Долгосрочная терапия бисфосфонатами. Вопросы эффективности и безопасности

Одним из самых распространенных хронических прогрессирующих заболеваний скелета является остеопороз. Следует помнить, что в первую очередь лечение остеопороза направлено на предупреждение переломов. Однако очень часто в широкой клинической практике эффективность противоостеопоротической терапии оценивается по приросту костной массы, выявляемому при повторных денситометрических обследованиях.

В настоящее время для лечения остеопороза применяются лекарственные средства с доказанным в ходе клинических исследований противопереломным действием, но в полной мере эффект этих препаратов реализуется только при условии тщательного соблюдения рекомендаций по их приему. Известно, что остеопороз входит в один ряд со многими другими хроническими заболеваниями, для которых недостаточное выполнение рекомендаций по лечению или его преждевременное прерывание является «мировой проблемой огромной значимости». В отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), посвященном лечению хронических заболеваний, указано, что пациенты тщательно выполняют врачебные рекомендации в течение длительного времени не более чем в 50% случаев [1]. Проведенное нами одногодичное исследование по изучению приема противоостеопоротических препаратов людьми, у которых произошел остеопоротический перелом, показало, что только 42% лиц принимали препараты в течение всего года наблюдения [2]. Недостаточная приверженность лечению, снижая эффективность противоостеопоротических препаратов, сводит к минимуму все усилия, направленные на профилактику возникновения остеопоротических переломов. Например, в исследовании, проведенном J.R. Curtis и соавт., было показано, что у больных, принимавших менее 50% рекомендованной курсовой дозы, по сравнению с пациентами, у которых комплаентность достигала 90%, риск переломов возрастал на 40% [3].

Место бисфосфонатов в лечении остеопороза

Одними из первых препаратов для лечения остеопороза во всем мире стали применяться бисфосфонаты (БФ). Структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу в организме человека. Благодаря этому свойству БФ удалось увеличить интервалы между повторными введениями препаратов данной группы от однократного ежедневного перорального приема до однократного ежегодного внутривенного введения. На сегодняшний день имеются неоспоримые доказательства эффективности БФ при долгосрочном непрерывном лечении в течение от 3 до 10 лет независимо от способа введения препарата. Например, внутривенные инфузии золедроновой кислоты один раз в год не уступают по своей эффективности более частому использованию других БФ. Так, трехлетнее лечение этим препаратом привело к снижению риска переломов позвонков на 70% по сравнению с плацебо и было сопоставимо с таковым после 1-го и 2-го года исследования (60 и 71% соответственно, р < 0,001). При этом в группе пациентов, получавших терапию препаратом золедроновой кислоты, отмечалось снижение частоты новых переломов проксимального отдела бедренной кости (снижение относительного риска этого вида переломов достигло 41% к 3-му году), а также риска периферических переломов, всех клинических переломов и клинических переломов позвонков – на 25, 33 и 77% соответственно (р < 0,001 для всех сравнений) [4]. Через 3 года лечения в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту, отмечено достоверное повышение минеральной плотности кости (МПК) шейки бедра и поясничного отдела позвоночника по сравнению с группой плацебо (р < 0,001 для всех сравнений). Пролонгация терапии до 6 лет привела к дальнейшему повышению МПК во всех измеряемых областях, а также сохранению противопереломного эффекта [5].

Безопасность терапии бисфосфонатами

Эффективность и безопасность БФ доказана в многолетних многоцентровых исследованиях, при этом переносимость БФ в значительной степени зависит от дозы и режима введения препарата. Так, в ходе клинических исследований острофазовые постдозовые реакции (ОПР) испытывали от 5% (для ибандроната) до 32% (для золедроновой кислоты) пациентов после проведения первой инфузии БФ, в то время как при применении пер­оральных БФ подобные реакции возникают во много раз реже и их проявления менее выражены [4, 6]. При последующих введениях частота этих нежелательных явлений снижается, например, после 6-й инфузии золедроновой кислоты она составила лишь 2,3% [5].

Однако ретроспективное исследование безопасности внутривенного введения золедроновой кислоты или ибандроната в условиях реальной клинической практики у женщин с постменопаузальным остеопорозом продемонстрировало более высокую частоту ОПР – 54 и 33% соответственно, при этом у 50% женщин длительность ОПР составляла более 3 дней [7]. Большинство симптомов ОПР встречалось после первых двух введений ибандроната. Это связано с тем, что во время первого введения пациентки в целях безопасности получали половинную дозу препарата (1,5 мг), а на полную дозу (3 мг) переходили со второго введения. Об ОПР чаще сообщали женщины, которые до внутривенного введения БФ не получали пероральных аналогов. Причиной развития ОПР служит транзиторное повышение уровня пирогенных цитокинов (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа) [8]. Проявления ОПР купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов или парацетамола.

Лечение пероральными формами БФ может сопровождаться различными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсией, тошнотой, болями в эпигастрии [9]. В постмаркетинговых исследованиях выявлялись случаи эрозивного и язвенного поражения пищевода. При анализе возникших нежелательных явлений было отмечено, что наиболее серьезные осложнения развивались в случаях несоблюдения инструкций по применению препарата. Использование БФ один раз в неделю или один раз в месяц приводило к снижению частоты встречаемости нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Подчеркнем: большое количество нежелательных явлений со стороны ЖКТ уже присутствовало у пациентов до назначения им БФ.

Поскольку пероральные БФ могут оказывать влияние на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, особенно на фоне сопутствующего поражения пищевода, особое внимание исследователи уделили случаям возникновения аденокарциномы пищевода [10–11]. В настоящее время нет убедительных данных, свидетельствующих о возможном риске развития рака пищевода при приеме БФ, однако пациентам, находящимся на терапии БФ и развившим симптоматику дисфагии или болей в верхних отделах ЖКТ, рекомендуется проводить эзофагогастродуоденоскопию. Кроме того, в таких случаях альтернативой пероральным БФ служат инфузионные препараты, которые лишены данного прямого негативного раздражающего действия на слизистую оболочку пищевода.

Еще одно возможное побочное действие БФ, о котором впервые получены данные в ходе трехлетнего исследования HORIZON-PFT при рассмотрении нежелательных явлений, возникших на фоне применения золедроновой кислоты один раз в год, – это повышенная частота фибрилляции предсердий (ФП) [4]. При анализе данных исследователи обратили внимание на то, что почти все эпизоды ФП регистрировались в среднем спустя месяц после инъекции, когда золедроновая кислота в системном кровотоке уже не определяется. В продленной до шести лет фазе этого исследования статистически значимых различий в частоте возникновения ФП между группами пациентов, получавших препарат или плацебо, не было (3,4 и 2,1% соответственно, р = 0,17) [5]. Во время проведения еще одного исследования по введению золедроновой кислоты больным после перелома бедра (HORIZON-RFT) не было выявлено повышения частоты ФП в группе золедроновой кислоты (1,1%) по сравнению с группой приема плацебо (1,3%) [12].

Результаты исследования HORIZON затронули тему возможной причинно-следственной связи между приемом БФ и возникновением ФП. Поскольку нарушения ритма сердца могут выступать в качестве серьезных нежелательных явлений, в том числе с фатальными последствиями, был проведен ретроспективный анализ данных исследований, в которых не было получено доказательств достоверного повышения частоты ФП в группе лиц, принимавших алендронат, ризедронат и ибан­дронат. Анализ трех независимых баз данных из двух стран (США и Великобритании), объединивших более 800 000 человек в возрасте 50–89 лет, также не выявил увеличения риска ФП на фоне приема БФ в течение трех лет [13].

В 2008 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA), проведя анализ разных работ, констатировало, что результаты клинических исследований не подтвердили наличия однозначной связи между приемом БФ и возникновением ФП, и рекомендовало клиницистам следовать инструкциям по применению препаратов, а пациентам продолжать прием БФ.

В настоящее время данные по длительному использованию БФ, полученные как в клинических исследованиях, так и в реальной медицинской практике, позволили выявить новые редкие нежелательные явления, которые, возможно, связаны с применением БФ. Наиболее резонансными стали остеонекроз челюсти и атипичные переломы.

Остеонекроз челюсти
Первые сообщения о нескольких случаях развития остеонекроза челюсти в процессе лечения золедроновой кислотой у пациентов с онкологическими заболеваниями были получены в начале этого века. В последующие годы регистрировались новые случаи развития остеонекроза челюсти у лиц, получавших БФ как внутривенно, так и пер­орально. Частота остеонекроза челюсти при терапии остеопороза составляет, по разным данным, от 1/10 000 до < 1/100 000 человеко-лет. У пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, частота этого нежелательного явления значительно выше и может достигать от 1 до 10 случаев на 100 человек, что отчасти объясняется особенностью применения БФ при лечении онкологических больных [14].

Для развития остеонекроза челюсти имеет значение как длительность проводимой терапии, так и способ введения препарата: например, инфузионные формы БФ чаще связаны с риском развития этого нежелательного явления по сравнению с пероральными препаратами [15].

Выделяют следующие основные факторы риска остеонекроза челюсти: лучевая терапия области лица и шеи, заболевания периодонта, стоматологические хирургические манипуляции, постоянная травматизация слизистой оболочки полости рта плохо подогнанными зубными протезами. К дополнительным факторам риска относят злокачественные заболевания, химиотерапию, применение глюкокортикостероидов, системную или региональную инфекцию, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, курение, плохую гигиену полости рта.

Тем не менее однозначное объяснение развития остеонекроза челюсти у лиц, принимающих БФ, в настоящее время отсутствует. Более того, некоторые авторы не считают связь между терапией БФ и развитием остеонекроза челюсти доказанной, так как в основе этого патологического состояния могут лежать причины, которые не всегда выявляются у конкретного пациента. Среди предполагаемых механизмов развития остеонекроза челюсти выделяют повышенный костный обмен в данной области (необходимость быстрого замещения микроповреждений новой костной тканью на фоне часто повторяющихся высоких механических воздействий) и хорошую васкуляризацию челюстной области (этим может быть обусловлена повышенная концентрация БФ в ней). Кроме того, слизистая оболочка полости рта постоянно подвергается механическим воздейст­виям, что может способствовать развитию локальной инфекции. При возникновении повышенной концентрации препарата сниженная на фоне приема БФ скорость метаболизма костной ткани может приводить к избыточному локальному подавлению костного обмена и, соответственно, накоплению микроповреждений, а в случае присоединения местной инфекции создаются дополнительные предпосылки для развития остеонекроза челюсти. Определенную роль здесь играют и генетические факторы.

В 2011 г. вышли рекомендации Американской ассоциации стоматологов (American Dental Association, ADA), в которых содержатся данные о том, что распространенность остеонекроза челюсти, ассоциированного с приемом антирезорбтивной терапии для лечения остеопороза и профилактики переломов, составляет всего лишь 0,1%. Поскольку в настоящее время нельзя заранее определить лиц, у которых разовьется остеонекроз челюсти, лечение БФ необходимо назначать всем нуждающимся в нем пациентам, однако следует проводить регулярную санацию ротовой полости. Следует помнить, что отмена антирезорб­тивной терапии может не снизить риска развития остеонекроза челюсти, но может негативно сказаться на лечении основного заболевания [16].

Атипичные переломы бедренной кости
Еще одно нежелательное явление, которое обсуждается в связи с длительным приемом БФ, – атипичные переломы бедренной кости. Хорошо известно, что БФ являются препаратами первой линии в лечении остеопороза, значимо снижая риск его осложнений – переломов – как у женщин, так и у мужчин. В этой связи такой диссонанс между основным и побочным эффектами БФ вызывает целый ряд вопросов, связанных с безопасностью проводимой терапии, и в некоторых случаях может поставить лечащего врача в тупик при выборе лекарственного средства.

В настоящее время патогенез атипичных переломов при приеме БФ не изучен. Существуют лишь гипотетические объяснения возможных механизмов развития этого нежелательного явления. По мнению некоторых авторов, БФ, предположительно, могут отрицательно влиять на формирование коллагена, что может снижать прочностные свойства кости, нарушать процессы минерализации, чрезмерно снижать уровень костного обмена. Однако истинная роль этих механизмов, их значимость в развитии атипичных переломов в настоящее время не определена.

Изучение атипичных переломов представляет определенные трудности, связанные с редкостью возникновения этого нежелательного явления. Так, по данным одиннадцатилетнего ретроспективного исследования, из всех переломов бедренной кости только 3% приходилось на подвертельную область, 5% – на среднюю треть и 5% – на дистальные отделы, в то время как 87% составляли переломы проксимального отдела бедренной кости, типичные для «остеопоротического» типа перелома [17].

В литературе встречаются описания отдельных эпизодов и серий случаев атипичных переломов при приеме БФ. Нарастание числа сообщений о новых случаях атипичных переломов побудило исследователей провести анализ данных основных международных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, уделяя внимание атипичным переломам, которые могли бы быть связаны с приемом БФ. Так, в исследовании FIT относительный риск атипичных переломов у лиц, принимавших алендронат, в сравнении с группой приема плацебо составил 1,03 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,1;16,5, р = 0,98); в исследовании FLEX при пролонгированном приеме алендроната в сравнении с плацебо отношение рисков (ОР) составило 1,3 (95% ДИ 0,1–14,7, р = 0,82). В исследовании HORIZON-PFT, в котором изучалась золедроновая кислота в сравнении с плацебо, ОР составило 1,5 (95% ДИ 0,3;9,0, р = 0,65). В пролонгированной фазе этого исследования не было зафиксировано ни одного случая атипичных переломов ни в группе шестилетнего лечения, ни в группе больных, переведенных через 3 года с золедроновой кислоты на плацебо [5]. Эти данные свидетельствуют об отсутствии значимого влияния БФ на риск атипичных переломов. Однако интерпретация полученных результатов сопряжена с ограничениями, обусловленными небольшим числом случаев атипичных переломов, возникших в период проведения этих исследований [18].

Положительный эффект БФ, направленный на снижение риска остеопоротического перелома, существенно превышает риск возникновения атипичных переломов. Но с увеличением продолжительности приема БФ риск возникновения атипичных переломов повышается. Так, при ретроспективном анализе более 15 000 случаев переломов бедра в американской популяции было выявлено 142 пациента с атипичными переломами, из которых 128 человек принимали БФ в среднем 5,5 лет [19]. Риск атипичных переломов возрастал от 1,78/100 000 человеко-лет, получавших терапию в течение периода до двух лет, до 113,1/100 000 человеко-лет при лечении в течение 8–10 лет.

Таким образом, атипичные переломы являются очень редким, но потенциально возможным осложнением применения БФ. В связи с этим пациенты, принимающие БФ, должны находиться под наблюдением врача: в случае возникновения стрессового перелома врач должен рассмотреть целесообразность дальнейшей терапии БФ или их отмены. В настоящее время имеются только данные шведских ученых, подтверждающие, что риск атипичных переломов снижается после отмены БФ [20], следовательно, этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Длительность терапии бисфосфонатами при остеопорозе

Накопленные данные по многолетнему применению БФ легли в основу широкого обсуждения в медицинском сообществе вопроса о длительности терапии БФ при остеопорозе. Эта проблема обострилась, когда стали поступать сообщения о таких ранее не извест­ных возможных нежелательных явлениях, как остеонекроз челюсти и атипичные переломы. В частности, появились рекомендации по введению для БФ «лекарственных каникул» [21]. Обоснованием тому послужили результаты двух клинических проспективных исследований по изучению эффекта последействия после отмены БФ (алендроната и золедроновой кислоты), основанного на особенностях этих препаратов длительно депонироваться в костях. Так, например, была предпринята попытка сравнить эффекты золедроновой кислоты в отношении МПК и переломов у лиц, которые получали препарат в течение основной (три года) и продленной фаз исследования (еще три года) – группа «Z6», и пациентами, которым золедроновая кислота вводилась в течение первых трех лет, а затем они были переведены на плацебо, – группа «Z3/Р3». В конце шестилетнего периода в группе «Z3/Р3» отмечалось некоторое снижение показателей МПК (-0,8%) в шейке бедра по сравнению с показателями через 3 года терапии, в то время как в группе пролонгированного лечения «Z6» зафиксирована стабильность МПК (+0,24%). Разница между группами составила 1,04% и была статистически достоверна (р = 0,0009). В поясничном отделе позвоночника разница в показателях МПК составила 2,03% (р = 0,002). Что касается среднего прироста МПК за 6 лет наблюдения, в обеих группах зарегистрировано повышение МПК по сравнению с исходными показателями (на момент включения в исследование): в шейке бедра – на 3,1 и 4,5% (р < 0,01); в поясничном отделе позвоночника – на 10,1 и 12,1% (р = 0,19) для групп «Z3/Р3» и «Z6» соответственно. Костные маркеры в течение всего периода наблюдения оставались сниженными в обеих группах наблюдения. Но в группе «Z3/Р3» через 6 лет отмечена более высокая частота (6,2%) морфометрически выявленных деформаций позвонков по сравнению с группой лечения «Z6» (3,0%), при этом различий по частоте переломов других локализаций или числу позвонков с клиническими проявлениями зарегистрировано не было [5].

Еще одно пролонгированное исследование FLEX продемонстрировало отсутствие различий между частотой переломов в течение 10 лет у пациентов, находившихся на терапии пероральным алендронатом, и лицами, у которых препарат был отменен через 5 лет лечения [22]. Однако проведенный апостериорный анализ показал, что после отмены препарата у пациентов с высоким риском частота любых клинических переломов была выше, чем в группе пациентов, продолживших лечение [23].

Таким образом, существуют доказательства, подтверждающие возможность проведения «лекарственных каникул» у пациенток с постменопаузальным остеопорозом. Основываясь на работах, в которых изучалось применение БФ у мужчин, можно предположить, что различий в ответе на прекращение лечения БФ между мужчинами с остеопорозом и женщинами с постменопаузальным остеопорозом не должно быть. В отсутствие данных об эффекте последействия после отмены БФ у лиц с глюкокортикостероидным остеопорозом для ответа на вопрос, возможны ли «лекарственные каникулы» у этой категории пациентов, необходимо провести дополнительные исследования.

Проанализировав данные продленных фаз исследований FLEX и HORIZON, D. Black и соавт. [24] предложили для решения вопроса о продолжении противоостеопоротического лечения после 3–5 лет непрерывной терапии БФ основываться в клинической практике на показателях МПК в области шейки бедра. Так, пациенты, имеющие МПК с Т-критерием в этой области ниже -2,5 SD (standard deviation – стандартное отклонение), рассматриваются как лица с высоким риском и должны продолжать лечение БФ. Продолжать лечение должны и пациенты, у которых МПК по Т-критерию варьирует от -2,5 до -2,0 SD, но имеющие в анамнезе переломы позвонков. А пациенты с МПК шейки бедра > -2,0 SD, не имеющие переломов позвонков, могут не продолжать лечение. Авторы отмечают, что эти рекомендации могут оказаться препаратспецифичными, а значит, необходимо провести аналогичные исследования с использованием других БФ – ризедроната, ибандроната, для которых данных по влиянию на риск переломов после отмены не было получено [24].

Другая группа авторов в 2013 г. модифицировала рекомендации по «лекарственным каникулам» в зависимости от категории риска, к которой можно отнести пациента [21]. Так, высокий риск отмечается при Т-критерии ≤ 2,5 SD в проксимальном отделе бедра, наличии в анамнезе перелома бедра или позвонка или при продолжающейся терапии высокими дозами глюкокортикостероидов – такие пациенты должны продолжать лечение БФ с периодической переоценкой необходимости в нем. Пациенты со средним риском (Т-критерий > -2,5 SD в бедре на фоне терапии БФ, отсутствуют предшествующие переломы бедра или позвонков) после 3–5 лет лечения могут уйти на «лекарственные каникулы», но решение должно быть индивидуальным в каждом конкретном случае. Пациенты, относящиеся к категории низкого риска (без переломов в анамнезе, МПК при назначении терапии БФ была > -2,5 SD), могут прекратить прием препарата и возобновить его при появлении показаний для лечения.

Очевидно, что, учитывая потенциальный кумулятивный риск, следует проявлять осторожность в переключении лечения с БФ на другие антирезорбтивные препараты [25].

Заключение

Бисфосфонаты являются препаратами первой линии в терапии остеопороза, а их применение позволяет существенно снизить риск переломов. При этом серьезные нежелательные побочные эффекты на фоне терапии БФ возникают очень редко.

Проведение «лекарственных каникул» у пожилых пациентов позволяет уменьшить количество получаемых препаратов без увеличения риска развития осложнений остео­пороза. Однако следует помнить, что такие пациенты нуждаются в проспективном контроле с оценкой риска остеопоротических переломов для своевременного возобновления лечения.