«Эректильная» безопасность фармакотерапии метаболического синдрома у мужчин глазами уролога-андролога

Влияние различных классов антигипертензивных препаратов на эректильную функцию у мужчин [46]

Введение

Среди множества хронических неинфекционных заболеваний современного человека метаболический синдром (МС), впервые описанный более 100 лет назад, по-прежнему остается в центре внимания исследователей и клиницистов, поскольку его частота в мировой популяции неуклонно увеличивается как среди мужчин, так и среди женщин [1]. В современных условиях МС характеризуется феноменом «омоложения» и, как правило, прогрессирует без соответствующего лечения, представляя непосредственную угрозу здоровью и жизни человека за счет своих выраженных полиорганных гормонально-метаболических негативных последствий [2]. Существует огромное количество определений МС, в большинстве которых он трактуется как комплекс кардиометаболических нарушений, характеризующийся увеличением объема висцерального жира (абдоминальным ожирением), снижением чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью, ИР), развитием нарушений углеводного (сахарный диабет 2 типа, СД2), липидного (дислипидемия) и пуринового (гиперурикемия) обмена, а также формированием хронического субклинического воспаления и эндотелиальной дисфункции, проявлением которой являются атеросклероз и артериальная гипертензия (АГ) [1–3].

Главные цели лечения больных МС:

• снижение массы тела;
• достижение хорошего метаболического контроля;
• достижение оптимального уровня артериального давления (АД);
• предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений [3].

Лечение МС включает в себя немедикаментозные и медикаментозные методы [1–3]. Краеугольным камнем в лечении МС считают немедикаментозные мероприятия, направленные прежде всего на снижение массы тела и особенно массы висцерального жира, что способствует лучшей коррекции метаболических нарушений, повышению чувствительности тканей к инсулину и снижению АД, значительно уменьшая и отдаляя риск осложнений МС. Кроме того, необходимо изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек (курение и злоупотребление алкоголем), повышение регулярной физической активности умеренной интенсивности, то есть формирование так называемого здорового образа жизни [3].

Медикаментозное лечение МС у мужчин должно строиться на основе комплексного подхода, направленного на фармакологическую коррекцию его компонентов: ожирения, нарушений липидного обмена, АГ, ИР и других метаболических нарушений. Выбор препаратов зависит от конкретных проявлений МС, его длительности и тяжести, а также от индивидуальных особенностей пациента [3]. При этом важно, что все медикаментозные мероприятия должны осуществляться только на фоне продолжающихся немедикаментозных вмешательств [3].

При лечении мужчин с МС очень часто вне поля зрения врачей-терапевтов и/или кардиологов остается важная проблема фармакотерапии МС, связанная как с частым наличием у таких пациентов еще до начала лечения эректильной дисфункции (ЭД), так и с потенциальными негативными (эректолитическими) эффектами некоторых назначаемых классов лекарственных препаратов, что вызывает у мужчин обеспокоенность по поводу возможных негативных последствий терапии МС для эректильной функции.

Наиболее распространенным сексуальным расстройством у мужчин является ЭД, она поражает мужчин разных возрастных групп и оказывает негативное влияние на качество их жизни. Частота ЭД в среднем в мировой мужской популяции колеблется от 3 до 76,5% и существенно зависит от возраста мужчины [4]. Так, уже в возрасте 40 лет примерно 40% мужчин страдают ЭД, более 50% мужчин в возрасте 40–70 лет в той или иной степени страдают ЭД (при этом 10% из них имеют тяжелую ЭД), а у мужчин в возрасте 70 лет и старше этот показатель увеличивается почти до 70–80% [4, 5].

В современных исследованиях убедительно показано, что МС достоверно и существенно повышает риски развития ЭД у мужчин независимо от возраста, а тяжесть ЭД достоверно коррелирует с количеством и степенью выраженности основных компонентов МС [5, 6]. Более того, практически между всеми основными компонентами МС и ЭД существуют настолько убедительные патогенетические связи, что ЭД нередко рассматривают как дополнительный компонент МС у мужчин [6–8]. С этой точки зрения представляется, что ликвидация МС у мужчин должна бы приводить к улучшению у них эректильной функции, однако здесь не все так просто.

Дело в том, что лекарственные препараты, направляющие свое действие на благие цели ликвидации компонентов МС, сами по себе могут оказывать независимое негативное влияние на эректильную функцию мужчин в процессе лечения. В данном случае речь идет о так называемой «эректильной» безопасности длительной медикаментозной терапии МС, которая направлена на то, чтобы не только эффективно устранить клинико-лабораторные проявления МС у мужчины, но и сохранить, а в идеале улучшить эректильную функцию. В противном случае можно ожидать отказ пациента от предлагаемого лечения, поскольку наличие адекватной эрекции для многих мужчин важнее, чем управление ожирением, ИР/СД2 и снижение кардиометаболических рисков, и они не всегда понимают, что ЭД у них как раз и является самым ранним маркером системных гормонально-метаболических нарушений и одним из звеньев единой патогенетической цепи под названием МС. В этом случае важная роль отводится лечащему врачу, который должен, помимо стандартных диагностических мероприятий в рамках МС, обязательно интересоваться эректильной функцией мужчины, а перед началом фармакотерапии обсуждать его пожелания и ожидания по этому вопросу. К сожалению, клиницисты достаточно редко интересуются вопросами «эректильной» безопасности при лечении МС у пациентов мужского пола.

S.E. Bedell и соавт. (2002) с целью выяснения ожиданий пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца того, что кардиологи будут обсуждать с ними вопросы, связанные с сексуальностью, и насколько предпочтения пациентов соответствуют реалиям клинической практики, провели анкетирование, разослав анкеты 393 респондентам (296 мужчинам и 97 женщинам), которые, согласно результатам первоначального опроса, вели активную половую жизнь. Из них 52 респондента (31 мужчина, 21 женщина) отказались от участия, а 105 респондентов (77 мужчин, 28 женщин) не вернули анкеты. После двух рассылок 188 мужчин и 48 женщин вернули заполненные анкеты, что составило 64% от числа ответивших среди мужчин и 49% от числа ответивших среди женщин, то есть общий показатель отклика составил 60%. Результаты анкетирования 188 мужчин (средний возраст 75 лет) показали, что среди каких-либо существующих преград для обсуждения сексуальных проблем с кардиологом пациенты чаще всего упоминали об испытываемом во время беседы дискомфорте (16%), конфиденциальности представляемых врачу сведений (15%), о недостатке времени (7%) или недостатке опыта подобных бесед (4%), и только 3% мужчин отказались от обсуждения своих сексуальных проблем в ходе лечения ишемической болезни сердца по причине женского пола врача-кардиолога. Таким образом, пациенты-мужчины считают, что врач-кардиолог должен и может обсуждать с ними проблемы сексуальной жизни, и не видят никаких сложностей, если бы кардиолог начал такое обсуждение. Однако при этом только 25% кардиологов интересовались состоянием половой функции у своих пациентов мужского пола [9]. Очевидно, что с тех пор мало что кардинально изменилось, и вопросы «эректильной» безопасности фармакотерапии МС по-прежнему волнуют клиницистов гораздо меньше, чем, например, необходимость достижения целевых уровней АД, углеводного и липидного обменов любой ценой.

Целью данного обзора литературы стало рассмотрение возможных последствий для эректильной функции мужчин приема различных классов лекарственных препаратов, традиционно применяющихся для медикаментозного лечения МС.

Коррекция артериальной гипертензии и эректильная функция

АГ является неотъемлемым компонентом МС и одновременно рассматривается как доказанный фактор повышенного риска развития ЭД у мужчин, поскольку в основе обоих заболеваний лежит общий универсальный патогенетический механизм – системная эндотелиальная дисфункция, наиболее ранним маркером которой в настоящее время считается именно ЭД [10, 11]. Результаты эпидемиологических исследований также свидетельствуют, что ЭД примерно в два раза чаще встречается у мужчин с АГ по сравнению с мужчинами, имеющими нормальные показатели АД [12, 13], а в целом около 70% мужчин с АГ в той или иной степени страдают от ЭД [14, 15].

Согласно российским клиническим рекомендациям 2024 г., основой фармакотерапии АГ в настоящее время являются пять классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, диуретики (тиазидные – гидрохлоротиазид и тиазидоподобные – хлорталидон и индапамид) и β-адреноблокаторы [16].

При проведении пожизненной антигипертензивной терапии у мужчин следует учитывать два важных клинических момента.

Во-первых, как нелеченая АГ, так и ее медикаментозное лечение ассоциированы с возможным ухудшением эректильной функции. При нелеченой АГ имеются выраженная эндотелиальная дисфункция всего сосудистого русла (прежде всего, самых мелких в организме пенильных артерий) и снижение перфузии кавернозных тел полового члена вследствие системной вазоконстрикции, в частности за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), всегда имеющей место при АГ. При лечении АГ прием антигипертензивных препаратов может также уменьшить АД в сосудах полового члена и затруднить развитие эрекции.

Во-вторых, некоторые классы антигипертензивных препаратов сами по себе уже исходно могут обладать механизмами действия, потенциально небезопасными для эректильной функции. Поэтому правильному выбору соответствующих классов антигипертензивных препаратов при лечении мужчин с АГ следует уделять особое внимание с учетом их различной «эректильной» безопасности.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II

В раннем популяционном исследовании TOMHS (1997) не было выявлено каких-либо преимуществ раннего иАПФ эналаприла в отношении сохранения эректильной функции по сравнению с плацебо [17]. Напротив, исследование T.G. Speel и соавт. (2005), проведенное с участием 59 пациентов с атеросклеротической формой ЭД, показало, что прием иАПФ квинаприла был связан с улучшением кровотока в сосудах полового члена и течения ЭД по шкале Международного индекса эректильной функции 5 (МИЭФ-5) по сравнению с плацебо [18]. В нескольких более поздних исследованиях и метаанализах последних лет также сообщалось об улучшении эректильной функции, связанном с приемом БРА [19–22], которое можно объяснить позитивным влиянием обоих классов данных антигипертензивных препаратов на состояние РААС.

Ангиотензин II вырабатывается и высвобождается эндотелиальными и гладкомышечными клетками артерий полового члена и кавернозных тел под контролем АПФ. На этом уровне ангиотензин II участвует в регуляции пенильной детумесценции посредством прямого воздействия на эндотелиальные клетки и опосредованно путем стимуляции экспрессии фермента фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) [23]. Кроме того, ангиотензин II участвует в усилении выработки активных форм кислорода посредством стимуляции AT1-рецепторов, а также активирует никотинамидадениндинуклеотид- и никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазу [24]. В нескольких исследованиях также было показано, что представитель БРА валсартан улучшает эректильную и оргазмическую функцию, сексуальное влечение, удовлетворенность и частоту половых контактов у мужчин с АГ. Считается, что основным механизмом этого препарата, обусловливающим его антигипертензивную эффективность и органопротекторное действие, служит ингибирование местного АПФ, хотя могут быть задействованы и другие опосредованные механизмы. Это позволяет некоторым экспертам считать валсартан безопасным средством для лечения мужчин с АГ и ЭД, особенно страдающих ожирением и сахарным диабетом [25–27].

Недавний метаанализ, включавший четыре рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) с участием 2809 человек, показал, что применение БРА было связано с общим улучшением сексуальной активности, но эректильная функция при этом существенно не улучшалась [28]. Сетевой метаанализ, включавший пять РКИ, из которых как минимум одно показало негативное влияние приема иАПФ на эректильную функцию, и восемь РКИ, среди которых также было одно РКИ, показавшее негативное влияние БРА на эректильную функцию, в целом продемонстрировал при сравнении с плацебо отсутствие влияния приема обоих классов препаратов на эректильную функцию у мужчин с АГ [29].

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция)

В некоторых ранних исследованиях показано, что прием нифедипина был связан с ухудшением эректильной функции по сравнению с плацебо у пациентов с АГ [30] или заболеваниями коронарных артерий [31], хотя результаты последнего исследования не подтвердились при проведении многократных курсов медикаментозного лечения. При этом в раннем исследовании TOMHS (1997) не выявлено никакой разницы при сравнении ацебутолола, амлодипина, хлорталидона, доксазозина или эналаприла с плацебо [17]. Исследования in vitro показали, что нифедипин, дилтиазем и верапамил способны противодействовать индуцированному норадреналином сокращению клеток гладкой мускулатуры кавернозной ткани полового члена [32]. Аналогичные данные были получены при применении амлодипина у самцов крыс с экспериментальной моделью АГ [33]. Авторы сетевого метаанализа 2022 г., включившего пять клинических РКИ с высоким риском предвзятости и несогласованности данных, выявили только одно клиническое РКИ, посвященное влиянию данного класса антигипертензивных препаратов на эректильную функцию и продемонстрировавшее отсутствие такого влияния у мужчин с АГ [29].

Диуретики

Данные исследований о влиянии различных классов диуретиков на эректильную функцию мужчин, несмотря на недостаточно высокий уровень их доказательности и определенную противоречивость, тем не менее в подавляющем большинстве либо свидетельствуют о негативном воздействии на эректильную функцию (антагонисты альдостерона, или нетиазидные калийсберегающие диуретики), либо демонстрируют тенденции к ухудшению эректильной функции (тиазидные и петлевые диуретики), которые предстоит еще оценить в дальнейших крупных РКИ.

C.A. Derby и соавт. (2001) в рамках Массачусетского исследования старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) выделили отдельные группы из 1476 мужчин на начальном этапе исследования (1987–1989 гг.) и 922 мужчин на заключительном этапе (1995–1997 гг.), в которых изучили истории болезни, принимаемые на момент исследования препараты и состояние эректильной функции (методом опроса на дому). В некорректированном анализе они выявили, что прием тиазидных и нетиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов, БКК, иАПФ, бензодиазепинов, препаратов наперстянки, нитратов, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы и антагонистов гистаминовых H₂-рецепторов был достоверно связан с более высокой частотой распространенности ЭД у больных [34]. Однако с учетом сопутствующих заболеваний и образа жизни эти связи несколько ослабевали и статистически значимыми оставались только связи ЭД с приемом нетиазидных диуретиков (петлевых и антагонистов альдостерона) и бензодиазепинов [34].

Позднее R. Shiri и соавт. (2007) с целью изучения влияния приема различных профильных лекарственных препаратов на частоту возникновения ЭД у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями выполнили проспективное пятилетнее клиническое исследование, в рамках которого провели два этапа анкетирования мужчин: первое анкетирование в 1999 году 2837 мужчин в возрасте 55–75 лет с сердечно-сосудистой патологией, получавших лечение, а повторное анкетирование – у 2510 мужчин спустя 5 лет [35]. В итоговую выборку было включено 1665 мужчин (66% от числа имеющих право на участие), у которых исходно не было ЭД средней или тяжелой степени, ответивших как на исходную, так и на повторную анкеты. Эректильная функция оценивалась с помощью двух вопросов, касающихся способности испытуемых достигать эрекции, достаточной для полового акта, или поддерживать ее. Выявлено, что риск развития ЭД был выше у мужчин, принимавших ингибиторы кальциевых каналов (скорректированный относительный риск (ОР) 1,6; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,0–2,4), антагонисты ангиотензина II (ОР 2,2; 95% ДИ 1,0–4,7), неселективные β-адреноблокаторы (ОР 1,7; 95% ДИ 0,9–3,2) или любые диуретики (в целом, без указания класса) (ОР 1,3; ДИ 0,7–2,4), по сравнению с теми, кто их не принимал. ЭД не была связана с применением органических нитратов, иАПФ, селективных β-адреноблокаторов и гиполипидемических средств [35].

M. Baumhäkel и соавт. (2011) в систематическом обзоре указывают, что существует немало исследований с длительным применением тиазидных диуретиков как наиболее часто используемого класса диуретиков в составе комбинированной терапии АГ, но их изолированное влияние на эректильную функцию крайне сложно анализировать из-за потенциальных взаимодействий в рамках комбинированной терапии этого класса препаратов с другими антигипертензивными средствами, поскольку, как известно, тиазидные диуретики практически никогда не являются средствами монотерапии АГ [36].

B. Czyzewski и соавт. (2025) полагают, что описанные в литературе потенциально эректолитические эффекты тиазидных диуретиков можно объяснить возможной стимуляцией центральных α-адренорецепторов вследствие истощения клеточных запасов натрия на фоне длительного приема данных препаратов, при этом влияние тиазидов на половые гормоны, участвующие в механизмах эрекции, маловероятно, поскольку уровни тестостерона, эстрадиола или пролактина не изменяются при их приеме [37]. По мнению тех же авторов, хотя тиазиды могут оказывать негативное влияние на эректильную функцию у некоторых мужчин с АГ, имеющиеся данные не подтверждают наличие у них значительного риска индукции ЭД [37].

К настоящему времени более однородные и убедительные доказательные данные с точки зрения негативного влияния на эректильную функцию у мужчин получены в отношении антагонистов альдостерона (калийсберегающих диуретиков) (спиронолактона); эти данные однозначно свидетельствуют о высоком риске развития ЭД на фоне длительного приема указанных препаратов даже после корректировки на сопутствующие факторы из-за их антиандрогенных эффектов и возможной негативной роли в механизмах центральной регуляции синтеза и секреции гонадотропинов, обеспечивающих синтез тестикулярного тестостерона как необходимого патофизиологического компонента механизмов эрекции [36, 37].

Предполагается также, что спиронолактон снижает эректильную функцию и сексуальное влечение из-за конкуренции с тестостероном и его наиболее активным метаболитом – 5α-дигидротестостероном – за периферические андрогеновые рецепторы, поэтому спиронолактон рассматривается как слабый антиандроген, снижающий надпочечниковый стероидогенез [36, 37].

В новейшем российском исследовании А.А. Камалова и соавт. (2025) выявлено, что пациенты с умеренной/выраженной ЭД по сравнению с пациентами с отсутствием/легкой ЭД почти в пять раз чаще принимали спиронолактон (18,9 и 4,8% соответственно, р = 0,036) и в 2,5 раза чаще – другие диуретические препараты (24,3 и 9,5% соответственно, р = 0,087) [38]. Общее количество кардиологических препаратов, принимаемых пациентами с умеренной/выраженной ЭД, по результатам мониторинга ночных пенильных тумесценций, оказалось в два раза выше, чем у пациентов с отсутствием/легкой ЭД [38]. Частота приема β-блокаторов, статинов, метформина и ингибиторов РААС в изучаемых группах была сопоставима. При приеме спиронолактона и диуретиков шанс умеренной/выраженной ЭД повышается в 4,7 (отношение шансов (ОШ) 4,667; 95% ДИ 1,126–19,340; р = 0,034) и 3,1 раза (ОШ 3,054; 95% ДИ 0,989–9,431; р = 0,052) соответственно. Помимо этого, количество принимаемых сердечно-сосудистых препаратов повышает шанс умеренной/выраженной ЭД по результатам мониторинга ночных пенильных тумесценций. Каждый следующий принимаемый препарат увеличивал шанс умеренной/выраженной ЭД в 1,3 раза (ОШ 1,304; 95% ДИ 1,003–1,694; р = 0,047) преимущественно за счет снижения длительности ночных пенильных тумесценций. В этой связи спиронолактон, обладающий известным антиандрогенным действием, увеличивал шанс умеренной/тяжелой ЭД по результатам мониторинга ночных пенильных тумесценций в 4,7 раза. При лечении другими диуретиками была обнаружена только тенденция к более выраженной ЭД, а остальные группы кардиометаболических препаратов не влияли на качество эректильной функции [38].

Что касается петлевых диуретиков, то в доступной литературе мы не нашли данных о частоте и возможных механизмах их влияния на эректильную функцию у мужчин. По мнению некоторых исследователей, предположение о снижении содержания клеточного натрия и стимуляции центральных α-адренорецепторов, которое объясняет потенциально эректолитические эффекты тиазидных диуретиков, очевидно, применимо и к петлевым диуретикам [36, 37]. Впрочем, в комплексной терапии АГ они не применяются.

Бета-адреноблокаторы

Эти препараты широко используются для лечения не только АГ, но и ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, а также после операций аортокоронарного шунтирования для снижения смертности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3, 39]. При этом важно отметить, что β-адреноблокаторы имеют недостатки по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, такие как более низкая эффективность в предотвращении инсульта и возможное негативное воздействие на метаболизм глюкозы при их сочетании с диуретиками. β-адреноблокаторы первого поколения (пропранолол) неселективны в отношении β-рецепторов, β-адреноблокаторы второго поколения (метопролол, атенолол) более селективны в отношении β1-адренорецепторов, что снижает частоту побочных эффектов, а β-адреноблокаторы третьего поколения (карведилол, лабеталол, небиволол) обладают активностью, блокирующей β-адренорецепторы, и дополнительными сосудорасширяющими свойствами [40].

Согласно результатам большинства исследований, АГ и ее лечение β-адреноблокаторами в целом могут ухудшать эректильную функцию у мужчин вплоть до развития клинической ЭД [41, 42]. Несмотря на некоторые споры относительно взаимосвязи между приемом β-адреноблокаторов и ЭД у мужчин с АГ, современные данные указывают на то, что более старые (неселективные) β-адреноблокаторы (пропранолол) с большей вероятностью вызывают ЭД [25], в то время как более новые (селективные) β-адреноблокаторы (карведилол, целипролол) оказывают меньшее негативное воздействие на эректильную функцию [43].

Самый новый селективный β-адреноблокатор небиволол, напротив, демонстрирует значительное улучшение эректильной функции у мужчин благодаря увеличению выработки оксида азота (NO) в эндотелии сосудов, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры кавернозных тел полового члена и улучшению эрекции, а также снижает окислительный стресс и содержание коллагена в половом члене [44]. По сравнению с другими β-адреноблокаторами небиволол обладает преимуществом в лечении пациентов с АГ и ЭД благодаря такому уникальному механизму действия [41]. Кроме того, небиволол как наиболее кардиоселективный β-адреноблокатор обладает синергическим эффектом при использовании с ингибиторами ФДЭ-5, которые рекомендуются всем мужчинам с ЭД как терапия первой линии (в том числе при АГ), что позволяет поддерживать достаточную эректильную функцию на протяжении всего длительного периода приема препарата и положительно сказывается на приверженности мужчин к такому лечению [45].

С момента своего появления более двадцати лет назад ингибиторы ФДЭ-5 произвели революцию в лечении сексуальной дисфункции. Эти препараты блокируют активность изофермента ФДЭ-5, в результате чего повышается уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в кавернозных телах, обладающего сосудорасширяющими свойствами и способствующего эрекции полового члена. Силденафил был первым препаратом этой группы, получившим широкое признание, и стал «материнской молекулой» для создания новых более селективных ингибиторов ФДЭ-5, доступных сегодня в рутинной клинической практике (варденафил, тадалафил, уденафил, аванафил). Недавно силденафил и тадалафил были рекомендованы в качестве препаратов первой линии для лечения пациентов с легочной гипертензией. Хотя ингибиторы ФДЭ-5 эффективны и безопасны при лечении пациентов с АГ и ЭД, их следует назначать с осторожностью из-за риска развития гипотензии, особенно при одновременном назначении с нитратами [43].

Таким образом, данные современной литературы свидетельствуют о различной «эректильной» безопасности антигипертензивных препаратов, применяемых при лечении мужчин, что необходимо учитывать в реальной клинической практике [46] (таблица).

По мнению ряда экспертов, при лечении АГ у мужчин с МС и ЭД следует отдавать предпочтение наиболее безопасным с точки зрения возможного негативного влияния на эректильную функцию антигипертензивным препаратам, а именно: БРА, иАПФ и/или БКК (антагонистам кальция). Другие группы препаратов, включая β-адреноблокаторы и тиазидные диуретики, требуют дальнейшего и более тщательного изучения их влияния на эректильную функцию у мужчин с АГ [47].

В 2022 г. с целью уточнения влияния основных классов антигипертензивных препаратов на эректильную функцию у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с высоким риском их развития I.T. Farmakis и соавт. провели новый систематический обзор РКИ, в которых оценивалось влияние иАПФ, БРА, β-адреноблокаторов, БКК (антагонистов кальция) и тиазидных диуретиков на эректильную функцию у мужчин в сравнении друг с другом и с плацебо, а также сетевой метаанализ, чтобы изучить влияние различных подгрупп β-адреноблокаторов (небиволол, другие сосудорасширяющие и несосудорасширяющие β-адреноблокаторы) на эректильную функцию [29]. Данные были получены с помощью поиска в PubMed, Кокрановской библиотеке, а также в базе данных Scopus и источниках неофициальной литературы до сентября 2020 г. В результате было выявлено 25 РКИ (7784 пациента) для качественного и 16 РКИ для количественного анализа. Большинство исследований характеризовалось высоким риском предвзятости, а также выраженной гетерогенностью. Тем не менее указанные классы антигипертензивных препаратов ни в сравнении между собой, ни в сравнении с плацебо не продемонстрировали какого-либо достоверного негативного влияния на показатели эректильной функции у мужчин. При этом β-адреноблокатор небиволол показывал даже некоторое положительное влияние на эректильную функцию, но только лишь при сравнении с другими β-адреноблокаторами, не обладающими сосудорасширяющим действием (ОШ 2,92; 95% ДИ 1,3–6,5), а не с плацебо (ОШ 2,87; 95% ДИ 0,75–11,04) или другими β-адреноблокаторами, обладающими сосудорасширяющим действием (ОШ 2,15; 95% ДИ 0,6–7,77). Таким образом, по мнению авторов, все классы антигипертензивных препаратов, по-видимому, не влияют или оказывают незначительное влияние на эректильную функцию у мужчин с АГ, однако необходимы дальнейшие высококачественные исследования в данном направлении [29].

Совсем недавно опубликован большой обзор G. Corona и соавт. (2024), в котором ученые постулируют отсутствие влияния БКК (антагонистов кальция) и положительное влияние иАПФ и БРА на эректильную функцию у мужчин с АГ [46]. Кроме того, по их мнению, несмотря на некоторые имеющиеся ранние сообщения, более поздние данные все-таки не подтверждают негативное воздействие тиазидных диуретиков на эректильную функцию у мужчин с АГ. Однако эксперты считают, что β-адреноблокаторы по-прежнему следует рассматривать как класс препаратов, которые чаще всего ассоциируются с ЭД, хотя при применении небиволола можно добиться лучших результатов [46].

Таким образом, всегда следует оценивать сексуальную функцию у мужчин с АГ при постановке диагноза, планировании лечения и выборе безопасных классов антигипертензивных лекарственных препаратов. Тесное взаимодействие пациента и врача и обсуждение возникающих проблем могут помочь преодолеть негативные последствия терапии и успешно справляться с побочными эффектами со стороны половой функции [46].

Коррекция дислипидемии и эректильная функция

Нарушения липидного спектра (дислипидемия) являются одним из ключевых компонентов МС и независимым предиктором не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и многих заболеваний современного человека, ассоциированных с возрастом. В литературе последних лет дислипидемия связывается с индукцией и прогрессированием не только ЭД у мужчин, но и целого ряда других андрологических заболеваний [48–50].

Статины

Одним из наиболее часто назначаемых классов препаратов во всем мире для лечения гиперхолестеринемии и дислипидемии являются статины (или ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы), поскольку их фармакологический эффект при сердечно-сосудистых заболеваниях атеросклеротического генеза убедительно доказан и уже неоспорим. В связи с этим статины рассматриваются как один из краеугольных камней первичной и вторичной профилактики данной патологии и прочно вошли в российские и международные рекомендации с высоким классом доказательности [51]. В настоящее время Управлением контроля пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) одобрено семь препаратов класса статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин), доступных для терапевтического применения [52]. В зависимости от физико-химических свойств статины подразделяются на липофильную и гидрофильную группы. Липофильные статины включают симвастатин, флувастатин, питавастатин, ловастатин и аторвастатин, в то время как к гидрофильным статинам относятся правастатин и розувастатин. Органом-мишенью для всех статинов является печень [53]. При планировании и проведении терапии статинами важен индивидуальный подход к пациенту и учет фармакокинетических свойств соответствующих статинов и характера имеющейся патологии (включая эректильную функцию), поскольку эффекты каждого препарата зависят от конкретного клинического случая [54].

По данным одного из наиболее ранних метаанализов 2014 г., при приеме статинов показатель МИЭФ-5 у мужчин достоверно увеличился в среднем на 3,4 балла (95% ДИ 1,7–5,0; р = 0,0001) по сравнению с контроль­ной группой. Частота улучшения эректильной функции при приеме статинов составила примерно 30–50% от частоты улучшения эректильной функции при приеме ингибиторов ФДЭ-5 и превысила эффект изменения образа жизни. Средний возраст участников и степень снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не повлияли на показатели МИЭФ-5. Авторы заключают, что прием статинов вызывает клинически значимое улучшение эректильной функции, оцененной по шкале МИЭФ-5 [55].

Для оценки влияния статинов на течение ЭД X. Cai и соавт. (2014) выполнили систематический обзор литературы в Кокрановской библиотеке, Embase и PubMed с момента создания каждой базы данных по июнь 2013 г., в результате которого было отобрано семь РКИ (n = 586), пять из которых вошли в мета­анализ, показавший, что прием статинов был связан с увеличением показателя МИЭФ-5 в среднем на 3,27 балла (95% ДИ 1,51–5,02; р < 0,01) и общим улучшением липидного профиля, включая снижение уровня общего холестерина (медиана -1,08; 95% ДИ -1,68–0,48; р < 0,01), ЛПНП (медиана -1,43; 95% ДИ -2,07–0,79; р < 0,01) и триглицеридов (медиана -0,55; 95% ДИ -0,61–0,48; р < 0,01), а также с увеличением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (медиана 0,24; 95% ДИ 0,13–0,35; р < 0,01) [56]. Авторы указывают, что положительное влияние статинов на эректильную функцию было выражено даже у пациентов, не реагирующих на ингибиторы ФДЭ-5, однако при этом сообщают, что терапия статинами может снижать уровень тестостерона у мужчин, что делает влияние статинов на мужскую половую функцию весьма неоднозначным [56].

J.B. Kostis и J.M. Dobrzynski (2019) провели метаанализ рандомизированных исследований влияния статинов на эректильную функцию [54]. В ходе систематического поиска в базе данных MEDLINE, Web of Science, Cochrane и ClinicalTrials.gov они выбрали 11 РКИ, которые были включены в метаанализ. По их данным, прием статинов был связан с улучшением эректильной функции по МИЭФ-5 на 3,4 единицы (95% ДИ 1,7–5,0; p = 0,0001) по сравнению с контрольной группой. Ограничениями этого метаанализа, по мнению самих авторов, были небольшое количество участников (713 пациентов), короткая продолжительность наблюдения (медиана лечения 3 месяца (среднее значение 4,2 ± 3 месяца)), а также возможная предвзятость публикаций и неполная корректировка с учетом факторов, приводящих к путанице [54].

В 2022 г. H. Su и соавт. опубликовали метаанализ РКИ и метаанализ одиночных исследований из баз медицинских данных EMBASE, PubMed, Web of Science и Cochrane до 30 октября 2021 г., посвященных изу­чению эффективности аторвастатина и плацебо при лечении ЭД [57]. В метаанализе РКИ средневзвешенная разница в улучшении МИЭФ-5 в группе, получавшей аторвастатин, составила 4,53 балла (95% ДИ 3,28–5,79) по сравнению с контрольной группой плацебо, а в метаанализе одиночных исследований средневзвешенная разница в улучшении МИЭФ-5 в группе, получавшей аторвастатин, составила 3,22 балла (95% ДИ 1,32–5,12) по сравнению с контрольной группой плацебо. По заключению авторов, аторвастатин является безопасным гиполипидемическим препаратом для мужчин с МС, имеющих ЭД, однако следует ожидать проведения дополнительных многоцентровых клинических исследований, которые бы подтвердили или опровергли это утверждение [57].

Подводя итоги, можно сказать, что данные доступных в настоящее время метаанализов в целом указывают на отсутствие влияния или даже положительный эффект приема статинов на эректильную функцию у мужчин, субъективно оцениваемую ими по опроснику МИЭФ-5. Однако в проблеме ЭД существует множество подводных камней: в частности, некоторые литературные источники указывают на определенно двойственное действие статинов на эректильную функцию. С одной стороны, статины могут действительно улучшать эректильную функцию, поскольку нормализация липидного спектра связана с улучшением функции эндотелия сосудов, а хорошая функция эндотелия критически важна и для обеспечения физиологических механизмов эрекции. Кроме того, статины могут улучшать функцию эндотелия благодаря плейотропным эффектам, включая повышение доступности NO, основного вазомодулятора, в том числе в пенильных сосудах, снижение окислительного стресса и антиоксидантное действие [58, 59]. Но с другой стороны, имеются публикации, показывающие, что статины могут ухудшать эректильную функцию, поскольку они блокируют ГМГ-КоА-редуктазу на ранней стадии биосинтеза холестерина и тем самым способны приводить к снижению синтеза тестостерона, который является одним из критических гормонов – регуляторов половой функции (в частности, при дефиците тестостерона может снижаться либидо, а также уменьшается образование NO в эндотелии сосудов, необходимого для обеспечения адекватного пенильного кровотока и индукции эрекции) [60, 61]. В этой связи, безусловно, нужны дальнейшие крупномасштабные популяционные исследования по данной тематике, в которых бы одновременно оценивались как эректильная функция (причем не субъективно по опроснику МИЭФ-5, а с использованием объективного допплерографического контроля и мониторинга изменений пенильной гемодинамики), так и показатели андрогенного статуса мужчин, возможно, в совокупности с другими ассоциированными с ним гормональными параметрами.

Коррекция ИР/СД2 и эректильная функция

Известно, что риск развития ЭД у мужчин с ИР/СД2 примерно в 3,5 раза выше, чем в здоровой мужской популяции, не зависит от возраста [62] и объясняется тем фактом, что ЭД является самым ранним доклиническим маркером любой эндотелиальной дисфункции, а ИР/СД2 как самостоятельные заболевания и ключевые компоненты МС достоверно связаны с ЭД, поэтому негативная роль системных углеводных нарушений в патогенезе нарушений эрекции у мужчин является очевидной и уже давно доказанной парадигмой [63–65]. В настоящее время для коррекции нарушений углеводного обмена доступны лекарственные препараты самых разных фармакологических классов, отличающиеся между собой механизмами действия, среди которых наиболее часто назначаемыми в мире  противодиабетическими препаратами являются бигуаниды.

Бигуаниды (метформин)

Метформин с 2005 г. является препаратом первой линии фармакологического лечения СД2, согласно рекомендациям Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), с 2006 г. – препаратом первой линии в комплексе с нефармакологическими методами лечения, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) [66]. В этой связи метформин является наиболее часто назначаемым сахароснижающим препаратом, который постоянно принимают более 150 млн пациентов во всем мире.

В настоящее время список показаний к применению метформина расширен и включает, кроме СД2, нарушения толерантности к глюкозе, в том числе ИР у обоих полов, и синдром поликистозных яичников у женщин [67, 68].

Литературные данные по влиянию метформина на эректильную функцию у мужчин до сих пор остаются достаточно гетерогенными [69].

Экспериментальные данные свидетельствуют о позитивном влиянии терапии метформином на показатели эректильной функции у самцов экспериментальных животных [70–73]. Так, в экспериментах на самцах крыс метформин улучшал течение ЭД, индуцированной ангиотензином II, восстанавливая экспрессию NO-синтазы и нормализуя контрактильность кавернозных тел [70]. Метформин также улучшал ЭД у самцов крыс с ожирением и ИР, а комбинированное применение метформина и икарисида II (активного компонента с ингибирующей ФДЭ-5 активностью, полученного из китайского лекарственного растения Epimedium brevicornum (горянка)) улучшало ЭД у крыс в моделях СД2 [71–73].

В клиническом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Аргентине с участием 30 мужчин с ЭД и ИР без СД2, которые плохо реагировали на прием силденафила в суточной дозе 100 мг, дополнительное назначение метформина в суточной дозе 1700 мг у 17 (56,7%) из них улучшило эректильную функцию одновременно со снижением индекса массы тела и улучшением чувствительности к инсулину [74]. В то же время перекрестное клиническое исследование с участием 64 пациентов с СД2 и ЭД (34 пациента, получавших метформин, и 30 пациентов, получавших глибенкламид) по сравнению с 27 здоровыми мужчинами, не страдающими СД2, в качестве группы контроля показало практически противоположные результаты: группа, принимавшая метформин, имела более низкий уровень тестостерона крови, более низкий уровень полового влечения и более тяжелую ЭД по сравнению с более высоким уровнем тестостерона крови, полового влечения и лучшей эректильной функцией у пациентов, получавших глибенкламид [75]. Авторы делают оговорку, что из-за дизайна перекрестного исследования, значительных различий в исходных характеристиках между различными подгруппами, отсутствия учета многомерной корректировки при анализе данных и небольших размеров выборки интерпретация результатов должна быть осторожной. Кроме того, остается неясным, могут ли эффекты при приеме метформина различаться у мужчин с ИР/СД2 и здоровых мужчин без углеводных нарушений [75].

J.P. Patel и соавт. (2017) в большом обзоре, несмотря на противоречивость результатов, полученных в экспериментальных и клинических исследованиях, обосновывают потенциальную пользу назначения метформина при артериогенной ЭД у мужчин в силу ее специфических патофизиологических механизмов, которые авторы свели к следующим: нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации; повышение активности симпатических пенильных нервов; атеросклеротическое сужение просвета пенильных сосудов. Эти механизмы были связаны с ИР, а она, в свою очередь, – с ожирением, дислипидемией, АГ и высокими рисками развития СД2 [76]. По мнению авторов обзора, метформин потенциально может влиять на первые два из трех вышеописанных механизмов, участвующих в патогенезе артериогенной ЭД, но при этом препарат не оказывает существенного воздействия на третий механизм патогенеза [76].

Потенциальное влияние метформина на третий механизм артериогенной ЭД, по крайней мере частично, подтверждается тайваньским обсервационным исследованием, которое показало значительное снижение риска АГ (отношение рисков (HR) 0,724; 95% ДИ 0,681–0,769) у пациентов с СД2, получавших лечение метформином, по сравнению с пациентами, которые никогда не получали метформин. Авторы исследования сделали вывод, что поскольку АГ является хорошо документированным и общепризнанным фактором риска атеросклеротических заболеваний и ЭД, то, вероятно, улучшение течения артериогенной ЭД в результате снижения риска АГ и атеросклеротических заболеваний, связанных с применением метформина, может иметь определенное клиническое значение [77].

Метаанализ 44 РКИ (3853 мужчины в возрасте 55 ± 8 лет) 2021 г., сравнивающий результаты комбинированной терапии ЭД ингибиторами ФДЭ-5 в сочетании с другим препаратом и монотерапии ингибиторами ФДЭ-5 (на основании результатов субъективной оценки МИЭФ-5), показал, что комбинированная терапия ЭД по сравнению с монотерапией была связана со средним улучшением показателей по шкале МИЭФ-5 на 1,76 балла (95% ДИ 1,27–2,24; индекс гетерогенности (I²) = 77%; 95% интервал прогнозирования (Prediction Interval, PI) от -0,56 до 4,08) [78]. Добавление к ежедневному приему тадалафила ударно-волновой терапии низкой интенсивности, вакуумного эректильного устройства, фолиевой кислоты, гидрохлорида метформина или иАПФ было связано со значительным улучшением показателей МИЭФ-5, но эффективность каждого из этих назначений была основана только на одном исследовании. В частности, средневзвешенная разница в баллах МИЭФ-5 составила 4,90 балла (95% ДИ 2,82–6,98) при добавлении метформина гидрохлорида и 2,07 балла (95% ДИ 1,37–2,77) при добавлении иАПФ. По сравнению с монотерапией комбинированная терапия была связана с улучшением показателя МИЭФ-5 у пациентов с гипогонадизмом (+1,61 балла; 95% ДИ 0,99–2,23; I² = 0%), резистентной к монотерапии ЭД (+4,38 балла; 95% ДИ 2,37–6,40; I² = 52%) или ЭД после радикальной простатэктомии (+5,47 балла; 95% ДИ 3,11–7,83; I² = 53%). Побочные эффекты, связанные с лечением, не различались при комбинированной терапии и монотерапии (ОШ 1,10; 95% ДИ 0,66–1,85; I² = 78%) [78].

Для изучения причинно-следственной связи между приемом противодиабетических препаратов (в том числе метформина, инсулина и гликлазида) и ЭД L. Feng и соавт. (2024) применили Менделевскую рандомизацию с двумя выборками и установили достоверную причинно-следственную связь между применением метформина и ЭД (ОШ 1,396E+02; 95% ДИ 9,13–2135; p = 0,0004). Это позволило им предположить, что метформин повышает риск развития ЭД [79]. Кроме того, применение гликлазида также увеличивало риск развития ЭД (ОШ 0,0125; 95% ДИ 12,44–1,21E+09; p = 0,0125). Не было выявлено значимой причинно-следственной связи между применением инсулина и развитием ЭД (ОШ 21,6071; 95% ДИ 0,24–1942,38; p = 0,1806) [79].

Согласно данным метаанализа 2025 г., наиболее эффективными средствами для лечения ЭД у мужчин с ИР/СД2, помимо ингибиторов ФДЭ-5, являются метформин, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [80]. При этом метформин может улучшать ЭД, усиливая эндотелий-зависимую вазодилатацию и снижая чрезмерную активность симпатической нервной системы, что в конечном итоге восстанавливает эректильную функцию у животных с углеводными нарушениями путем активации важнейшего сигнального пути «оксид азота – циклический гуанозинмонофосфат (NO – цГМФ)» [80]. При этом следует отметить, что каких-либо четких и конкретных рекомендаций по применению метформина у мужчин с ЭД, основанных на результатах клинических исследований, в данном метаанализе нет, что, по нашему мнению, свидетельствует о выраженной гетерогенности результатов подобных исследований.

Очевидно, различия в результатах оценки влияния метформина на эректильную функцию в экспериментальных и клинических исследованиях обусловлены целым комплексом факторов: методологическими различиями, физиологическими и биохимическими механизмами, разнообразием популяций, условиями проведения исследований и их ограничениями. Экспериментальные исследования обычно проводятся на животных моделях или в условиях клеточных культур. В такой ситуации можно строго контролировать дозировку препарата, длительность воздействия, генетические и внешние факторы. Например, в исследованиях на крысах и мышах метформин иногда оказывал благоприятное влияние на сперматогенез и подвижность сперматозоидов. Однако такие модели не могут точно воспроизводить реакции человеческого организма на лекарство. Клинические исследования проводятся на людях, и в этом случае сложно полностью контролировать все переменные. У пациентов могут присутствовать сопутствующие заболевания, индивидуальные различия в метаболизме, образе жизни, уровне стресса и другие факторы, которые влияют на результаты. Кроме того, в клинических исследованиях часто используется стандартная дозировка метформина, которая может отличаться от доз, применяемых в экспериментах на животных. И если в экспериментальных условиях метформин показывает положительное влияние на эрекцию, то в клинических исследованиях этот эффект наблюдается далеко не у всех больных или даже имеет противоположную направленность. Также в клинических исследованиях важно учитывать длительность приема препарата. В некоторых случаях эффект метформина на эрекцию может проявляться не сразу, а через определенное время, что невозможно учесть в краткосрочных наблюдениях. Многие экспериментальные исследования имеют ограниченную применимость к человеку из-за видовых различий. Клинические исследования, в свою очередь, часто страдают от небольшого размера выборки, отсутствия контрольных групп или недостаточного учета сопутствующих факторов. Некоторые исследования на людях носят описательный характер (например, отчеты о случаях), что не позволяет делать однозначных выводов о причинно-следственных связях. Поэтому для более точных выводов о клинических аспектах влияния метформина на эректильную функцию у мужчин необходимы дальнейшие доказательные клинические РКИ, учитывающие эти аспекты, включая долгосрочные клинические испытания с большими выборками и контролем сопутствующих факторов.

Заключение

Имея давнюю историю своего научного рассмотрения, МС по-прежнему представляет собой актуальную медико-социальную проблему, а к его лечению сегодня привлечены врачи самых разных специальностей. Казалось бы, все лечебно-диагностические мероприятия, необходимые пациентам с данной комбинированной и весьма непростой патологией, хорошо известны и четко регламентированы в соответствующих клинических рекомендациях научных сообществ. Однако любая фармакотерапия должна быть не только эффективной, но и максимально безопасной с различных точек зрения мужского здоровья, включая безопасность для эректильной функции у мужчин, поскольку они с учетом многокомпонентности МС обычно получают комбинированную терапию разными классами лекарственных средств, различающихся по своей «эректильной» безопасности.

Обзор тематических метаанализов продемонстрировал отсутствие влияния БКК (антагонистов кальция) и положительное влияние иАПФ и БРА на эректильную функцию у мужчин с АГ. Антигипертензивные препараты группы β-адреноблокаторов представляются неоднородными по своему возможному влиянию на эректильную функцию у мужчин: прием ранних («старых») неселективных β-адреноблокаторов достоверно ассоциируется с повышенными рисками развития ЭД, в то время как новый селективный β-адреноблокатор небиволол лишен этих побочных эффектов и даже демонстрирует некоторое положительное влияние на эректильную функцию мужчин с АГ.

Применение нетиазидных диуретиков – антагонистов альдостерона (калийсберегающих диуретиков) достоверно ассоциируется с повышенными рисками развития ЭД у всех мужчин, а влияние тиазидных и петлевых диуретиков на эректильную функцию еще предстоит изучить в дальнейших крупных РКИ.

Данные метаанализов в целом указывают на отсутствие влияния или даже положительный эффект приема статинов на эректильную функцию у мужчин с МС, субъективно оцененную ими самими по опроснику МИЭФ-5, однако некоторые литературные источники отмечают определенно двойственное влияние статинов на эректильную функцию, что требует проведения дальнейших исследований. Результаты экспериментальных исследований бигуанидов (метформина), показывающих положительное влияние данных препаратов на эректильную функцию у животных, зачастую не совпадают с результатами клинических исследований, которые демонстрируют совершенно разнонаправленные и противоречивые изменения эректильной функции у мужчин при лечении данными препаратами: от улучшения эрекции до способности усугублять уже имеющуюся ЭД. Все эти неопределенные и противоречивые моменты, связанные с «эректильной» безопасностью фармакотерапии МС у мужчин, однозначно требуют проведения дальнейших крупномасштабных клинических исследований, поскольку если лечение МС у мужчин не изменяет эректильную функцию или даже усиливает ее, то это существенно повышает приверженность пациентов к продолжению такой терапии на постоянной основе и в конечном итоге улучшает результаты фармакотерапии МС и ЭД, а также качество жизни мужчин.