Глибенкламид в лечении сахарного диабета 2 типа с диабетической нейропатией

Рис. 1. Влияние терапии микронизированными формами глибенкламида на динамику гликемии у больных СД 2 типа и ДН по данным восьмиточечного гликемического контроля

Рис. 2. Динамика неврологических проявлений ДН по NIS-LL и температурной чувствительности

Рис. 3. Изменение клинических симптомов ДН по TSS у больных СД 2 типа

Таблица 1. Динамика показателей ЭНМГ n. tibialis и n. peroneus у больных СД 2 типа и ДН

Таблица 2. Изменение выраженности боли при ДН, балл

Сахарный диабет (СД) 2 типа – хроническое прогрессирующее заболевание. По прогнозам экспертов Международной федерации диабета (International Diabetes Federation – IDF), к 2040 г. в мире количество больных может увеличиться до 642 млн. В России в 2015 г. по показателю «обращаемость в лечебные учреждения» таких пациентов было 4,1 млн, при этом с СД 2 типа – 3,7 млн. Однако фактическое число больных, по результатам эпидемиологических исследований Эндокринологического научного центра, достигает 9–10 млн – 7% населения [1, 2].

Ведущее место в структуре осложнений СД занимает диабетическая дистальная нейропатия, субклиническая и клиническая формы поражения периферических нервов. Она является предиктором развития синдрома диабетической стопы, прогрессирование которого нередко приводит к нетравматической ампутации. Согласно данным исследования UKPDS, при выявлении СД 2 типа у 14–20% пациентов уже отмечается диабетическая нейропатия (ДН), ее распространенность увеличивается с увеличением длительности и тяжести заболевания [3].

Основными метаболическими факторами развития диабетической дистальной сенсомоторной нейропатии считаются гипергликемия и вариабельность гликемии, окислительный стресс, неферментативное гликозилирование белков, а также системное воспаление с повышением уровня С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов. Вследствие этого нарушаются внутриклеточная осморегуляция, эндоневральный кровоток, проводимость по нервным волокнам и цитотоксический эффект конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Последние, взаимодействуя с атерогенными фракциями липидного спектра, влияют на липидный обмен и активируют процессы перекисного окисления липидов [4, 5].

Наиболее часто при СД 2 типа наблюдается симметричная дистальная нейропатия – 80% случаев. Распространенность болевой формы ДН варьирует от 8 до 26% в зависимости от критериев оценки болевого синдрома [5]. Хроническая боль обусловливает снижение качества жизни пациентов [6]. Ремиссия боли ассоциируется с небольшой ее длительностью, предшествующим снижением массы тела и менее тяжелыми формами потери чувствитель­ности.

Компенсация СД способствует снижению риска развития и прогрессирования его осложнений.

В настоящее время подходы к лечению СД значительно изменились. Так, согласно консенсусу Российской ассоциации эндокринологов, приоритетным считается достижение индивидуального гликемического контроля – в зависимости от возраста, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сердечно-сосудистых осложнений и риска гипогликемии [1].

Более трех десятилетий при СД используются производные сульфонилмочевины. Среди препаратов данного класса золотым стандартом пероральной сахароснижающей терапии СД 2 типа признан глибенкламид как в виде монотерапии, так и комбинированной. Глибенкламид способствует закрытию аденозинтрифосфат-зависимых К⁺-каналов, повышению содержания внутриклеточного Са²⁺ и секреции инсулина бета-клетками. Это приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина и снижению постпрандиальной гликемии [7].

Особенностью лекарственных форм глибенкламида считается постепенное нарастание сахароснижающего эффекта, что достигается благодаря медленной абсорбции и низкой биодоступности. Однако в постабсорбционном периоде повышается риск развития гипогликемии, особенно при приеме больших доз [8]. Микронизированная форма глибенкламида позволяет повысить биодоступность и длительно поддерживать терапевтическую концентрацию вещества в крови при приеме более низких доз. Так, биодоступность обычного глибенкламида в дозе 5 мг составляет 29–69%, его микронизированной формы – приблизительно 100% [9].

Микронизированная форма глибенкламида по 1,75 и 3,5 мг хорошо известна с 1985 г. Пик ее сахароснижающего действия практически совпадает с фазой постабсорбционной гипергликемии, что способствует снижению риска развития гипогликемических состояний между приемами пищи [10].

На данный момент вопрос о плейотропных эффектах микронизированной формы глибенкламида изучен недостаточно. В этой связи представляется актуальным исследовать роль такой терапии в профилактике прогрессирования ДН.

Цель исследования

Целью настоящего исследования стало изучение влияния микронизированных форм глибенкламида на вариабельность гликемии и неврологические изменения у пациентов с СД 2 типа и ДН.

Материал и методы

В эндокринологическом отделении Рязанской областной клинической больницы проведено открытое сравнительное исследование с участием 16 пациентов (7 мужчин и 9 женщин). Длительность СД 2 типа – 9,2 ± 3,6 года, ДН – 7,4 ± 3,1 года, средний возраст больных – 56,4 ± 4,2 года, индекс массы тела – 27,9 ± 3,6 кг/м². В 37,5% случаев диагностирована диабетическая ретинопатия, 43,8% – диабетическая нефропатия, 81,3% – артериальная гипертензия.

Сахароснижающая терапия проводилась согласно принципам стратификации с применением микронизированных форм глибенкламида в дозах 1,75 и 3,5 мг, суточная доза – 7,0–10,5 мг.

В качестве дополнительной патогенетической терапии назначались препараты альфа-липоевой кислоты (Октолипен, Тиоктацид, Тиогамма, Берлитион) по 600 мг/сут в/в капельно и витаминов группы B (Комбилипен, Мильгамма) по 2 мл/сут в/м в течение двух недель, далее – пероральные препараты альфа-липоевой кислоты по 600 мг/сут и жирорастворимых форм тиаминсодержащих витаминов (Комбилипен табс, Мильгамма композитум, Бенфогамма) в течение 12 недель.

Изучалась динамика параметров углеводного обмена: гликированный гемоглобин (HbA1c) и вариабельность гликемии. Первый показатель определялся с помощью автоматического анализатора NycoCard Reader II. Второй – оценивался по восьми точкам самоконтроля гликемии (СКГ) с расчетом стандартного отклонения (standard deviation – SD) и коэффициента вариабельности (coefficient of variation – CV).

Показатели липидного обмена: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ) с расчетом холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и индекса атерогенности (ИА) – определяли ферментативным методом с использованием биохимического анализатора Olimpus 400 (Япония) в биохимической лаборатории Рязанской областной клинической больницы.

Исследование неврологического статуса проводилось в кабинете диабетической стопы. Для оценки позитивной неврологической симптоматики применяли TSS (Total Symptom Score), вибрационной, тактильной, болевой чувствительности, сухожильных рефлексов, мышечной силы в нижних конечностях – NIS-LL (Neuropathy Impairment Score – Lower Limb), температурной – комплексное устройство Twin-Tip (Германия). Для определения выраженности болевого синдрома и его интенсивности использовали опросник Мак Гилла c расчетом индекса числа выбранных дескрипторов (ИЧВД) и рангового индекса боли (РИБ) и десятибалльную Визуальную аналоговую шкалу (ВАШ). Проводилась также стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) nervus tibialis и nervus peroneus с помощью анализатора «Синапсис» (Россия) с определением амплитуды М-ответа, скорости распространения возбуждения (СРВ) и резидуальной латентности (РЛ).

Все пациенты обследовались дважды: исходно и через 12 недель.

Для статистической обработки данных использована программа Statistica 10. Данные представлены в виде M ± m. Для установления связи между показателями использовали t-критерий Стьюдента. Нормальность распределения значений проверялась с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Связь между различными показателями устанавливали с помощью корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании, форма утверждена этическим комитетом Рязанского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова (протокол № 5 от 07.12.2012).

Результаты

Через 12 недель терапии у больных СД 2 типа и ДН отмечено снижение HbA1c с 8,6 ± 0,4 до 7,4 ± 0,3% (p < 0,05), а также гликемии перед ужином (рис. 1). При оценке вариабельности гликемии выявлено уменьшение SD с 3,6 ± 0,4 до 2,3 ± 0,3 ммоль/л (p < 0,01) и CV с 25,7 ± 1,8 до 19,1 ± 2,5% (p < 0,05). Достижение индивидуальных целевых значений гликемии – HbA1c < 7,0% зафиксировано в 57% случаев.

Исходно у пациентов была диагностирована дислипидемия с повышением атерогенных фракций липидного спектра. Через 12 недель ИА снизился с 4,1 ± 0,3 до 3,3 ± 0,2 (p < 0,05).

При анализе неврологического статуса по NIS-LL у больных СД 2 типа через 12 недель наблюдалось улучшение вибрационной чувствительности и снижение общей оценки неврологических изменений (рис. 2). Кроме того, выявлена тенденция к повышению тактильной чувствительности.

Исходно при ЭНМГ-обследовании n. tibialis и n. peroneus зарегистрировано снижение СРВ, амплитуды М-ответа и увеличение РЛ. Через 12 недель наблюдалось увеличение амплитуды М-ответа n. peroneus (левый), тенденция к уменьшению РЛ n. tibialis (левый) и увеличению СРВ n. tibialis (правый) (табл. 1).

На клинической стадии ДН через 12 недель по TSS уменьшилось онемение в голенях и стопах и общая оценка симптомов, наметилась тенденция к снижению жжения (рис. 3).

Анализ ответов пациентов по опроснику Мак Гилла в конце наблюдения показал снижение суммарной оценки боли. Отмечена также тенденция к уменьшению РИБ сенсорной шкалы, РИБ эвалюативной шкалы (табл. 2). Выявлено улучшение по ВАШ.

При проведении корреляционного анализа у больных СД 2 типа и ДН обнаружена прямая связь между показателями HbA1c и коэффициентом вариабельности гликемии (r = 0,32, p = 0,016), общей оценкой симптомов по NIS-LL (r = 0,57, p = 0,039), обратная связь между уровнем HbA1c и СРВ (r = -0,41, p = 0,02), CV и показателями амплитуды М-ответа (r = -0,36, p = 0,015), SD гликемии и суммарной оценкой по опроснику Мак Гилла (r = 0,41, p = 0,037).

Вывод

Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы.

1. У больных СД 2 типа и ДН терапия микронизированными формами глибенкламида через 12 недель привела к улучшению параметров углеводного обмена и снижению CV, SD. Индивидуального целевого уровня гликемии – HbA1c < 7,0% достигли 57% пациентов, при этом зафиксировано снижение ИА.
2. Выявлено улучшение показателей неврологического статуса: снижение суммы баллов, повышение вибрационной чувствительности по NIS-LL, уменьшение онемения и суммарной оценки по TSS, суммарной оценки боли по опроснику Мак Гилла, увеличение амплитуды М-ответа n. peroneus (левый).
3. Проведенное исследование подтверждает обоснованность и эффективность применения микронизированных форм глибенкламида у больных СД 2 типа и дистальной диабетической нейропатией. 

Информация о финансировании и конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие потенциальных и иных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Исследование и публикация работы проведены без внешнего финансирования