмене по различным причинам: НЯ, достижение максимальной клинической пользы и др.) и при неэффективности терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета прогноз остается неблагоприятным, а возможности терапии очень ограниченны.
Повторное назначение комбинации BRAFi и MEKi может быть рассмотрено в качестве третьей или последующей линии терапии у пациентов с мутацией в гене BRAF. На исходном уровне опухоли с BRAF-мутацией представляют собой гетерогенную популяцию чувствительных и резистентных к таргетной терапии клонов клеток. В ходе лечения клоны, чувствительные к таргетной терапии, погибают и в опухоли начинают преобладать резистентные клоны, что в конечном итоге ведет к прогрессированию или рецидиву заболевания. Во время периода без лечения или применения терапии, не нацеленной на BRAF, чувствительные клетки могут восстановить свою численность, что может возобновить у опухоли чувствительность к BRAFi + MEKi и обосновывает подход с возобновлением ТТ [14].
Данные ретроспективного анализа и проспективного исследования выявили возможность повторной индукции ответа более чем у 30% пациентов, при этом медиана ВБП составила примерно пять месяцев [15, 16].
В ретроспективное исследование S. Valpione и соавт. [15] было включено 116 пациентов с метастатической меланомой, которые получили терапию первой линии ингибиторами BRAF (58,6%) / BRAF + MEK (35,3%) / BRAF + IT (4,3%) и впоследствии получили терапию ингибиторами BRAF / BRAF + MEK в качестве терапии третьей линии. Медиана продолжительности первой линии терапии BRAFi ± MEKi составила 9,4 месяца. Было установлено, что длительность терапии первой линии была связана с частотой объективных ответов при повторном назначении таргетной терапии в третьей линии (14,8 месяца для пациентов, у которых развился ответ на терапию, против 9,7 месяца для пациентов, которые не ответили на лечение, p = 0,014). У пациентов, достигших контроля над заболеванием на фоне повторного назначения ТТ, отмечен более длительный интервал между первичным и повторным назначением BRAFi ± MEKi (8,8 месяца против 6,7 месяца соответственно, p = 0,011). Наиболее частыми причинами прекращения терапии были прогрессирование заболевания – у 83 больных (71,6%), НЯ – у 16 (13,8%), другие причины – у 9 (7,8%) пациентов. В интервале между назначением таргетной терапии 71,5% пациентов в качестве второй линии получили иммунотерапию, причем 22 (18,9%) пациентам проводилась последовательная иммунотерапия анти-CTLA-4 с последующим переходом на анти-PD-1-терапию. Другие методы лечения получили 17% пациентов, «лекарственные каникулы» были у 11% пациентов. Медиана продолжительности без лечения таргетными препаратами составила 7,7 месяца (95% ДИ 0,9–34,9). Большинство пациентов (62,9%), которые получили монотерапию BRAFi в первой линии, получили комбинированную таргетную терапию во второй линии (66,3%), что было связано с изменением рекомендаций по лечению. Частота объективных ответов при повторном применении BRAFi ± MEKi составила 42%: полный ответ наблюдался у 3% пациентов, частичный ответ – у 39%, стабилизация заболевания – у 24%, прогрессирование заболевания – у 30%, данные по 4% пациентов отсутствуют. Примечательно, что из 80 пациентов, ранее прекративших прием BRAFi ± MEKi по причине прогрессирования заболевания, у 30 пациентов ранее отмечался частичный ответ, а у одного – полный ответ. Медиана ОВ после повторного лечения составила 9,8 месяца (95% ДИ 0,2–34,4), медиана ВБП – 5 месяцев (95% ДИ от 0,2 до 31,7). Общая выживаемость составила 42,8%, однолетняя ВБП – 23,1%. Таким образом, при повторном назначении ТТ у четверти пациентов удается достичь 12-месячной ВБП.
В проспективное исследование II фазы COMBI-rechallenge M. Schreuer и соавт. [16] было включено 25 пациентов, которые в качестве первой линии получали таргетную терапию BRAFi/MEKi/BRАF + MEK. Все 25 пациентов прервали лечение таргетными препаратами вследствие прогрессирования заболевания. Медиана ВБП составила 6,9 месяца (95% ДИ 4,8–9,1). В интервале между назначением таргетной терапии 1 (4%) пациент получил анти-PD-1-терапию, 9 (36%) – анти-CTLA-4, 15 (60%) – последовательную анти-PD-1- и анти-CTLA-4-терапию. Медиана времени между первым применением таргетной терапии и повторным назначением составила 6,1 месяца (95% ДИ 4,6–7,8). Медиана ВБП во время повторного назначения ТТ составила 4,9 месяца (95% ДИ 3,6–6,2). Частота контроля над заболеванием составила 72% (рис. 18). Подтвержденный частичный ответ был задокументирован у 8 (32%) пациентов (при этом у шести пациентов было метастатическое поражение головного мозга), стабилизация заболевания – у 10 (40%) пациентов, у 7 (28%) пациентов было отмечено прогрессирование заболевания в течение двух месяцев после начала терапии. В данном исследовании не было обнаружено корреляции между продолжительностью интервала без терапии BRAFi/MEKi у пациентов с последующим ответом на лечение (29,5 недели, 95% ДИ 22,0–44,8) и без него (26,0 недели, 95% ДИ 15,0–32,5; p = 0,157). У четырех пациентов была достигнута более длительная выживаемость без прогрессирования во время повторного назначения ТТ по сравнению с ее назначением в первой линии. Разница в ВБП составила 0,3; 1,5; 2,3; 4,6 месяца. Медиана ОВ составила 19,9 месяца (95% ДИ 0–1,2). Данные, полученные в ходе исследования II фазы, сопоставимы с результатами нашего исследования, где медиана ВБП составила 5,0 месяца.
Заключение
Результаты опубликованных работ и наш собственный опыт демонстрируют, что повторное назначение (rechallenge) BRAFi и MEKi для пациентов можно считать оправданным в качестве варианта лекарственной терапии в третьей или последующих линиях. Данные ретроспективных и проспективных исследований подтверждают, что повторное применение таргетной терапии (преимущественно представлены данные для дабрафениба и траметиниба) дает клинические преимущества с возможностью достижения у четверти пациентов ВБП в течение одного года.
Остается ряд нерешенных вопросов. Каким должен быть минимальный период без таргетной терапии перед возобновлением лечения? Как сроки и причины прекращения лечения влияют на последующие результаты? Какие клинические данные или биомаркеры лучше всего позволяют идентифицировать пациентов, которые ответят на лечение?
Ответы на эти вопросы могут быть получены в будущих исследованиях, однако выбор в пользу наших пациентов мы делаем уже сегодня. Повторное назначение комбинированной таргетной терапии может быть рассмотрено у пациентов с метастатической/неоперабельной меланомой в качестве терапии третьей и последующих линий.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.