Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов у коморбидных пациентов с ревматическими заболеваниями: акцент на нимесулиде

Рис. 1. Распределение препаратов по степени селективности в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Таблица 1. Риск развития кровотечений в желудочно-кишечном тракте при использовании различных НПВП

Таблица 2. Развитие тромботических осложнений при использовании различных НПВП, ОШ (95% ДИ)

Таблица 3. Взаимодействие НПВП с разными группами лекарственных средств

Таблица 4. Взаимодействие НПВП с конкретными лекарственными средствами

Рис. 2. Терапия НПВП в зависимости от факторов риска поражения желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы

Большая распространенность ревматических заболеваний, особенно среди лиц пожилого и старческого возраста, прогрессирующее первично-хроническое течение и ранняя инвалидизация больных представляют серьезную медико-социальную проблему [1].

Кроме того, у пациентов с ревматическими заболеваниями отмечается развитие сопутствующей патологии. Наиболее часто встречаются артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ожирение, сахарный диабет 2 типа и гастропатии, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [2]. Так, при остеоартрите ишемическая болезнь сердца развивается в 1,73 раза чаще, чем в отсутствие этой патологии [3, 4]. При ревматоидном артрите артериальная гипертензия диагностируется в 83,1% случаев, ишемическая болезнь сердца – в 10,2% [5–7].

У пациентов с ревматическими заболеваниями развитие инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения, внезапная смерть на десять лет опережают наступление указанных событий в общей популяции.

Замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и дальнейшее снижение сердечно-сосудистого риска возможны в случае достижения медикаментозной ремиссии основного заболевания, при сочетанном применении противоревматических препаратов и статинов.

При ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите и неспецифической боли в спине в качестве анальгетиков, как правило, назначают нестероидные противовоспалительные препараты [8].

Так, показаниями для применения пероральных форм НПВП у больных остеоартритом являются [10, 11]:

• сильная боль в суставе при клинических признаках локального синовита (боль, припухлость, повышение местной температуры);
• отсутствие адекватного ответа на применение локальных трансдермальных форм НПВП и парацетамола.

Необходимо отметить, что при выборе НПВП необходимо учитывать ряд факторов: эффективность, переносимость и безопасность [9].

Действие большинства НПВП реализуется за счет подавления активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин, тромбоксан.

На сегодняшний день идентифицированы две основные изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Они играют разную роль в регуляции многих физиологических адаптационных и патофизиологических процессов. В частности, установлена протективная роль ЦОГ-1 в поддержании физиологических процессов и роль ЦОГ-2 в индукции и поддержании воспаления.

Данные об участии ЦОГ-2 в индукции и поддержании воспалительного процесса стали предпосылкой для разработки новых НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2, ассоциирующихся с меньшим риском развития желудочно-кишечных осложнений.

В настоящее время НПВП подразделяют на три группы:

• неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2;
• селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые в меньшей степени оказывают влияние на ЦОГ-1;
• высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, практически не действующие на ЦОГ-1.

Неселективные ингибиторы ЦОГ, или традиционные НПВП, такие как диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам, оказывают обезболивающий, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты. Однако на фоне их применения могут развиться нежелательные явления вследствие блокады синтеза ЦОГ-1. Простагландины E₂ и I₂, которые синтезируются с участием ЦОГ-1 в желудочно-кишечном тракте, признаны цитопротекторами слизистой оболочки за счет снижения секреции париетальными клетками желудка соляной кислоты, улучшения кровотока и стимуляции выработки слизи. С участием ЦОГ-1 также происходит синтез тромбоксана A₂ в тромбоцитах, обладающего вазоконстрикторным и проагрегантным свойствами.

НПВП, блокируя синтез ЦОГ-1, могут повреждать слизистую оболочку желудка и кишечника и нарушать агрегацию тромбоцитов. В связи с этим наиболее частыми побочными эффектами на фоне их приема являются НПВП-гастропатии (эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, в первую очередь антрального отдела желудка и/или двенадцатиперстной кишки) и их осложнения (перфорации, кровотечения) (рис. 1, табл. 1) [9, 10].

К факторам риска развития желудочно-кишечных побочных эффектов относятся пожилой возраст (старше 75 лет), язвенный анамнез, сочетанное применение глюкокортикостероидов, тяжелые сопутствующие заболевания, прием высоких доз НПВП или одномоментное применение нескольких НПВП.

Для профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий используются ингибиторы протонной помпы (Омез в дозе 20–40 мг/сут, рабепразол в дозе 20–40 мг/сут, Ланзап в дозе 30–60 мг/сут), синтетические аналоги простагландина Е, мизопростол и др. Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) применяются редко из-за низкой эффективности.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 достоверно реже вызывают развитие НПВП-гастропатий. При этом по противовоспалительному и обезболивающему эффектам они сопоставимы с неселективными НПВП. Согласно современным рекомендациям, ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать в следующих случаях [12, 13]:

• необходимость длительного приема НПВП;
• возраст пациентов старше 65 лет при наличии язвенных осложнений в анамнезе;
• одновременный прием глюкокортикостероидов и/или антикоагулянтов при наличии сопутствующих тяжелых заболеваний.

Способность НПВП повышать риск развития острого панкреатита была подтверждена в многочисленных исследованиях [14]. Прием НПВП увеличивал вероятность развития острого панкреатита. Так, отношение шансов (ОШ) составило 2,7 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 2,4–3,0. При этом риск оказался максимальным при использовании диклофенака – ОШ 5,0 (95% ДИ 4,2–5,9).

Другой нежелательной реакцией на фоне длительного применения НПВП является нефропатия. Установлено, что ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению клубочковой фильтрации, а ингибирование ЦОГ-2 – замедлению реабсорбции натрия у здоровых добровольцев и лиц пожилого возраста. Это обусловливает нарушение электролитного баланса. НПВП-индуцированный электролитный дисбаланс встречается почти у четверти больных. В сочетании со снижением уровня сосудорасширяющего простациклина он способствует увеличению артериального давления и, следовательно, риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижением уровня простациклина, участвующего в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, также объясняется возникновение гиперкалиемии на фоне длительного применения НПВП [9].

Опасность развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, вплоть до катастрофических – инфаркта и инсульта, не всегда принимается во внимание в должной степени. Многолетний опыт применения разных НПВП свидетельствует, что они неблагоприятно влияют на артериальное давление, повышают риск развития тромботических осложнений и фибрилляции предсердий.

Риск развития тромботических осложнений при использовании различных НПВП представлен в табл. 2 [13]. В основе повышения такового на фоне применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 лежит нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином, регулирующими эндотелиальную функцию и агрегацию тромбоцитов.

Среди неселективных ингибиторов ЦОГ-2 самый высокий риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы демонстрирует диклофенак. Наиболее безопасным из группы неселективных ингибиторов ЦОГ-2 признан напроксен [13].

Доказано, что НПВП снижают эффективность антигипертензивной терапии [11, 12].

Кроме того, установлено, что одни НПВП (индометацин и ибупрофен) обладают способностью отменять антитромботический эффект низких доз аспирина, другие (кетопрофен, диклофенак, а также селективные ингибиторы ЦОГ-2) – не оказывают указанного воздействия.

Взаимодействие лекарственных средств имеет существенное клиническое значение не только в отношении уровня их эффективности, но и в отношении риска возникновения нежелательных явлений и осложнений. Взаимодействие НПВП с препаратами других групп, применяемых в ревматологии, представлено в табл. 3 и 4 [4].

Тактика применения НПВП при наличии риска развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы представлена на рис. 2 [3].

При назначении НПВП коморбидным пациентам необходимо помнить следующее:

• применение пероральных НПВП ассоциируется с трех-пятикратным увеличением риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в том числе перфорации пептической язвы, обструкции и кровотечения;
• использование гастропротекторных средств, таких как ингибиторы протонной помпы, может снизить риск развития осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта на 50–60%;
• повышению риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта способствуют такие факторы, как пожилой возраст, пептическая язва в анамнезе, сопутствующее лечение глюкокортикостероидами, аспирином или антикоагулянтами;
• назначения пероральных НПВП следует избегать у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и другие проявления атеросклероза, атерогенные дислипопротеинемии, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, курение);
• ибупрофен нельзя применять одновременно с низкими дозами аспирина в связи с клинически значимым фармакологическим взаимодействием;
• применения пероральных НПВП надо избегать при повышенном риске развития почечных нежелательных явлений (хроническая болезнь почек, скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м² и т.д.).

Нестероидные противовоспалительные препараты противопоказаны следующим категориям пациентов:

• перенесшим аортокоронарное шунтирование, стентирование или другие чрескожные коронарные вмешательства, реконструктивные операции на сонных, мозговых и позвоночных артериях;
• с фибрилляцией предсердий (на протяжении всей жизни);
• с дестабилизированной хронической сердечной недостаточностью.

У перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и аортокоронарное шунтирование следует рассмотреть целесообразность применения парацетамола и/или малых доз опиоидов, НПВП либо глюкокортикостероидов в виде параартикулярных или внутрисуставных инъекций.

Абсолютным противопоказанием для применения НПВП также является совместное применение ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, прямых оральных антикоагулянтов.

Одним из самых часто назначаемых нестероидных противовоспалительных препаратов, содержащих нимесулид, является Нимесил®. Нимесулид оказывает выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты при воспалительных ревматических заболеваниях. Кроме того, он обладает хорошим профилем гастродуоденальной переносимости.

Нимесулид относится к производным сульфонаниламида и преимущественно ингибирует ЦОГ-2, прежде всего в очаге воспаления.

Основной механизм действия нимесулида (Нимесила) заключается в ингибировании синтеза простагландинов, при этом в зоне воспаления оно интенсивнее.

Метаболизируется препарат в печени при помощи изофермента цитохрома Р450 CYP2С9.

Около 50% дозы нимесулида выводится почками.

Важно, что у лиц пожилого возраста фармакокинетический профиль нимесулида не изменяется при назначении как однократных, так и многократных (повторных) доз.

Установлено, что скорость элиминации нимесулида не зависит от возраста и пола пациента. Она не уменьшается при умеренно выраженном нарушении функции почек.

При повторном приеме препарата кумуляции не наблюдается [15].

Период полураспада нимесулида колеблется от 1,8 до 4,7 часа, но ингибиция ЦОГ-2 сохраняется по меньшей мере в течение восьми часов, а в синовиальной жидкости – 12 часов после недельного перорального приема в суточной дозе 200 мг [5].

Помимо основного механизма действия нимесулид и его активный метаболит 4-гидроксинимесулид обладают антиоксидантной активностью. Они подавляют образование свободных радикалов, угнетая экспрессию миелопироксидазы и тормозя экспрессию протеиназ, что позволяет прогнозировать высокую эффективность при поражении суставов, сопровождающемся острым синовитом [15].

В отличие от других НПВП нимесулид оказывает хондропротективный эффект. В исследованиях in vitro нимесулид продемонстрировал способность снижать уровень матриксных металлопротеиназ [16].

Кроме того, установлено, что нимесулид может ингибировать свободные радикалы, сформированные хондроцитами во время артритического процесса, а также интерлейкины 1, 5, 6 и фактор апоптоза хондроцитов, что в совокупности определяет выраженное протективное действие в отношении хрящевой ткани [16].

В многочисленных исследованиях подтверждена эффективность нимесулида в лечении острой боли любой этиологии [10–23], в частности острой боли в спине и пояснице [24, 25], при остеоартрите [26, 27], ревматоидном артите [28, 29], подагрическом артрите [30] и анкилозирующем спондилите [31–32].

При этом у пациентов с ревматическими заболеваниями, получавших нимесулид, риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта был ниже, чем у применявших другие НПВП. Так, в когортном исследовании, включавшем 588 827 пациентов, которым были назначены НПВП с 2001 по 2008 г., продемонстрирован более низкий относительный риск поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении рофекоксиба, целекоксиба и нимесулида, чем при использовании напроксена, ибупрофена, диклофенака, а также кетопрофена, пироксикама и кеторолака, – менее 2, от 2 до 5 и более 5 соответственно [33]. При этом относительный риск возникновения поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта для всех НПВП в данном исследовании составил 3,28 (95% ДИ 2,86–3,76).

Важно отметить, что в большинстве стран нимесулид назначается как анальгетическое средство на срок менее двух недель, в нашей стране преимущественно используется при хронических воспалительных ревматических заболеваниях в течение длительного периода. В связи с этим интерес могут представлять результаты ретроспективного анализа эндоскопических исследований верхних отделов желудочно-кишечного тракта, выполненных в клинике ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» (НИИР) в 2011–2013 гг. пациентам с различными ревматическими заболеваниями, которые получали нимесулид не менее месяца до проведения фиброгастродуоденоскопии [34]. В качестве контроля были использованы результаты эндоскопических исследований, проведенных в этот же период всем пациентам, получавшим другие неселективные НПВП не менее месяца. Суммарно за три года эндоскопические исследования были выполнены 1048 пациентам, соответствовавшим критериям отбора и принимавшим нимесулид, а также 816 пациентам, использовавшим другие неселективные НПВП (диклофенак, кетопрофен, индометацин, ацеклофенак и ибупрофен). Незначительное число больных регулярно получали пироксикам, теноксикам, кеторолак или метамизол. Общее число лиц с эрозиями или язвами в группе нимесулида составило 244 (23,3%), в группе других НПВП – 272 (33,3%) (р < 0,001). При этом единичные эрозии чаще встречались на фоне терапии нимесулидом. Множественные эрозии и особенно язвы в данной группе выявлялись значительно реже. Так, на фоне приема нимесулида язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки регистрировалась у 46 (4,4%) пациентов, других НПВП – у 119 (14,6%) [34].

Согласно полученным данным, нимесулид не увеличивает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [14].

В ходе отечественных исследований не выявлено дестабилизации артериальной гипертензии или гемодинамики на фоне его применения. Кроме того, ретроспективный анализ частоты развития побочных эффектов у 322 пациентов с различными ревматическими заболеваниями, принимавших нимесулид не менее года до поступления в клинику НИИР и продолживших его прием в течение всего периода госпитализации, показал, что длительный прием нимесулида не ассоциировался не только с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, но и с существенным нарастанием частоты гепатотоксических реакций. Большую часть пациентов составляли женщины (из них 18,6% в возрасте 65 лет и старше), страдавшие ревматоидным артритом и имевшие множественные коморбидные заболевания. Так, у 16% диагностирована ишемическая болезнь сердца, у 10% – сопутствующие заболевания гепатобилиарной зоны (желчнокаменная болезнь) и язвенная болезнь в анамнезе [35]. Более трети пациентов помимо нимесулида получали глюкокортикостероиды и цитотоксические препараты. У 10,6% пациентов сочетание ревматического заболевания с ишемической болезнью сердца стало причиной длительного комбинированного приема нимесулида и низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Наиболее значимым класс-специфическим осложнением, связанным с использованием нимесулида, признано язвенное поражение желудочно-кишечного тракта – 13,3% обследованных. Дестабилизация или развитие артериальной гипертензии отмечены у 11,7% пациентов, клинически значимое повышение уровня аланинаминотрансферазы – у 2,2% [35].

Результаты крупного эпидемиологического исследования, в которое было включено 397 537 пациентов, получавших различные НПВП, продемонстрировали, что гепатотоксичность нимесулида не превышает таковую других НПВП. Риск гепатотоксичности при расчете на 100 тыс. пациенто-лет составил 35,3 для нимесулида, 39,2 для диклофенака и 44,6 для ибупрофена [36].

В более позднем исследовании, проведенном с участием 461 пациента, получавшего НПВП, показано, что серьезные гепатотоксические осложнения при приеме нимесулида развивались значительно реже, чем при использовании диклофенака и ибупрофена, – у 9, 12 и 18 пациентов соответственно [37].

Наиболее убедительными представляются результаты крупного многоцентрового исследования, проведенного в 57 центрах трансплантации в семи европейских странах [37]. В частности, в нем был установлен сопоставимый риск острого повреждения печени, приводящего к трансплантации, для всех НПВП. В данном исследовании риск оценивался как число трансплантаций, связанных с острым поражением печени, на 1 млн лет лечения. Для всех НПВП в среднем он составил 1,59 (95% ДИ 1,1–2,2): для ибупрофена – 2,3 (95% ДИ 1,2–3,9), для нимесулида – 1,9 (95% ДИ 0,8–3,7), для диклофенака – 1,6 (95% ДИ 0,6–3,4), для кетопрофена – 1,6 (95% ДИ 0,3–4,5).

Анализ спонтанных сообщений о нежелательных явлениях при применении нимесулида в зарубежной и отечественной клинической практике позволяет сделать вывод о том, что спектр осложнений, возникавших на фоне его приема, соответствует спектру нежелательных реакций, свойственных другим НПВП, и их частота относительно мала [38].

Исходя из сказанного выше, можно сделать вывод, что нимесулид является эффективным и безопасным препаратом для лечения различных ревматических заболеваний, характеризующихся развитием острой и хронической боли. Он отличается быстрым началом анальгетического и противовоспалительного действия, а также оптимальным соотношением «польза/риск» [16].

Нимесулид может стать оптимальным выбором для коморбидных пациентов.