Эффективность и безопасность нимесулида в лечении анкилозирующего спондилита

Таблица 1. Применение НПВП при АС

Таблица 2. Динамика показателей эндотелиальной функции у больных остеоартрозом и эссенциальной артериальной гипертонией

Анкилозирующий спондилит (АС) – хроническое системное заболевание, характеризующееся воспалительным поражением суставов позвоночника, околопозвоночных тканей и крестцово-подвздошных сочленений с анкилозированием межпозвоночных суставов и развитием кальцификации спинальных связок. Распространенность АС в разных странах составляет 0,5–2%. Чаще АС развивается у мужчин в возрасте 15–30 лет. Соотношение мужчин с АС и женщин с АС в среднем составляет 9:1. Показатель заболеваемости – 66,8 на 100 тыс. взрослого населения. При этом преимущественно это пациенты молодого, трудоспособного возраста [1, 2].

Этиология АС до конца неизвестна. В развитии заболевания большое значение отводится генетическим факторам, в частности антигену гистосовместимости HLA-B27. Последний встречается у 90–95% больных, примерно у 20–30% их родственников и лишь у 7–8% в общей популяции. Обсуждается также роль инфекционных факторов. Так, получены данные о значимости некоторых штаммов Klebsiella и других видов энтеробактерий в развитии периферического артрита у больных АС.

Существует несколько концепций, объясняющих связь между носительством антигена гистосовместимости HLA-B27 и АС. Согласно гипотезе антигенной мимикрии рецепторное сходство между антигеном HLA-B27 и микробным антигеном может способствовать его длительной персистенции в организме и стимулировать развитие аутоиммунного процесса. При этом происходит повреждение клеток или тканей, в которых имеются молекулы этого антигена, и синтезируются аутоантитела. Образующиеся циркулирующие иммунные комплексы приводят к развитию иммунного воспаления и повреждению крестцово-подвздошных сочленений, хрящевого и связочного аппарата позвоночника, синовиальных оболочек суставов и внутренних органов [3].           

Согласно ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society – Международное общество по изучению спондилоартритов) для пациентов с болью в спине продолжительностью три месяца и более и возрастом начала заболевания до 45 лет классификационными критериями аксиального спондилоартрита являются сакроилеит, подтвержденный результатами магнитно-резонансной томографии (активное (острое) воспаление, характерное при спондилоартрите) или рентгенографии (достоверный сакроилеит по Нью-Йоркским критериям), плюс один и более признак спондилоартрита или наличие HLA-B27 плюс два и более признака спондилоартрита. К признакам последнего относятся воспалительная боль в спине, артрит, энтезит (пяточный), увеит, дактилит, псориаз, болезнь Крона/ язвенный колит, хороший ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), отягощенный семейный анамнез по заболеванию, наличие антигена HLA-B27 [4].

Ведущее место в терапии АС согласно рекомендациям ASAS/EULAR (European League Against Rheumatism – Европейская антиревматическая лига) занимает кинезитерапия – терапия движением. Она направлена на сохранение подвижности позвоночника, его разгрузку, активацию диафрагмального дыхания. Лечебная физкультура должна проводиться осторожно – начинаться с малых объемов движений, желательно два-три раза в день. Необходимо избегать подъема тяжестей, прыжков, бега. Больным показаны прогулки на лыжах, плавание в бассейне. Необходимо обучать больных методам релаксации. Роль других нефармакологических методов лечения (физиотерапии, массажа, акупунктуры и др.) не доказана, поэтому они не рекомендуются для ежедневного применения.

Основными целями лекарственной терапии считаются уменьшение (купирование) воспаления, улучшение самочувствия, увеличение функциональных возможностей и замедление (предотвращение) структурных повреждений. В соответствии с рекомендациями ASAS/EULAR и Ассоциации ревматологов России медикаментозная терапия АС включает использование НПВП, анальгетиков, глюкокортикостероидов, болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов – сульфасалазина, метотрексата, лефлуномида (при наличии периферических проявлений, таких как артрит, энтезит), а также генно-инженерных биологических препаратов, блокирующих фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), – инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба и голимумаба [5, 6].

Первое место в терапии АС занимают НПВП [7, 8]. Роль НПВП в лечении АС согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России представлена в табл. 1.

Данные последних исследований свидетельствуют не только об анальгетическом действии НПВП, но и об их способности замедлять прогрессирование АС [7]. Длительный непрерывный прием требует применения НПВП с доказанной эффективностью и безопасностью.

Согласно данным литературы, одним из наиболее популярных НПВП в России является нимесулид [9]. Этот препарат обладает быстрым обезболивающим и выраженным противовоспалительным действием, что особенно важно при длительной терапии.

Доказано, что совместное применение Найза в форме таблеток и в форме геля усиливает лечебный эффект и способствует быстрому купированию боли и воспаления [10].

Основа Найз геля представлена изопропиловым спиртом, который позволяет действующему веществу быстро проникать глубоко в ткани. Уже через 15 минут Найз гель практически полностью всасывается с поверхности кожи и концентрируется в месте воспаления.

Найз гель оказывает местное обезболивающее и противовоспалительное действие, способствует уменьшению утренней скованности суставов и припухлости при периферическом варианте АС.

Нимесулид для перорального применения (4-нитрофеноксиметаносульфонанилид) имеет относительно высокий показатель кислотности (рКа 6,5) и умеренную липофильность, что обусловливает его низкий ульцерогенный эффект. Нимесулид относится к НПВП с коротким периодом полувыведения (1,22–3,17 часа). Наличие в молекуле нимесулида метилсульфоновой группы делает его нейтральным (рН 6,5), то есть более безопасным для слизистой оболочки желудка по сравнению с другими НПВП, обладающими свойствами кислот. Благодаря биохимическим свойствам нимесулид легко проникает в очаги воспаления, особенно в ткани сустава и связочного аппарата позвоночника, где его концентрация оказывается выше, чем в плазме крови [11]. Важно отметить, что нимесулид не влияет на выработку гистамина и поэтому не вызывает развития аспириновой астмы.

Найз отличает высокая биодоступность. Через 30 минут после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25–80% от максимального уровня и отмечается анальгетический эффект. Пик концентрации и наибольшее анальгетическое действие наблюдаются через один – три часа [12].

Основной фармакологический эффект НПВП – блокада циклооксигеназы (ЦОГ) 2. Этот фермент активно синтезируется клетками воспалительного ответа в очагах повреждения и воспаления. Он отвечает за синтез важнейших медиаторов боли и воспаления – простагландинов.

Ассоциированные с приемом НПВП осложнения (прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта) в основном определяются блокадой структурной формы ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза организма [11].

Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2 и относительно слабо воздействующий на структурную ЦОГ-1 слизистой оболочки желудка, эффективно блокирует ее активность в очагах воспаления и тканевого повреждения [12].

Установлено, что нимесулид способен блокировать синтез основных провоспалительных цитокинов (интерлейкина 6, ФНО-альфа), участвующих в патогенезе АС [12].

Наряду с выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием нимесулид характеризуется хорошей переносимостью [13, 14]. Гепатотоксичность нимесулида не выше таковой неселективных НПВП (нНПВП) [13]. Результаты крупного эпидемиологического исследования, в которое было включено 397 537 пациентов, получавших различные НПВП, свидетельствуют, что гепатотоксичность нимесулида не превышает таковую других НПВП. Указанный риск при расчете на 100 тыс. пациенто-лет составил 35,3 для нимесулида, 39,2 для диклофенака и 44,6 для ибупрофена [15]. В другом исследовании, проведенном также на большой когорте пациентов (n = 461), получавших НПВП, показано, что серьезные гепатотоксические осложнения при приеме нимесулида развивались значительно реже, чем при использовании диклофенака и ибупрофена – у 9, 12 и 18 пациентов соответственно [13].

Коморбидность у 220 пациентов с достоверным АС (по Нью-Йоркским критериям), длительно получавших нимесулид, изучалась Р.М. Балабановой и М.В. Подрядновой [16]. Средний возраст участников исследования составил 35,1 ± 9,7 года, длительность заболевания – 73 (5–396) месяца, активность по BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) – 4,6 ± 2,1. Терапию ЦОГ-2-селективными НПВП (сНПВП) получали ранее 120 (55%) пациентов, ЦОГ-2-неселективными НПВП – 95 (43%). Среди сНПВП большинство принимали Найз в дозе 200 мг/сут, среди нНПВП – диклофенак в дозе 100 мг/сут.

Опрос пациентов показал, что при назначении нНПВП врачи одновременно рекомендовали прием гастропротекторов, преимущественно ингибиторов протонной помпы, в то время как при назначении сНПВП гастропротективную терапию не проводили.

Для уточнения состояния желудочно-кишечного тракта у половины пациентов проведено эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки. Результаты исследования продемонстрировали, что длительный прием нимесулида не вызывал повышения уровня печеночных ферментов. При эзофагогастродуоденоскопии антральный гастрит выявлен у 23,6% больных, эрозии слизистой оболочки желудка – у 13%, язвенная болезнь желудка вне обострения – у 3,6% больных.

Терапия нимесулидом не приводила к повышению артериального давления (АД) даже у больных, имевших в анамнезе артериальную гипертонию. У 2,5% пациентов четкой связи повышения АД с приемом нимесулида не отмечено, так как пациенты ранее использовали и другие НПВП, преимущественно диклофенак, в связи с болевым синдромом.

Полученные данные свидетельствуют о том, что нимесулид обладает хорошей переносимостью, что позволяет назначать его на длительный срок. Однако следует контролировать состояние желудочно-кишечного тракта, показатели АД, чтобы предупредить развитие возможных нежелательных явлений, характерных для всей группы НПВП.

Авторами статьи была изучена безопасность применения Найза при длительной терапии хронической боли [17]. В исследовании сравнивали гемодинамические показатели у больных остеоартрозом (n = 40) на фоне применения в течение месяца Найза или диклофенака. При этом 23 из них имели сопутствующую артериальную гипертонию.

Больные всех подгрупп были сопоставимы по локализации остеоартроза, рентгенологической стадии заболевания. Пациенты с остеоартрозом и артериальной гипертонией были примерно на 10 лет старше пациентов с нормальным уровнем АД.

Доза Найза составляла 200 мг/сут, диклофенака – 100 мг/сут. Для лечения артериальной гипертонии всем больным группы 2 назначен Ренитек (эналаприл) в дозе 5–10 мг два раза в сутки.

До назначения НПВП и через месяц исследования помимо клинического осмотра и оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) проводили электрокардиографию (ЭКГ), суточное мониторирование АД, импедансометрическую кардиографию (ИМК), определяли уровень десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови по методике J. Hladovec (1978), состояние эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой (проба с нитроглицерином) вазодилатации (ЭЗВД, ЭНВД) плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения.

Через месяц лечения статистически значимых различий в отношении уменьшения боли по ВАШ на фоне приема Найза или диклофенака не отмечено (p > 0,05). При применении Найза больными остеоартрозом без артериальной гипертонии (подгруппа 1А) среднее суточное систолическое АД и среднее дневное систолическое и диастолическое АД повышались в пределах нормы, субъективные ощущения отсутствовали. В подгруппе 1Б, получавшей диклофенак, отмечено более значимое увеличение систолического и диастолического АД, как среднесуточного, так и среднедневного (p < 0,05), что сопровождалось ухудшением самочувствия. Одному больному потребовалось назначение гипотензивной терапии.

Среди больных остеоартрозом и артериальной гипертонией, получавших Найз (подгруппа 2А), статистически значимого увеличения уровня АД зарегистрировано не было. Среди таковых получавших диклофенак (подгруппа 2Б) достоверно увеличились уровень среднесуточного систолического (p < 0,01) и уровень среднедневного АД (p < 0,05), при этом индекс площади систолического АД за сутки увеличился более чем в два раза (p < 0,05), а диастолического АД – почти в три раза (p < 0,05), что свидетельствовало о стабильности повышения АД в течение суток. Указанные изменения АД сопровождались ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков нижних конечностей. Пациентам требовалась коррекция гипотензивной терапии (увеличение дозы Ренитека или применение комбинированной терапии).

При изучении параметров системной гемодинамики в подгруппах больных, получавших Найз, существенных изменений не выявлено. В подгруппе 1Б отмечено достоверное (p < 0,05) увеличение общего периферического сопротивления, снижение параметров, отражающих общую производительность сердца: сердечного и ударного индексов, а также существенное увеличение объемов внеклеточной жидкости. Еще более значимая отрицательная динамика показателей системной гемодинамики выявлена в подгруппе 2Б.

При сравнительном анализе влияния Найза и диклофенака на функцию эндотелия у пациентов с остеоартрозом и артериальной гипертонией установлено, что прием Найза не влиял на показатели ЭЗВД и ЭНВД, тогда как прием диклофенака способствовал изменению ЭЗВД, ЭНВД и количества десквамированных эндотелиоцитов. При этом полученные данные были статистически значимы (p < 0,05) (табл. 2). Следовательно, неселективный ингибитор ЦОГ-2 диклофенак достоверно ухудшает функцию эндотелия. Механизмы такого влияния остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.

Полученные данные подтвердили, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2, к которым относится препарат Найз, положительно влияет на состояние эндотелия сосудов. Больным с риском развития тромбозов эти препараты должны назначаться с низкими дозами аспирина. Однако такая терапия может привести к увеличению частоты осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, поэтому требуется тщательное наблюдение за указанными больными: эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта, мониторинг параметров гемодинамики, проведение профилактических мероприятий.

Таким образом, препараты Найз для системного и местного применения (Найз гель) зарекомендовали себя как эффективные и безопасные НПВП в лечении АС. При индивидуальном подборе дозы количество больных, ответивших на терапию, достигает 93%. Кроме того, отмечается ее хорошая переносимость.