Эффективность препарата Кавинтон® Комфорте (винпоцетина) у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом и церебральной венозной недостаточностью

Таблица 1. Динамика выраженности жалоб у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом и церебральной венозной недостаточностью на фоне терапии препаратом Кавинтон® Комфорте, Мe [25%; 75%], баллы

Таблица 2. Динамика клинических признаков венозной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом на фоне терапии препаратом Кавинтон® Комфорте (винпоцетином), Ме [25%; 75%], баллы

Таблица 3. Динамика показателей по Краткой шкале оценки психического статуса и методике заучивания 5 слов, предложенной А.Р. Лурией, на фоне терапии препаратом Кавинтон® Комфорте (винпоцетином), Ме [25%; 75%], баллы

Актуальность

Артериальная гипертензия и атеросклероз – наиболее важные факторы риска развития хронических форм цереброваскулярных заболеваний (ХЦВЗ), являющихся причиной постепенного нарастания неврологических и психических расстройств у пациентов и представляющих собой важнейшую медико-социальную и экономическую проблему [1–4]. Кроме того, в последние годы наблюдается увеличение частоты обнаружения ХЦВЗ на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза у лиц работоспособного возраста [5, 6]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного среди лиц 40–59 лет в открытой популяции Ульяновска, артериальная гипертензия стала причиной развития различных цереброваскулярных заболеваний в 46,7% случаев, из них 82,2% составили хронические формы [7].

Значимую роль в патогенезе поражения мозга при артериальной гипертензии и атеросклерозе играет нарушение венозной гемодинамики. При этом поражение церебральных вен может быть либо первичным самостоятельным состоянием, либо вторичным синдромом, связанным с поражением артерий или другими факторами [8]. Так, определено значение первичного (врожденного, конституционального) фактора в формировании церебральной венозной дисгемии. Для больных с конституциональной венозной недостаточностью характерны клинико-неврологический симптомокомплекс, семейный «венозный» анамнез, венозная патология типичной локализации (варикозная болезнь нижних конечностей, геморрой, варикоцеле и др.) [9]. Согласно концепции энцефалопатии пульсовой волны, венозные нарушения при ХЦВЗ вторичны. Их рассматривают как неизбежное следствие изменений артериальной пульсации и развития механической «усталости» гладкомышечных сосудов при их гипертоническом и атеросклеротическом поражении. Оно сопровождается ослаблением артериальной пульсовой волны с дальнейшим формированием венозного застоя, поскольку отток в венах осуществляется пассивно, в том числе за счет проталкивания крови в венулы [10]. Вслед за ремоделированием церебральных артерий формируется и ремоделирование вен с развитием перивентрикулярных венозных коллагенозов [11]. Следует отметить, что перивентрикулярные венозные коллагенозы – одна из основных составляющих лейкоареоза, главного морфологического маркера поражения белого вещества головного мозга при артериальной гипертензии [10]. Вторичные церебральные венозные расстройства также развиваются, если у больного ХЦВЗ имеются сопутствующие заболевания, ведущие к нарушению венозного оттока от головного мозга [12]. Таким образом, венозная дисциркуляция различной степени выраженности всегда присутствует при ХЦВЗ, что способствует нарушению микроциркуляции, нарастанию гипоксии и гиперкапнии, значительно ухудшает качество жизни больного и неблагоприятно сказывается на течении заболевания. Данный факт необходимо учитывать для рационального планирования как лечебных, так и профилактических мероприятий.

Одним из препаратов, обладающим плейотропным действием и широко применяемым для лечения цереброваскулярных заболеваний, является Кавинтон® (действующее вещество – винпоцетин, производство «Гедеон Рихтер», Венгрия). Многочисленные клинические и фундаментальные исследования выявили нейропротективные и вазоактивные эффекты винпоцетина, реализуемые через различные механизмы [13–17]. Однако в проведенных ранее исследованиях при различных формах цереброваскулярной патологии не оценивалось влияние винпоцетина, в частности препарата Кавинтон® Комфорте, на церебральный венозный кровоток.

Цель исследования

Оценка эффективности и безопасности применения препарата Кавинтон® Комфорте (винпоцетина) в терапии церебральной венозной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом.

Материал и методы

Открытое наблюдательное исследование проводилось в 42 городах Российской Федерации в 2018 г. Всем пациентам был назначен препарат Кавинтон® Комфорте в форме таблеток, диспергируемых в полости рта (или орально диспергируемых таблеток – ОДТ). Суточная доза составляла 30 мг (10 мг три раза в день), длительность курса лечения – три месяца (90 дней). Лекарственная форма в виде ОДТ обеспечивает более быстрое растворение и всасывание, не требует запивания водой и имеет преимущества для широкого круга пациентов, в том числе пожилых больных с нарушениями глотания, а также людей, ведущих активный образ жизни.

Обследовано 2169 пациентов в возрасте от 18 до 94 лет с церебральной венозной недостаточностью, артериальной гипертензией, атеросклерозом в анамнезе. Из них 1379 женщин (средний возраст 58,1 ± 12,58 года) и 790 мужчин (средний возраст 56,1 ± 11,84 года).

Критериями включения в исследование были:

• информированность пациента, наличие у него достаточно времени и возможности для участия;
• желание и возможность выполнять все требования протокола исследования;
• клинические признаки церебральной венозной недостаточности, установленные на основании жалоб больных;
• данные объективного осмотра и неврологического статуса.

К клиническим признакам церебральной венозной недостаточности относятся «венозные» жалобы, обусловленные венозной церебральной дисциркуляцией:

• «венозная» головная боль, отечность/пастозность лица и век в утренние часы, симптом высокой подушки, симптом тугого воротника, ощущение засыпанности глаз песком и пастозность лица и век в утренние часы;
• типичные локализации венозной патологии: отечность лица/век, инъецированность склер, венозная сеточка на передней поверхности грудной клетки/шеи, цианоз губ/носогубного треугольника;
• неврологические симптомы, в раз­витии которых особую роль играет венозная дисциркуляция: гипестезия первой или второй ветви тройничного нерва, диссоциация коленных и ахилловых рефлексов, снижение корнеальных рефлексов [9, 18, 19].

Критерии исключения из исследования:

• участие пациента в другом клиническом исследовании;
• заболевания сердца с формированием хронической сердечной недостаточности, хроническая обструктивная болезнь легких, нарушение носового дыхания, мышечно-тонические синдромы вертеброгенного и невертебро­генного генеза, транзиторная ишемическая атака в анамнезе, ишемический инсульт в вертебрально-базилярном или каро­тидном бассейне, признаки кровоизлияния, по данным магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга, клинически значимое активное заболевание печени, клинически значимое нарушение функции почек в анамнезе, любое онкологическое заболевание, черепно-мозговая травма давностью менее 30 дней, острый инфаркт миокарда давностью менее 30 дней, неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление выше 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление выше 110 мм рт. ст.) на момент включения в исследование;
• психические, психологические или поведенческие нарушения, влияющие на адекватность реакций в рамках исследования;
• прием ноотропных, нейротрофических и вазоактивных средств и других препаратов, влияющих на мозговой метаболизм и мозговое кровообращение, а также сосудорасширяющих средств, препаратов, угнетающих центральную нервную систему, производных бензодиазепина, трициклических антидепрессантов;
• данные о гиперчувствительности к исследуемому препарату.

Больных обследовали дважды – исходно и по прошествии трех месяцев (90 дней) лечения. На первом визите получали информированное согласие пациента на участие в исследовании, уточняли соответствие критериям включения/исключения, выявляли информацию о сопутствующих заболеваниях, предшествующей терапии и перенесенных заболеваниях в анамнезе, а также проводили оценку жалоб, объективного осмотра, неврологического статуса, когнитивных функций, обследование с помощью оценочных шкал. В этот день пациентов включали в наблюдательную программу, и он становился первым днем лечения.

Для оценки основных субъективных и объективных клинических признаков церебральной венозной недостаточности использовалась пятибалльная рейтинговая шкала со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 – симптом отсутствует, 1 – легкие проявления, 2 – умеренная выраженность, 3 – выраженные проявления, 4 – грубые проявления.

Эффективность восстановления когнитивных функций оценивалась по Краткой шкале оценки психического статуса, а памяти – по методике заучивания 5 слов, предложенной А.Р. Лурией.

Второй визит проводился на 90 ± 7 день лечения и подразумевал оценку динамики клинических проявлений церебральной венозной недостаточности и уровня когнитивных нарушений.

Результаты наблюдений фиксировались в индивидуальной регистрационной карте пациента и передавались для статистической информации в исследовательский центр.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Сравнение групп на протяжении периода наблюдения проводилось с использованием Т-критерия Вилкоксона. Результаты представлены в виде средней арифметической, первого и третьего квартилей – Мe [25%; 75%]. Различия считались достоверными при достигнутом уровне значимости р < 0,05.

Результаты

По данным нашего исследования, наиболее часто пациенты предъявляли жалобы на шум в ушах (68,8%), головокружение (47,5%), отечность и пастозность лица и век в утренние часы (42,7%), головную боль (41,3%). Динамика выраженности жалоб на фоне терапии препаратом Кавинтон® Комфорте представлена в табл. 1.

В процессе терапии пациенты отмечали улучшение самочувствия и повышение активности в повседневной жизни, что связывали с ослаблением выраженности головной боли как диффузного, так и локализованного характера. Кроме того, они обращали внимание на появление возможности работать в наклонном положении (уборка квартиры, работа в саду), увеличение активности в первой половине дня, отсутствие усиления головной боли при кашле или натуживании, снижение частоты возникновения головной боли после ночного сна, уменьшение потребности в употреблении кофе и содержащих кофеин напитков.

На 90-й день приема препарата Кавинтон® Комфорте (винпоцетина) пациенты сообщили, что стали лучше выглядеть – у них снизилась выраженность отечности лица и век по утрам. Они стали чувствовать себя комфорт­но при ношении галстуков, тугих воротников, поясов, манжет, перестали выбирать одежду со свободным воротом и высокие подушки для сна. Больных стали также меньше беспокоить ощущение засыпанности глаз песком утром, шум в ушах и чувство заложенности носа вне симптомов острого респираторного заболевания. Увеличение активности пациенты объясняли уменьшением выраженности системного и несистемного головокружения, а также головокружения при наклонах и поворотах головы. В процессе терапии больные отмечали улучшение качества ночного сна в результате снижения выраженности кошмарных сновидений и ночных пробуждений из-за головной боли. Динамика клинических признаков венозной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом на фоне терапии препаратом Кавинтон® Комфорте (винпоцетином) представлена в табл. 2.

Во время второго визита исследователи отмечали улучшение внешнего вида пациентов: уменьшение пастозности лица, век и выраженности венозной сеточки на передней поверхности грудной клетки и шеи. Больные реже прибегали к нанесению косметических средств, чтобы скрыть цианоз губ и носогубного треугольника, а также реже носили темные очки, скрывающие инъецированные склеры. На фоне терапии препаратом Кавинтон® Комфорте у пациентов снизилась выраженность гипестезии в зоне иннервации первой или второй ветви тройничного нерва.

Динамика восстановления когнитивных функций и памяти представлена в табл. 3. На 90-й день лечения у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом и церебральной венозной недостаточностью наблюдалось улучшение памяти на события, лица, имена. Больные реже прибегали к ежедневнику для планирования дел и калькулятору для расчетов, перестали испытывать трудности при оплате покупок и забывать вещи дома при уходе на работу.

Обсуждение

С учетом медико-социальной и экономической значимости ХЦВЗ, формирующихся на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза, остро встает вопрос о поиске новых методов адекватной этиопатогенетической терапии для предотвращения прогрессирования данных состояний, улучшения качества жизни больных, профилактики инсульта. Следует напомнить, что в структуре сосудистой системы человека объем венозного русла многократно превышает объем артериального и капиллярного, поэтому даже незначительное нарушение венозной гемодинамики ярко отражается на течении заболевания.

Нами изучена эффективность и безопасность применения препарата Кавинтон® Комфорте (винпоцетина), обладающего плейотропным действием, у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом и церебральной венозной недостаточностью. По данным проведенного исследования, в процессе терапии препаратом Кавинтон® Комфорте (10 мг три раза в день в течение трех месяцев – 90 дней) статистически значимо уменьшилась выраженность клинических проявлений церебральной венозной недостаточности и снизился уровень когнитивных нарушений. Этот положительный эффект, вероятно, обусловлен плейотропным действием препарата, его влиянием на целый ряд патофизиологических процессов, имеющих место при ХЦВЗ.

Установлено, что винпоцетин (Кавинтон®) предотвращает гиперпродукцию активных форм кислорода и следующие за ней вазоконстрикцию, ремоделирование, эндотелиальную дисфункцию [20, 21]. Он ингибирует фосфодиэстеразу циклического гуанозинмонофосфата с дальнейшим увеличением уровня циклического гуанозинмонофосфата в сосудистом эндотелии, что способствует вазодилатации [20]. Все это, очевидно, приводит к восстановлению энергии артериальной пульсовой волны с нарастанием ее амплитуды, дальнейшим повышением механического напряжения венул и улучшением проталкивания крови в них, а также к замедлению вторичного ремоделирования церебральных вен и развитию перивентрикулярных венозных коллагенозов, что в свою очередь тормозит прогрессирование лейкоареоза.

Кроме того, улучшение церебральной микроциркуляции как в артериальном, так и венозном русле на фоне терапии Кавинтоном происходит вследствие понижения агрегации тромбоцитов и увеличения защитного атромбогенного потенциала сосудистой стенки [22], а также за счет меньшей деформируемости мембран эритроцитов, что улучшает реологические свойства крови путем снижения ее вязкости [23]. Данные изменения в совокупности с нарастанием амплитуды артериальной пульсовой волны и повышением механического напряжения венул приводят к уменьшению выраженности церебрального венозного застоя.

Основное проявление ХЦВЗ – сосудистые когнитивные нарушения [14]. Ведущую роль в их формировании играет разобщение лобных долей и базальных ганглиев (синдром корково-подкоркового разобщения) из-за очаговых и диффузных (лейкоареоз) изменений в глубинных отделах белого вещества головного мозга на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза, что становится причиной вторичной дисфункции лобных долей (III блок мозга по А.Р. Лурии). Кроме того, когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом обусловлены снижением энергетического обеспечения деятельности (I блок мозга по А.Р. Лурии) в результате гипоперфузии и нарушения метаболизма в лимбико-ретикулярном комплексе – зоне смежного кровоснабжения [24]. В патогенезе когнитивных расстройств имеет значение и дисбаланс во взаимодействиях между глутаматергической системой и системой нейротрофического фактора мозга, что приводит к нарушению нейропластичности [25]. Уменьшение уровня когнитивных нарушений у обследованных пациентов, вероятно, обусловлено улучшением перфузии белого и серого вещества головного мозга, в том числе в зонах смежного кровоснабжения [24], индукцией винпоцетином нейропластических процессов за счет стимуляции экспрессии нейротрофического фактора мозга [26], активацией периферических бензодиазепиновых рецепторов, участвующих в нейропротекции [20], повышением доступности глюкозы [27].

Результаты исследования сопоставимы с данными проведенных ранее двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований в отношении влияния винпоцетина на клинические проявления цереброваскулярных расстройств. Так, при артериальной гипертензии снижается частота жалоб на головную боль, головокружение, шум в ушах, а также выраженность когнитивных, эмоциональных и астенических расстройств [28]. При ХЦВЗ регрессирует основная неврологическая симптоматика (головокружения и атаксии при ходьбе, головной боли), стабилизируются исходно повышенные показатели артериального давления, уменьшается выраженность статических нарушений и риск падений [26, 29].

За весь период наблюдения у больных не зафиксировано непереносимости препарата, побочных реакций, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных и электрофизиологических показателей. Пациенты демонстрировали высокую приверженность терапии, характеризовали ее как удобную и комфортную, поскольку Кавинтон® Комфорте не требует запивания.

Выводы

Используя клинико-неврологическую и инструментальную диагностику при обследовании пациентов с хроническими формами цереброваскулярной патологии, нужно обращать внимание на церебральную венозную дисциркуляцию. В комплексное лечение таких больных необходимо включать препараты, обладающие венотоническим действием и улучшающие венозный отток из полости черепа.

По результатам исследования, на фоне приема препарата Кавинтон® Комфорте в форме ОДТ по 10 мг три раза в день в течение трех месяцев (90 дней) у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом и церебральной венозной недостаточностью уменьшилась выраженность клинических проявлений венозной недостаточности и снизился уровень когнитивных нарушений, что позволяет рекомендовать применение препарата Кавинтон® Комфорте у данной категории больных.