Эндокринологические аспекты патогенеза и фармакотерапии синдрома хронической урогенитальной неинфекционной боли у женщин

В настоящее время хроническая боль по масштабам своего распространения приобретает характер новой мировой пандемии, а в клинической практике неуклонно растет количество пациентов со стойким синдромом хронической боли, резистентным к современным противоболевым препаратам [1–5]. Именно поэтому боль уже не принято рассматривать как одну из самых частых, но при этом очень простую жалобу, с которой пациенты обращаются к врачам самых разных специальностей. Согласно результатам эпидемиологических исследований, общая распространенность болевых синдромов во врачебной медицинской практике составляет 11–40% [6–8]. Боль сопровождает около 70–90% заболеваний человека; в 45–68% случаев она является хронической и длительной [7, 9]. По данным широкомасштабного исследования Pain in Europe, в котором участвовало 46 000 человек из 16 стран, каждый пятый взрослый европеец страдает от хронической боли [10]. В среднем продолжительность хронической боли составляет 7 лет, а каждый пятый больной испытывает хроническую боль в течение 20 лет и более [10]. Распространенность хронических болевых синдромов в России (по данным Российской ассоциации по изучению боли) варьирует от 13,8% до 56,7%, составляя в среднем 34,3 случая на 100 человек [11]. Более 40% людей, страдающих хронической болью, указывают на то, что боль серьезно снижает качество их жизни [11]. С течением времени кардинально меняется клинический портрет пациента с хронической болью: человек начинает быстрее стареть и со временем выглядит старше своих лет (изменения биологического портрета), наблюдается взаимное психосоматическое отягощение с развитием новых заболеваний и патологических состояний (изменения соматического портрета) и, наконец, человек, постоянно жалующийся на боль, со временем остается один на один со своей проблемой в полной изоляции, так как окружающим постоянные жалобы не нравятся, люди предпочитают решать свои, а не чужие проблемы. Этот момент знаменует начало изменений психосоциального портрета человека с выходом в катастрофизацию боли и порой в длительную депрессию и суицидальное поведение [12]. Обычные явления при хронической боли – страх, связанный с болью, и озабоченность тем, как избежать вредного воздействия, что усугубляет симптомы заболевания и нередко становится дополнительной причиной соматически индуцированной депрессии, замыкающей «порочный круг» патогенеза большинства хронических болевых синдромов [13]. Высокий уровень тревожности способствует повышению интенсивности боли, и в исследованиях последних лет доказана четкая связь между степенью выраженности соматоформного болевого синдрома и депрессией [14]. Депрессия часто предшествует формированию хронического болевого синдрома либо развивается в процессе хронизации боли и является важным фактором, способствующим снижению качества жизни пациентов. По мнению A. Okifuji и соавт. (2000), прогнозировать, разовьется ли связанная с болью депрессия, позволяет оценка пациентами влияния боли на их жизнь, а также оценка собственной способности контролировать боль и свою жизнь: те пациенты, которые считали, что могут продолжать функционировать и контролировать свою боль, не были подвержены депрессии [15]. 

Таким образом, хроническая боль – это не просто патофизиологический феномен запредельного и длительного болевого раздражения, это междисциплинарная клиническая проблема как у мужчин, так и у женщин, имеющая настолько глубинные общебиологические, медицинские и психосоциальные последствия для конкретного индивидуума и социума в целом, что игнорировать их сегодня в рамках междисциплинарной медицины уже нельзя [13]. 

Болью называют неприятное сенсорное ощущение или эмоциональное переживание, которому сопутствует существующее или потенциальное повреждение тканей либо нечто, описываемое понятиями подобного повреждения (Международная ассоциация по изучению боли, 1994) [16]. Боль – это почти универсальное проявление какого-либо повреждения или поражения органа или ткани, которое имеет жизненно важное защитное значение, сформировавшееся в ходе эволюции. Острая боль практически всегда ассоциирована с внезапно возникшей внешней или внутренней проблемой, требующей мобилизации организма для своего спасения. Хроническая боль, в отличие от острой, нередко приобретает характер самостоятельного страдания или патологии, требуя порой длительного и сложного лечения [17]. 

Боль – сложная реакция, имеющая физиологические, сенсорные, эмоциональные, познавательные и поведенческие компоненты. Восприятие индивидуумом интенсивности боли определяется взаимодействием физических, психологических, культурных и духовных факторов. Несмотря на то что управление болью является самым важным моментом в любом лечении, боль и страдание – достаточно близкие, но не идентичные понятия. 

В соответствии с временными параметрами боль может быть интерпретирована как острая или хроническая. Острая боль – это новая, недавно и внезапно возникшая, как правило, весьма интенсивная по выраженности. Такая боль чаще связана с определенным нарушением (поражением, повреждением органа или ткани) и после его устранения обычно исчезает. Хроническая боль – это боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления – несколько недель или месяцев (точные временные рамки пока не установлены). Это, как правило, невыраженная, тупая боль в течение не менее 6 месяцев подряд [18]. 

В урологической и урогинекологической практике наиболее актуальным клиническим вариантом хронического болевого синдрома, сегодня очень часто оказывающимся резистентным к стандартной терапии, является синдром хронической тазовой боли (СХТБ) – болевые ощущения в проекции таза длительностью не менее 3–6 месяцев подряд [19] (табл. 1). 

Парадоксально, но и в XXI веке хроническая боль в области малого таза у женщин, сопровождающаяся различными нарушениями мочеиспускания – симптомами нижних мочевых путей (СНМП), традиционно ассоциируется врачами-урологами исключительно с хронической рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей (ИНМП). Независимо от результатов бактериологических исследований мочи всем подряд выставляется один и тот же клинический диагноз: «Хронический рецидивирующий цистит», как следствие, подавляющее большинство женщин в России с болевыми СНМП получают по несколько курсов антибактериальной терапии разными группами препаратов без какого-либо клинического эффекта. Болевой синдром сохраняется даже при идеальных анализах мочи, и женщина из пациентки уролога переходит в разряд пациенток гинеколога. В нашей практической урологии сложилась по меньшей мере странная ситуация: при нормальных анализах мочи урологи отказываются лечить пациентку, убеждая ее в необходимости обследоваться в связи с хронической болью в тазу у гинеколога или нев­ролога. В крайнем случае уролог выставит другой, самый «любимый», диагноз неинфекционного поражения мочевого пузыря – ГАМП (гиперактивный мочевой пузырь), пациентке будут назначены стандартные в этой ситуации 

М-холинолитики на неопределенный срок с таким же непредсказуемым конечным результатом, как и в случае с «хроническим циститом». Если у пациентки нет СНМП, но имеется длительная боль в области органов малого таза, такие женщины в большинстве случаев стремятся получить адекватную помощь у гинеколога. Не секрет, что иногда и гинекологи не могут разобраться в клинической ситуации. В случае когда боль связана с выявляемой при объективной диагностике патологией матки или придатков и проявляется специфическими гинекологическими симптомами (выделения из влагалища, дисменорея, объемное образование малого таза, пролапс гениталий и т.д.), причина боли будет скорее всего установлена, а значит, есть все шансы избавить пациентку от хронической боли. Но если таких гинекологических находок не выявлено, гинекологи часто пасуют перед неизвестностью патогенеза хронического болевого синдрома, рекомендуя пациентке посещение невролога или даже психиатра, которые a priori не знают анатомии и физиологии органов малого таза и не имеют представления о современных методах диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Идет симптоматическая борьба с болью, которая при длительной персистенции приводит пациентку к мысли о наличии у нее неизлечимого заболевания, поскольку никто не может ей помочь справиться с болью. Так развивается катастрофизация боли, закономерно ведущая к тяжелой депрессии вплоть до суицидальных мыслей и попыток [20–23]. 

Таким образом, проблема хронической урогенитальной боли у женщин, как и у мужчин, сегодня не имеет своего окончательного патогенетического решения. Например, на практике нередко бывает, что антибиотики уже вызвали эрадикацию уропатогена из мочевого пузыря, анализы мочи стерильные, но женщина по-прежнему испытывает боль или дискомфорт в области уретры или мочевого пузыря на фоне уменьшения выраженности СНМП (как дневных в виде поллакиурии, так и ночных в виде никтурии). Урологи старой школы называли это состояние цисталгией, или гинекологическим неврозом мочевого пузыря [24]. Напомним, что этот термин предложил в 1928 г. G. Marion, а заболевание впервые описал еще в 1875 г. К. Winckel. J. Mombaerts (1949) дал следующее определение цисталгии: болезненное состояние мочевого пузыря с чистой мочой, при котором доминируют частые и повелительные позывы к мочеиспусканию [24]. Термин «цисталгия» был давно признан неверным, так как не отражает суть характерных для данной патологии патоморфологических изменений в мочевом пузыре и уретре, а также клинические симптомы заболевания. Современные исследования доказали ключевую роль дисбаланса половых стероидов в патогенезе этого своеобразного симптомокомплекса «цистита без воспаления», что послужило поводом для появления нового термина «менопаузальный цистит» [25]. И это название не совсем верное, так как в большинстве случаев в мочевом пузыре нет истинного инфекционного воспаления (цистита в его классическом понимании). По нашему мнению, для обозначения неинфекционного аналога инфекционного цистита у женщин в менопаузе правильнее использовать термин «дисгормональная цистопатия», или «менопаузальный цистоз». Споры вокруг терминологии продолжаются уже довольно долго. Сегодня для обозначения длительной боли (более 3 месяцев подряд) в области тазовых органов у женщин, не связанной с инфекцией, воспалением, травмой или опухолями, используют устроивший на данный момент всех экспертов термин «синдром хронической тазовой (уретральной/мочепузырной) боли», по аналогии с таким же термином у мужчин [19]. Однако данный терминологический консенсус диктует кардинальное изменение лечебно-диагностической тактики. Поясним: если следовать стандартным рекомендациям, в настоящее время эффективных фармакотерапевтических патогенетических опций для управления этим синдромом не существует, так как неинфекционный и неопухолевый синдром хронической урогенитальной боли – диагноз «исключения» [13, 19]. К сожалению, игра терминов не только не решила эту проблему в прин­ципе, а даже существенно ее усложнила. Предлагаемый современный подход к хронической урогенитальной боли суживает клиническое мышление уролога и гинеколога до воспалительно-инфекционных и опухолевых ее причин, что никак не способствует изучению этими специалистами более широких системных причин, играющих ключевую роль в болевой рецепции и перцепции как у мужчин, так и у женщин. Речь идет о гендерной концепции современного патогенеза хронической боли (гендерной неврологии), основанной на том, что кардинальное отличие между полами состоит в характерном для каждого пола качественном и количественном наборе половых гормонов (стероидов), представленных у мужчин и женщин эстрогенами, гестагенами и андрогенами. Именно вид и уровень половых гормонов предопределяют гендерные аспекты восприятия и переносимости боли. 

В последние годы в неврологии сложилось новое направление, которое изучает гендерные аспекты хронической боли, – гендерная неврология, основанная на понимании роли половых гормонов в патогенезе любой боли у представителей обоих полов, включая, безусловно, и хроническую боль [26, 27]. Известно, что одни клинические формы хронических болевых синдромов характерны преимущественно для женщин, а другие встречаются в основном у мужчин (табл. 2) [28]. 

Такое клиническое различие во многом обусловлено физиологическими и патофизиологическими реакциями на боль у мужчин и женщин [29–31]. По сравнению с мужчинами женщины, как правило, имеют более низкий порог восприятия боли и, согласно гендерному стереотипу ожидания боли, чаще, чем мужчины, стремятся сообщить о ней врачу [32–35]. Но при этом в клинической практике нередко наблюдается парадокс: врачи, по данным ряда исследований, выписывают женщинам меньше обезболивающих средств, чем мужчинам, что связано с большей терпимостью боли женщинами [36, 37]. Женщины испытывают бóльшую клиническую боль, переносят большее страдание, связанное с болью, и показывают более высокую чувствительность к экспериментальной боли по сравнению с мужчинами [38]. Пожилые люди, согласно одним данным, более чувствительны к экспериментальной боли, чем пациенты молодого возраста [39]. По другим же данным, болевая чувствительность с возрастом уменьшается [40]. В восприятии боли существенное значение имеют также расово-этнические характеристики
пациентов [41, 42]. 

Как установили C.C. Palmeira и соавт. (2011), пол – важный фактор опыта болезненной модуляции, который отличается у мужчин и женщин, так же как и ответ на некоторые классы анальгетиков [43]. Экспериментальные данные доказывают, что у женщин имеется не только более низкий порог боли, чем у мужчин, но и более низкий порог перцепции к другим неболевым стимулам (высокая температура, холод, давление и электрическое возбуждение). Гендерные различия в восприятии боли могут быть связаны с гиперактивной чувствительностью к боли, свойственной женщинам, а также с гипоактивностью системы запрета боли у них. Патогенез гендерных различий болевого опыта, по мнению большинства исследователей, является многофакторным: психосоциологические факторы, катастрофизация боли, более свойственная женщинам, половые гормоны как регуляторы боли и природные анальгетики и т.д. [43]. По мнению многих исследователей, в основе гендерных различий рецепции и перцепции хронической боли, наблюдаемых у представителей разных полов, и реализации гендерной окраски болевой реакции лежит разный вид и уровень половых гормонов у мужчин и женщин, и в последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что половые стероиды у обоих полов участвуют в механизмах болевой рецепции и перцепции как на центральном, так и на периферическом уровнях [17, 19, 44]. 

Половые гормоны начинают оказывать регулирующее влияние на созревание и формирование всех структур центральной и периферической нервной системы у плода еще на стадии эмбриогенеза [45]. В дальнейшем по мере созревания нервной ткани, особенно после периода пубертата, у представителей обоих полов формируются свойственные им гендерные механизмы восприятия боли и ее психоэмоциональной и психофизиологической окраски, которые во многом определяются соотношением уровня трех половых гормонов (эстрогенов, гестагенов, андрогенов) у конкретного индивидуума с учетом его половой, возрастной и иной характеристики [46, 47]. 

Половые стероиды у взрослых регулируют обмен мозговых нейротрансмиттеров: при этом эстрадиол и прогестерон усиливают кортико-кортикальные и субкортико-кортикальные функциональные связи, в то время как тестостерон может ослаблять субкортико-кортикальные связи, но усиливать функциональные связи между субкортикальными зонами мозга [48, 49]. 

Рецепторы к эстрогенам типов альфа- (альфа-ЭР) и бета- (бета-ЭР) являются основными внутриклеточными механизмами реализации физиологических эффектов эстрогенов у женщин во всех органах и тканях, включая, безусловно, самые эстрогенозависимые структуры женского организма – мочеполовую и репродуктивную системы [51, 52, 53] (табл. 3). 

В настоящее время из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными являются три: эстрон (Е), 17-бета-эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируются в яичниках; в основном эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом из андростендиона). В зависимости от фазы менструального цикла интенсивность образования эстрогенов в женском организме претерпевает значительные колебания. В фолликулярной (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции – в лютеиновой (или секреторной) фазе – в меньших количествах в гранулярных клетках желтого тела [54]. 

Урогенитальный тракт имеет единое эмбриональное происхождение и рецепторы с высокой чувствительностью ко всем стероидным гормонам (эстрогенам, прогестерону, андрогенам). У женщин слизистые оболочки, мышцы и сосуды влагалища, уретры, треугольника Лието и дна мочевого пузыря наряду с прогестероновыми и андрогенными рецепторами содержат специфические рецепторы, чувствительные к эстрогенам [55, 56]. Рецепторы к эстрогенам расположены также в нижней трети мочеточников, детрузоре, сосудистых сплетениях уретры, уротелии, матке, мышцах и эпителии влагалища (базальный, парабазальный слой), сосудах, мышцах тазового дна и связочном аппарате малого таза. Установлено, что возрастные изменения у женщин заключаются в снижении митотической активности эпителия влагалища и уретры, эластичности детрузора и образовании трабекул, атрофии слизистых оболочек. Этим обусловлено появление расстройств мочеполовой сферы при возрастном снижении выработки женских половых гормонов [56]. 

Дефицит эстрогенов у женщин сопровождается нарушением кровоснабжения мочевого пузыря и уретры, а также резким снижением барьерной функции уротелия, который у женщин является эстрогено- и гестагенозависимым процессом [57]. Бактериальная обсемененность мочевого пузыря служит только предпосылкой к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря. Считается, что контроль эпителиальной проницаемости в мочевом пузыре происходит благодаря уникальному строению эпителия, который представляет собой ионную помпу, так как в нем имеются специальные соединения между клетками. В то же время известно, что изнутри уротелий покрыт тонким защитным слоем протеогликанов или гликозаминогликанов (ГАГ), с помощью которого может создаваться и поддерживаться барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой, так называемый барьер «кровь – моча». Поверхност­ные протеогликаны или муцин выполняют в мочевом пузыре различные защитные функции, включая антиадгезивную, и регулируют трансэпителиальное движение растворов. Переходные клетки наружной поверхности ГАГ-слоя способны предотвращать адгезию бактерий, кристаллов, протеинов и ионов. В защитной системе слизистой оболочки мочевого пузыря важная роль отводится гликопротеину, который покрывает слизистую мочевого пузыря, тем самым защищая подлежащие ткани мочевого пузыря от воздействия мочи как агрессивного химического фактора, и выполняет антисептическую функцию. Гликокаликс вырабатывается переходным эпителием. Обволакивая микроорганизмы, попавшие в мочевой пузырь, он элиминирует их. Образование мукополисахаридного слоя (муцина) у женщин является в основном гормонально зависимым процессом, где эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон – на выделение его эпителиальными клетками [25, 57]. 

Рецепторы к эстрогенам типов альфа- (альфа-ЭР) и бета- (бета-ЭР) обширно представлены также и в ткани головного мозга
[58–60]. Наличие плотной сети эстрогеновых рецепторов в церебральной коре, лимбической системе, гипоталамусе и других образованиях мозга (околоводопроводное серое вещество, моноаминергические ядра и тригеминальное ядро ствола) предопределяет регулирующее влияние эстрогенов на геномные, внутриклеточные сигнальные и другие процессы нейропластичности [61, 62]. Известны стимулирующие эффекты эстрогенов на формирование факторов роста (нейротрофинов), прежде всего мозгового нейротрофического фактора BDNF. В экспериментальных работах показано, что и прогестерон, и эстрогены могут индуцировать корковую гипервозбудимость посредством активации таких мозговых нейротрансмиттеров, как глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) [61]. Эстрадиол увеличивает активность N-метил-D-аспартат(NMDA)-глутаматных рецепторов, а также снижает синтез ГАМК, вызывая эффект, обратный эффектам прогестерона. Кроме того, эстрадиол оказывает влияние на тригеминоваскулярную систему [62]. Снижение уровня эстрадиола в позднюю лютеиновую фазу цикла приводит к значительному увеличению экспрессии нейропептида Y, модулирующего как проведение болевых импульсов, так и тонус сосудов. Резкое изменение активности нейропептида Y, связанное с падением уровня эстрогена, может запустить приступ мигрени [62]. Однако высокие уровни эстрогенов коррелируют с более высокой болевой толерантностью. Так, введение эстрадиола и прогестерона крысам женского пола после овариэктомии демонстрирует достоверное увеличение болевых порогов в ответ на электрическую стимуляцию [63]. Эстрадиол оказывает модулирующее влияние на нейрональную возбудимость, меняя пластические свойства терминалей аксонов и рецепторов [61]. Эстрогены обладают также способностью активировать глутаматергическую трансмиссию посредством аллостерической стимуляции NMDA-рецепторов и снижать нейроингибиторное влияние ГАМК путем подавления активности глутамат-декарбоксилазы [61]. Известны также множественные эффекты влияния эстрогена в пределах серотонин­ергической системы: активирующее влияние на синтез серотонина и ингибирующее – на его энзиматический метаболизм [61]. 

Эстрогенозаместительная терапия у женщин в менопаузе с синдромом хронической тазовой боли сопровождается позитивными общими (стабилизация настроения, купирование приливов, ликвидация вазомоторных нарушений, улучшение общего самочувствия) и локальными (улучшение трофики слизистой половых органов, ликвидация зуда и сухости влагалища, субъективное уменьшение выраженности хронической урогенитальной боли) клиническими эффектами, что соответствует многочисленным литературным данным [64, 65]. Однако полностью ликвидировать хроническую боль и улучшить симптомы нарушения мочеиспускания (прежде всего никтурию) монотерапия препаратами эстрогенов у менопаузальных женщин не может, что связано с участием в патогенезе этих нарушений не только эстрогенов, но и других половых стероидов [66, 67]. 

Прогестерон обычно рассматривают как основной женский репродуктивный гормон вследствие его ключевой роли в индукции и поддержании беременности. Менее известен факт, что прогестерон и его активный метаболит аллопрегнанолон являются одновременно и мужскими гормонами, поскольку синтезируются в надпочечниках обоих полов [68]. Кроме того, они синтезируются в нервной системе, где широко представлены рецепторы к прогестерону, а потому обладают очень высокой тропностью к нервной ткани и дополнительно к сосудам у представителей обоих полов [69]. Прогестерон и алло­прегнанолон – одни из основных мозговых нейротрансмиттеров, участвующих в центральных механизмах восприятия боли, синтез которых зависит от уровня мужских и женских половых гормонов [70]. Поэтому они получили еще одно название – нейростероиды. Термин «нейростероиды» был введен в науку Е.Е. Baulieu в 1981 г., впервые описавшим синтез половых стероидов в ткани мозга из плазменных периферических стероидов в результате активации нейронов и других типов клеток [71]. Прогестерон как раз и является типичным нейростероидом, синтезируемым как в глии, так и в нейронах центральной нервной системы [72]. В настоящее время хорошо изучены мозговые эффекты прогестерона, которые заключаются во влиянии на метаболизм шванновских клеток и миелина, процессы запоминания, нейростабильности, функцию глиального аппарата головного мозга, противовоспалительный эффект, улучшение нейрогенеза, профилактический эффект в отношении болезни Альцгеймера [73]. 

Прогестерон и аллопрегнанолон активно участвуют в процессах адаптации, обеспечивая стрессоустойчивость, а наблюдаемое увеличение синтеза прогестерона в ткани головного мозга, выявленное в экспериментальных исследованиях, рассматривается как ответная реакция нервных клеток на любое повреждение (рис. 1) [74, 75]. 

Назначение прогестерона способствует в эксперименте более быстрому восстановлению по­врежденных структур мозга, а добавление к нему препаратов витамина D усиливает позитивное влияние на процессы мозговой репарации после травматического повреждения [76]. В настоящее время уже известны защитные и трофические эффекты прогестерона в нервной ткани, которые позволяют сегодня рассматривать данный гормон в качестве мощного нейропротектора и донатора-предшественника миелина нерв­ных окончаний [68]. 

Назначение пероральных препаратов для заместительной гормональной терапии, содержащих эстрадиол и дидрогестерон, у большинства женщин с полирезистентным до этого синдромом хронической неинфекционной и неопухолевой уретральной боли (так называемым уретральным синдромом) уже через 3–4 недели после начала приема вызывало достоверное и существенное снижение выраженности боли, что совпадало с одновременным уменьшением тревожности и стрессированности у них. При дальнейшем продолжении терапии комбинированными препаратами эффект от них усиливался, и большинство женщин через 3–9 месяцев лечения избавлялись от хронической тазовой боли, мучавшей их годами. При этом до назначения комбинированных эстроген-гестагенных препаратов эти пациентки безрезультатно лечились у урологов (повторные курсы антибиотиков, венотоники, антидепрессанты, местные формы эстрадиола в виде крема или свечей). Из своего клинического опыта мы сделали два важных вывода. Во-первых, эстрогенотерапия как монотерапия менопаузальных урогенитальных нарушений при всех ее известных позитивных эффектах не позволяет эффективно модулировать болевую рецепцию у таких женщин. Этого можно достичь только при добавлении к лечению гестагена. Во-вторых, при добавлении к эстрогенам гестагена очень важно, чтобы гестаген не оказывал негативного влияния на андрогенный статус женщины (не угнетал у нее синтез тестостерона или, по крайней мере, обладал нейтральным эффектом в отношении женских андрогенов). Это крайне важно, так как андрогены – мощнейшие природные анальгетики и антидепрессанты [13, 77]. 

Имеющиеся литературные данные последних лет позволяют предположить, что эндогенный тестостерон у женщин играет важную роль в патофизиологических механизмах хронической боли, многие из которых продолжают активно изучаться (рис. 2) [82–88]. 

Так, современные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) приводят у женщин к резкому снижению уровней эндогенного эстрадиола и прогестерона и в зависимости от состава препарата оказывают разнонаправленное влияние на андрогенный статус женщины [82]. Исследования у женщин, принимающих КОК и, соответственно, имеющих низкие уровни эстрогенов и гестагенов в крови, показали, что активность ростральной вентромедиальной зоны коры головного мозга, оцененная по функциональной магнитно-резонансной томографии и участвующая в центральных механизмах ингибирования боли, оказалась достоверно выше у тех из них, которые имели более высокий уровень эндогенного тестостерона [82]. Был сделан вывод: в условиях низкого уровня эстрогенов именно тесто­стерон может рассматриваться как ключевой фактор модуляции болевой чувствительности у женщин посредством нисходящего ингибирования указанной зоны мозга, что клинически проявляется большей устойчивостью женщин с более высоким тестостероном к температурным стимулам по сравнению с теми, у кого уровень тестостерона ниже [82]. 

По данным экспериментальных исследований, в ростральной вентромедиальной зоне коры головного мозга, которая является одной из важнейших боль-ингибирующих зон мозга, выявлена экспрессия рецепторов как к эстрогенам, так и к андрогенам, причем у животных обоих полов, что может объяснять анальгетические эффекты андрогенов у женщин, независимо от уровня женских половых гормонов у них [83]. 

Хроническая боль сопровождается резким повышением уровня кортизола и, соответственно, снижением уровня тестостерона, что способно приводить к модуляции болевого ответа на внешние стимулы [84]. Такая реакция на стресс характерна как для мужчин, так и для женщин. 

Экспрессия рецепторов к эстрогенам, андрогенам и прогестерону широко представлена в женском урогенитальном тракте 

[85, 86]. При этом функционирование этих периферических структур, ответственных за непосредственное восприятие различных стимулов, во многом зависит от активности половых гормонов. Известно, что в механизмах электрохимической трансформации боли в клетках и тканях принимают участие такие субстанции, как оксид азота (NO), фактор роста нервов (ФРН, или NGF), опиоиды, гамма-аминомасляная кислота и т.д., адекватный синтез которых в организме невозможен без достаточного уровня эндогенных андрогенов как у мужчин, так и у женщин [87, 88]. 

Несмотря на отсутствие общепризнанных всеми научными сообществами регламентирующих документов по андрогенному дефициту у женщин, Международное общество по менопаузе (International Menopause Society – IMS) в 2011 г. в своих рекомендациях указывает на возможность развития у женщины в менопаузе не только дефицита эстрогенов, но и андрогенов, описывает возможные мишени для терапии тестостероном у женщин, а последний Кокрановский систематический обзор (2010) содержит данные доказательной медицины о целесообразности и безопасности краткосрочной терапии трансдермальными андрогенами у пери- и постменопаузальных женщин [65, 81]. 

Собственный клинический опыт лечения женщин с хронической урогенитальной болью и нарушениями мочеиспускания в постменопаузе позволяет автору сделать осторожный вывод о том, что в персистенции этих клинических симптомов возрастного гормонального дефицита у женщин дефицит андрогенов может играть важную, но недооцениваемую практическими врачами роль. Клинические наблюдения подсказывают: если у женщины в менопаузе имеется плохо поддающийся стандартной полимодальной терапии синдром хронической тазовой, мочепузырной или уретральной боли, а признаки воспаления, инфекции, опухоли или эндометриоза отсутствуют, это можно рассматривать как возможный маркер дефицита андрогенов, от уровня которых во многом зависит порог восприятия болевых стимулов. Такой женщине нужно определить в крови не только уровень эстрадиола, но и прогестерона и общего тестостерона, поскольку именно эти два гормона, находясь в «функциональной связке», обеспечивают высокий уровень восприятия и терпимости боли у женщин [89]. К сожалению, на практике такие женщины осаждают кабинеты различных специалистов, которые, не находя никакого органического субстрата для урогенитальной боли, списывают ее в разряд «психогенной боли» и готовы направить таких «надоедливых» пациенток к психиатру. Можно утверждать, что здоровая женщина не должна испытывать никакой хронической боли, если у нее нет нарушений половых гормонов, принимающих самое активное участие в механизмах болевой рецепции и перцепции. 

Заключение