Вазопрессин: неклассические эффекты и роль в патогенезе ассоциированных с возрастом заболеваний

Таблица 1. Локализация рецепторов к вазопрессину в организме человека

Рисунок. Неклассические физиологические эффекты вазопрессина

Таблица 2. Локализация рецепторов к вазопрессину, которые влияют на уровень глюкозы в крови

Введение

Вазопрессин (аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон – АДГ, аргипрессин) представляет собой пептидный гормон с очень коротким периодом полураспада – 16–24 минуты [1]. Он синтезируется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядра гипоталамуса в виде предшественника – препроАДГ, который сначала там же трансформируется в проАДГ, а затем в составе нейросекреторных гранул по аксонам нейронов гипоталамуса поступает в нейрогипофиз. Во время транспортировки происходит так называемый процессинг: проАДГ расщепляется на зрелый АДГ (нонапептид молекулярной массой 1100 Да) и белок нейрофизин. Выброс АДГ и нейрофизина в кровь происходит путем экзоцитоза и опосредуется зависимыми от кальция механизмами. В крови и тканевой жидкости АДГ легко проникает сквозь стенки капилляров почечных клубочков.

Согласно общепринятому мнению, вазопрессин оказывает два важнейших физиологических эффекта – антидиуретический и вазопрессорный. Первый связан с удержанием воды в организме за счет увеличения ее реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефронов почек, второй – с повышением периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения объема циркулирующей крови вследствие задержки жидкости в организме. При этом в физиологических условиях вазопрессорный эффект АДГ не превалирует, поскольку при увеличении секреции АДГ артериальное давление повышается не более чем на 5–10 мм рт. ст. [2].

Все эффекты вазопрессин оказывает через рецепторы V1 и V2. Вазопрессиновые рецепторы являются классическими мембранными рецепторами, связанными с гетеротримерными G-белками.

V1A- и V1B-рецепторы связаны с Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала. V1A(V1R)-рецепторы локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, а также в центральной нервной системе. V1B(V3)-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и головном мозге, где вазопрессин выступает нейромедиатором.

V2-рецепторы связаны с Gs-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала, локализованы преимущественно в почках и служат мишенью для многих лекарственных средств, направленных на борьбу с несахарным диабетом [3].

Рецепторы к вазопрессину экспрессируются во многих клетках и тканях организма человека (табл. 1) [4].

Совершенно очевидно, что при таком распределении рецепторного аппарата вазопрессин характеризуется не только двумя указанными классическими эффектами. Кроме регуляции диуреза, объема циркулирующей крови и тонуса сосудистой стенки АДГ обладает и другими не менее важными неклассическими физиологическими эффектами (рисунок) [4–7].

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система играет крайне важную роль в управлении гомеостазом организма в период стресса. Она реагирует на стресс резким увеличением секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь приводит к выбросу из коркового вещества надпочечников в кровь огромного количества кортико­стероидов, участвующих в обменных процессах.

Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы способствует развитию постоянного субклинического системного воспаления из-за длительного дефицита кортикостероидов при хроническом стрессе [4]. На секрецию АКТГ в основном влияет кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ). Но и вазопрессин имеет значение для секреции АКТГ в стрессовой ситуации, поскольку непосредственно воздействует на V1В-рецепторы гипофиза и синергично усиливает эффекты гипоталамического КТРГ.

В экспериментах показано, что внутрибрюшинное или пероральное введение антагониста V1В-рецепторов к вазопрессину предотвращает рост уровня АКТГ в ответ на вводимый вазопрессин [8]. Кроме того, у мышей, лишенных V1В-рецепторов к вазопрессину, уровень АКТГ не повышался после введения вазопрессина. Предотвратить рост АКТГ у мышей можно было также введением антагонистов V1В-рецепторов к вазопрессину. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что КТРГ не может компенсировать блокаду V1В-рецепторов к вазопрессину. Вазопрессин повышает секрецию АКТГ в ответ на острый стресс и не играет существенной роли в регуляции уровней АКТГ и кортикостероидов в отсутствие стресса [8]. Это подтверждают эксперименты на крысах линии Brattleboro с врожденным отсутствием вазопрессина, у которых базальный уровень АКТГ и кортикостероидов не отличался от таковых у животных контрольной группы [8]. Однако при остром стрессе индуцированный уровень АКТГ у крыс линии Brattleboro оказался значительно ниже, чем у здоровых особей контрольной группы (результаты достоверны). В то же время при хроническом (длительном или повторном) стрессовом воздействии уровень АКТГ у крыс контрольной группы повышался в большей степени за счет вазопрессина, чем за счет КТРГ. Поэтому крысы, лишенные вазопрессина, были менее устойчивы как к острому, так и к хроническому стрессу [8].

Наряду с эффектом синергизма в отношении АКТГ вазопрессин продемонстрировал эффект регуляции секреции гормонов надпочечников за счет воздействия на V1А- и V1В-рецепторы (V1А-рецепторы расположены в коре надпочечников, V1В-рецепторы – в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников). Существует предположение, что вазопрессин продуцируется и секретируется в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников в ответ на воздействие ацетилхолина и стресс [9]. Вазопрессин действует на V1В-рецепторы хромаффинных клеток, секретирующих также адреналин и нор­адреналин в ответ на острый и хронический стресс (ауто- и паракринные механизмы). Значение V1В-рецепторов к вазопрессину в надпочечниках показано в эксперименте на мышах, лишенных V1В-рецепторов. Базальные уровни эпинефрина и норэпинефрина были одинаковыми у V1В-дефицитных мышей и здоровых особей контрольной группы. Тем не менее в условиях острого и хронического стресса уровни эпинефрина и норэпинефрина были значительно меньше у нокаутированных по V1В-рецепторам мышей [9].

Кроме того, вазопрессин воздействует на V1А-рецепторы коры надпочечников и стимулирует гипертрофию и гиперплазию клеток преимущественно клубочковой зоны. Как следствие – увеличиваются синтез и секреция альдостерона и кортикостероидов. Данный эффект вазопрессина может быть заблокирован на фоне применения антагонистов V1А-рецепторов к вазопрессину или выявлен у мышей, лишенных V1А-рецепторов. Крысы линии Brattleboro с врожденным дефицитом или полным отсутствием вазопрессина демонстрируют уменьшение секреции альдостерона [10].

Высказываются предположения о роли вазопрессина в патофизиологии синдрома Иценко – Кушинга. Этот синдром может развиться вследствие АКТГ-независимой опухоли или гиперплазии надпочечников. Показано, что в этих опухолевых клетках либо заметно выражена экспрессия V1А-рецепторов к вазопрессину, либо имеют место мутации V1А-рецепторов, что способствует увеличению чувствительности к вазопрессину и повышению секреции кортикостероидов [11].

Таким образом, вазопрессин не только регулирует функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, но и характеризуется периферическими эффектами в отношении секреции гормонов надпочечников по механизмам ауто- и паракринных влияний.

Система гемостаза

Как известно, десмопрессин – синтетический аналог вазопрессина – первоначально использовали в лечении несахарного диабета. Позднее было показано, что десмопрессин можно применять при болезни Виллебранда и умеренной гемофилии, а также при операциях c большой потерей крови для уменьшения гемотрансфузий. Десмопрессин также используют при кровотечениях, вызванных тромбоцитопатией на фоне терапии аспирином, тиклопидином, при уремии и хронических заболеваниях печени [4]. Десмопрессин оказывает кровоостанавливающее действие за счет увеличения в сыворотке крови уровней фактора фон Виллебранда, фактора свертывания крови VIII и активатора тканевого плазминогена, которые синтезируются в эндотелиоцитах и хранятся в них в особых секреторных гранулах – тельцах Вейбеля – Паладе [12]. Эти особые цитоплазматические включения в эндотелиальных клетках были обнаружены в 1964 г. и названы по именам открывших их ученых – швейцарского анатома Эвальда Вейбеля и румынского физиолога Джорджа Эмиля Паладе (в 1974 г. стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии за открытие секреторного клеточного пути). Тельца Вейбеля – Паладе служат для хранения синтезированных клеткой белков, которые могут быть быстро секретированы из клетки при ее активации (кроме указанных факторов свертывающей системы крови в них содержится мембранный белок Р-селектин, относящийся к белкам клеточной адгезии и служащий лигандом для секвестрации лейкоцитов на участке повреждения). Фактор фон Виллебранда оказывает кровоостанавливающее действие, связывая тромбоциты и, будучи белком-носителем для фактора свертывания крови VIII, восстанавливает его почечный клиренс и ферментативное расщепление.

Десмопрессин действует на эндотелиальные клетки и стимулирует не только синтез, но и активное высвобождение тканевого активатора плазминогена, фактора фон Виллебранда и фактора свертывания крови VIII из телец Вейбеля – Паладе. В результате в сыворотке крови резко повышается уровень указанных факторов гемостаза. При этом в клинической практике данный эффект развивается медленнее и выражен слабее, если вместо парентеральных форм десмопрессина используются интраназальные. Поэтому в чрезвычайной ситуации именно парентеральное введение десмопрессина может оказаться предпочтительным для управления системой гемостаза [13].

Десмопрессин воздействует на факторы свертывания крови также через активацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в экстраренальных V2-рецепторах, широко представленных в эндотелиальных клетках [14].

Инфекция

Верхние и нижние мочевые пути считаются стерильной средой. Их инфицирование связано с ретроградным восхождением основного уропатогена – кишечной палочки из мочевого пузыря. Выраженный аффинитет уропатогенной кишечной палочки к эпителию мочевого пузыря и канальцев почек обусловлен факторами адгезии и инвазии. Для грамотрицательных бактерий, к которым относится кишечная палочка, неотъемлемым структурным компонентом цитоплазматической мембраны являются липополисахариды, активно участвующие в иммунных реакциях. В клетках органов и систем человека экспрессируются Toll-like-рецепторы (Toll-like receptor – TLR), получившие свое название благодаря сходству с белком, кодируемым открытым в 1985 г. геном Toll у дрозофилы [4]. TLR – класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, распознающих консервативные структуры микроорганизмов и активирующих клеточный иммунный ответ. Именно этим объясняется их ключевая роль во врожденном иммунитете. У человека описано десять типов TLR. TLR 4-го типа (TLR4) связывается с основной консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий – липополисахаридами и запускает каскад ферментных реакций. В результате активизируется ядерный фактор каппа B (nuclear factor kappa B, NF-kappa B), способствующий синтезу провоспалительных цитокинов [4]. Цитокиновый каскад активирует клетки иммунной системы и развивается воспалительная реакция, приводящая к деструктивным процессам в бактериальной клетке. Таким образом, TLR служат механизмом активации врожденного иммунитета, повышающим эффективность иммунной защиты и предотвращающим, в частности пиелонефрит [15].

Десмопрессин ингибирует липополисахарид-индуцированную активацию NF-kappa B, препятствуя высвобождению провоспалительных цитокинов и снижая выраженность воспаления. Антагонисты V2-рецепторов к вазопрессину нивелируют его эффекты на воспаление, вызывая повышенную секрецию провоспалительных медиаторов и нейтрофилов. Не исключено, что вазопрессин участвует в модификации воспалительных реакций, существенно влияет на врожденный иммунитет и подавляет воспаление ткани почек.

Эксперименты показали, что у крыс, лишенных воды, значительно повышается риск пиелонефрита, а достаточный диурез способен ускорить выздоровление при Enterococcus-индуцированном пиелонефрите [16].

Пожилые пациенты склонны к обезвоживанию. Это может быть одной из причин высокой частоты развития у них пиелонефрита. Гипергидратация снижает уровень вазопрессина, что может усилить врожденный иммунитет при пиелонефрите.

Таким образом, гормональный контроль врожденного иммунитета со стороны, в частности, вазопрессина, способен в определенной степени объяснить различную предрасположенность к пиелонефриту [16].

Боль

Вазопрессин оказывает существенное влияние на восприятие боли посредством V1А- и V1В-рецепторов, расположенных в нейрональных клетках гипоталамуса, гиппокампа, миндалины и других структурах мозга [4, 17]. Исследования показали, что вазопрессин способен повышать болевой порог чувствительности, поскольку в ответ на стрессовое воздействие или боль центральный (гипоталамический) и периферический (плазменный и тканевой) уровни вазопрессина повышаются [17]. Однако считается, что обезболивающее действие вазопрессина не опосредовано периферическим вазопрессином, так как гематоэнцефалический барьер препятствует его обратному поступлению в головной мозг.

Например, в экспериментах показано, что инъекция вазопрессина не уменьшает болевой порог при болевых воздействиях на крыс, но на фоне применения вазопрессина удается изменить восприятие боли [17]. При введении вазопрессина непосредственно в желудочки мозга в экспериментальных работах на лабораторных животных болевой порог существенно повышался [17].

В эксперименте у крыс линии Brattleboro с врожденным дефицитом вазопрессина имела место выраженная реакция даже на незначительные болевые воздействия. Но после интравентрикулярного введения вазопрессина болевой порог значительно возрастал, что свидетельствовало о вазопрессин-зависимом обезболивающем эффекте. Кроме того, внутримозговые анальгетические эффекты вазопрессина блокировались после интравентрикулярного введения антисыворотки к вазопрессину [18].

D.K. Ahn и соавт. (2001) в экспериментальных работах продемонстрировали, что анальгетические эффекты вазопрессина могут блокироваться антагонистами V1А-рецепторов, но не антагонистами V2-рецепторов к вазопрессину. Это навело авторов на мысль, что вазопрессин оказывает обезболивающее действие исключительно за счет V1А-рецепторов [19].

L.R. Watkins и соавт. (1986) показали, что не только внутримозговые, но и подоболочечные инъекции вазопрессина дают антиноцицептивный эффект, который, возможно, распространяется и на спинной мозг [20].

При острых головных болях интраназальное введение вазопрессина оказывалось эффективным. У пациентов снижалась степень выраженности боли. Это скорее всего подтверждает существование пути, соединяющего обонятельный нейроэпителий и головной мозг и позволяющего вазопрессину миновать гематоэнцефалический барьер [21].

Костный метаболизм

Гипофизарные гормоны, включая вазопрессин, воздействуют на костный метаболизм. Прямое влияние оказывают вазопрессин и окситоцин, косвенное (опосредованное) – тироксин, половые гормоны и гормоны надпочечников, синтез которых контролируется соответствующими гипофизарными тропными гормонами. Окситоцин влияет на активность остеобластов, а мутации гена рецептора окситоцина могут сопровождаться значительной остеопенией. Вазопрессин является ключевым регулятором костной ткани, контролируя активность как остеобластов, так и остеокластов посредством V1А- и V2-рецепторов, обильно представленных в обеих группах остеоцитов. Модулируя активность внутриклеточных ферментов киназ, вазопрессин способен стимулировать остеокласты, отвечающие за резорбцию кости и развитие остеопороза. В то же время антагонисты V1А- и V2-рецепторов к вазопрессину повышают активность остеобластов и способствуют новому синтезу костной ткани, блокируя активность остеокластов, механизмы которой пока не вполне понятны [22].

Кроме того, примерно 50% хронических синдромов гипонатриемии – следствие синдрома Пархона, связанного с неадекватной, обычно избыточной, секрецией вазопрессина. Как известно, около 30% натрия в организме хранится в костной ткани. То есть при хронической гипонатриемии вследствие синдрома Пархона могут наблюдаться ускоренная резорбция костной ткани остеокластами и избыточное выделение натрия из остеоцитов [23].

J. Barsony и соавт. (2011) показали, что гипонатриемия напрямую стимулирует остеокластогенез и остеокластную резорбцию костей у молодых крыс за счет непосредственной активации клеток-предшественников остеокластов [24]. Подобный эффект не обусловлен гипоосмолярностью плазмы, но всегда развивается на фоне гипонатриемии. Авторы также установили, что на фоне гипоосмолярности увеличивается концентрация внутриклеточного кальция, что приводит к апоптозу остеокластов. Таким образом, гипонатриемия ответственна за повышенный остеокластогенез и повышенную активность остео­кластов. Увеличение остеокластогенеза можно выявить даже при легкой степени гипонатриемии [24].

Существует также предположение, что гипонатриемия повышает пролиферацию остеокластов за счет индукции окислительного стресса. Витамин С (аскорбиновая кислота) считается мощным антиоксидантом. Поступление витамина С в клетку является натрий-зависимым процессом и опосредуется натрий-зависимым транспортером аскорбиновой кислоты. Этот транспортер модулируется внеклеточным натрием, и даже незначительное снижение уровня внеклеточного натрия вызывает заметное снижение поглощения клеткой меченого витамина С. В результате уменьшения внутриклеточной концентрации витамина С содержание свободных радикалов кислорода в клетке увеличивается, а степень выраженности окислительного стресса становится прямо пропорциональной уровню гипонатриемии. При этом в остеоцитах обнаруживаются признаки окислительных повреждений ДНК [24].

В ряде исследований установлена связь между выполнением упражнений на выносливость и развитием остеопении [25]. В частности, спортсмены, которые употребляют большое количество гипотонической жидкости во время и после тренировок, склонны к гипонатриемии. Ее развитию способствует постоянная секреция вазопрессина. Костная ткань предположительно служит природным буфером для существенных изменений концентрации натрия в плазме. Результаты исследования показали, что у выносливых спортсменов как до, так и после тренировки уровни натрия в плазме были в пределах нормы. Правда, после тренировки абсолютный уровень натрия был ниже, чем до тренировки. Изменение уровня натрия до и после тренировки напрямую связано с изменением минерального состава кости. На основании полученных результатов был сделан вывод, что вазопрессин может быть связан с остеопенией непосредственно через воздействие на остеокласты и косвенно через развитие гипонатриемии, что способствует выведению натрия из остеоцитов [25].

У пациентов с хронической гипонатриемией имеет место повышенная заболеваемость остеопорозом. Кроме того, установлена связь гипонатриемии с падениями и переломами у пожилых пациентов. Так, у 9,1% пациентов, наблюдаемых в клинике экстренной медицинской помощи, отмечались гипонатриемические переломы костей [26].

Метаболический синдром

Метаболический синдром – комплекс гормонально-метаболических нарушений, определяемый наличием тесно связанных компонентов, таких как ожирение, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, провоспалительные и протромботические факторы, дислипидемия (прежде всего повышение уровня триглицеридов и липопротеинов, содержащих аполипо­протеин B, и снижение уровня липопротеинов высокой плотности, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром апноэ сна. Метаболический синдром достоверно повышает риск сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Традиционные факторы риска метаболического синдрома хорошо известны. Тем не менее дискуссия, это точно определенный синдром или маркер многочисленных факторов риска сахарного диабета и ишемической болезни сердца, продолжается до сих пор. Биомаркерами метаболического синдрома являются инсулинорезистентность, лептин, изменения обмена эпинефрина и норэпинефрина, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, мочевой кислоты, C-реактивного белка, ингибитора 1 активатора плазминогена и альдостерона [27].

Бытует мнение, что генетические, экологические и гормональные факторы, психологический стресс, нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, дисфункция вегетативной нерв­ной системы занимают далеко не последнее место в патогенезе метаболического синдрома [28].

Физиологические эффекты вазопрессина – вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов, стимуляция гликогенолиза в печени, воздействие на липиды, регулирование секреции АКТГ в гипофизе и метаболизма инсулина и глюкагона – не исключают возможность его участия в развитии метаболического синдрома [27, 28].

Психологический стресс может быть этиологическим фактором метаболического синдрома. Как правило, КТРГ и вазопрессин, влияя на гипофиз, активируют секрецию АКТГ. Эффекты вазопрессина на секрецию АКТГ опосредованы V1В-рецепторами. В свою очередь повышение плазменного уровня АКТГ сопряжено с увеличением стимуляции коры надпочечников и повышением уровня кортизола в сыворотке крови, что приводит к ожирению, инсулинорезистентности и гипергликемии. АКТГ, стимулированный выбросом вазопрессина, не реагирует по механизмам отрицательной обратной связи на уровень плазменного кортизола в отличие от секреции АКТГ, индуцированной КТРГ. Кроме того, вазопрессин способен непосредственно участвовать в синтезе и секреции кортизола за счет V1А-рецепторов коры надпочечников [29].

Сложно точно измерить плазменный уровень вазопрессина из-за короткого периода полураспада (24 минуты), быстрого выведения из плазмы, а также адгезии к тромбоцитам. Копептин является суррогатным маркером вазопрессина, и его уровень коррелирует с уровнем вазопрессина в плазме крови. Измерить плазменный уровень копептина легко, поскольку его молекула достаточно стабильна, имеет длительный период полувыведения и не прикрепляется к тромбоцитам.

U. Saleem и соавт. (2009) отметили повышенный уровень копептина у пациентов с метаболическим синдромом [27]. Пациенты с самым высоким уровнем копептина (третий или четвертый квартиль плазменных референс­ных значений) в 70–100% имели шансы приобрести метаболический синдром по сравнению с теми, у кого уровень копептина находился в нижнем квартиле референсных значений. С увеличением числа компонентов метаболического синдрома плазменный уровень копептина неуклонно возрастал. Более высокий плазменный уровень копептина также продемонстрировал наличие достоверной положительной связи с более высоким уровнем триглицеридов и более низким уровнем липопротеинов высокой плотности и наличие достоверной отрицательной связи со степенью физической активности [27].

В исследовании, проведенном в Швеции в 1991–1994 гг., участвовали 2064 пациента. Период наблюдения составил 15,8 года [29]. По мнению авторов, уровень копептина в начале исследования служил важным прогностическим фактором в отношении риска развития абдоминального ожирения и сахарного диабета 2 типа – в течение всего периода наблюдения [29]. Исходный уровень копептина также позволил спрогнозировать риск развития сахарного диабета у пациентов без исходных нарушений метаболизма глюкозы. Таким образом, тест с копептином может быть использован в качестве теста-скрининга для выявления лиц с высокой степенью риска сахарного диабета, даже если у них исходно имелась нормогликемия. Выявлено также, что связь между базальным уровнем копептина и риском сахарного диабета не зависела от степени ожирения. Уровень копептина исходно был связан с выраженностью микроальбуминурии при долгосрочном наблюдении, что зависело от исходных компонентов метаболического синдрома. В эксперименте у крыс хроническая инфузия десмопрессина приводила к увеличению протеинурии, а блокада эффектов вазопрессина снижала степень выраженности протеинурии и улучшала функцию почек [29].

Сахарный диабет

Рецепторы к вазопрессину представлены в поджелудочной железе и печени: V1А-рецепторы обнаружены в гепатоцитах, а V1В-рецепторы – как в альфа-, так и бета-клетках островков Ларгенганса поджелудочной железы. В печени вазопрессин усиливает гликолиз, что сопровождается повышением уровня глюкозы крови (глюкагоноподобный эффект). Данный эффект вазопрессина можно наблюдать, даже если рецепторы к глюкагону заблокированы (хотя рецепторы к глюкагону и вазопрессину в печени разные).

Инфузия вазопрессина вызывает достоверное и существенное повышение плазменного уровня глюкозы у лиц с нормогликемией, что доказано в клинико-экспериментальных исследованиях.

В эксперименте у мышей, нокаутированных по генам V1А- и V1В-рецепторов, нарушался метаболизм глюкозы и повышался катаболизм жирных кислот, что могло свидетельствовать о роли вазопрессина при метаболических заболеваниях [8].

У пациентов с мутацией гена AVPR1A, кодирующего экспрессию V1А-рецептора к вазопрессину, частота гипергликемии натощак в частности и сахарного диабета в целом выше, чем у лиц, не имеющих мутации указанного гена [30].

R. Roussel и соавт. (2011) установили обратную зависимость между потреблением жидкости и риском гипергликемии в течение девяти лет наблюдения. У пациентов, употреблявших более одного литра жидкости в сутки, риск сахарного диабета был на 27% ниже, чем у тех, кто выпивал менее 500 мл жидкости. Авторы сделали вывод, что при приеме небольшого количества жидкости риск сахарного диабета возрастает. Причем он ассоциируется с более высоким уровнем вазопрессина в плазме крови [31].

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа наблюдается избирательное истощение бета-клеток поджелудочной железы, которое характеризуется нарушениями секреции инсулина при относительно сохранной секреции глюкагона альфа-клетками. Эффекты инсулина и глюкагона являются антагонистическими, но секреция инсулина вызывает ингибирование секреции глюкагона. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа секреция глюкагона значительно увеличивается, что дает дополнительный гипергликемический эффект. При сахарном диабете 1 типа даже физиологические уровни вазопрессина способны вызывать значительное увеличение уровня глюкозы в крови, стимулируя секрецию глюкагона, усиливающего синтез глюкозы в печени (глюконеогенез) [32].

В отличие от интактной группы контроля у крыс со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом инфузия вазопрессина способствовала повышению в два раза секреции глюкагона. Более того, у крыс с лабораторной моделью сахарного диабета базальный уровень вазопрессина был выше. Таким образом, поджелудочная железа диабетических крыс более чувствительна к вазопрессину с точки зрения его влияния на секрецию глюкагона. Полученные результаты показали, что более низкие уровни вазопрессина способствуют повышению секреции глюкагона, а более высокие – увеличению секреции инсулина. На основании этого можно сделать вывод, что альфа-клетки поджелудочной железы более чувствительны к эффектам вазопрессина, чем бета-клетки. При базальных уровнях изучаемых гормонов вазопрессин в большей степени влияет на секрецию глюкагона, чем на секрецию инсулина. Не исключено, что в ближайшее время антагонисты V1В-рецепторов к вазопрессину, способные ингибировать секрецию глюкагона, будут рассматривать как препараты для лечения сахарного диабета [32].

У крыс с сахарным диабетом выявлена гипертрофия супраоптического и паравентрикулярного ядра гипоталамуса (место непосредственного синтеза вазопрессина). Это позволило некоторым исследователям высказать предположение, что при сахарном диабете возможна гиперактивность нейронов данной зоны, секретирующих вазопрессин [33]. Кроме того, концентрация вазопрессина в тканях поджелудочной железы человека и крыс значительно превосходит его концентрацию в сыворотке крови. При этом вазопрессин находится в периваскулярном пространстве поджелудочной железы, а не в островковых или ацинарных клетках. Вполне вероятно, что поджелудочная железа может независимо от гипофиза секретировать вазопрессин как локальный гормон, необходимый ей для синтеза глюкагона [32, 33].

У пациентов с ожирением при инфузии КТРГ и вазопрессина отмечается гиперактивный ответ гипофиза в виде резко повышенного выброса в кровь АКТГ. Как следствие – более высокий уровень кортизола в крови и гипергликемия. Это говорит о том, что вазопрессин может воздействовать на механизмы гипергликемии за счет влияния на островковые клетки поджелудочной железы, а также на V1В-рецепторы в гипофизе [27]. Локализация рецепторов к вазопрессину, влияющих на уровень глюкозы в крови, представлены в табл. 2 [4].

Липидный обмен

Влияние вазопрессина на липидный обмен обусловлено несколькими механизмами.

С одной стороны, вазопрессин стимулирует симпатическую нервную систему, активно участвующую в метаболизме жиров [34]. На фоне симпатической гиперактивности закономерно повышается секреция эпинефрина надпочечниками, что сопровождается активацией метаболизма триглицеридов в жировой ткани. Периферические нервные терминали, как и кровеносные сосуды, необходимы для функционирования клеток жировой ткани. В ряде исследований показано, что любое нарушение функции этих структур влияет на липидный обмен.

Так, при введении адреналина и норадреналина повышается уровень свободных жирных кислот, побочным продуктом метаболизма которых и являются триглицериды [35]. В опытах на крысах зафиксирован антилиполитический (липоаккумулирующий) эффект вазопрессина, опосредованный V1А-рецепторами и обусловленный способностью вазопрессина ингибировать тканевые липазы, что приводит к нарушению распада триглицеридов, усилению липолиза и повышению сывороточных уровней глицерина и кетоновых тел. Коме того, вазопрессин ингибирует эффекты изопротеренола. При введении изопротеренола V1А-вазопрессин-дефицитным мышам липолиз в бурой жировой ткани усиливался в три раза [35].

Как известно, стимуляция метаболизма липидов в бурой жировой ткани повышает температуру тела. После введения вазопрессина лабораторным животным температура тела снижалась за счет ингибирования метаболизма липидов. Даже у крыс с поражениями переднего отдела гипоталамуса введение вазопрессина вызывало аналогичный эффект [36].

С другой стороны, периферические механизмы регуляции обмена жиров вазопрессин осуществляет посредством регуляции метаболизма инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов и эпинефрина. Вазопрессин также ингибирует тканевую липазу и активно влияет на уровень глюкозы крови – основного субстрата для сжигания жиров [8]. Инсулин является самым мощным липоаккумулирующим гормоном. Инсулинотерапия сахарного диабета закономерно приводит к ожирению за счет ингибирования метаболизма жиров, поскольку инсулин снижает концентрацию цАМФ в клетках [36]. Сигнальными молекулами для инсулина являются киназа Akt и p70S6-киназа, нарушения функ­ции которых на фоне мутаций V1А-рецепторов к вазопрессину чреваты инсулинорезистентностью. Кроме того, вазопрессин стимулирует гликогенолиз в печени за счет стимуляции секреции глюкагона и адреналина. В итоге увеличивается уровень глюкозы крови. У мышей, дефицитарных по V1В-рецепторам к вазопрессину, происходит стимуляция липогенеза за счет увеличения чувствительности к инсулину [37].

Артериальная гипертензия

Тесное взаимодействие симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вазопрессина способствует повышению системного артериального давления. Однако в физиологических условиях от вазопрессина не зависит поддержание уровня артериального давления, хотя дефицит вазопрессина приводит к мощному расширению сосудов при септическом шоке [38, 39].

Представители негроидной расы характеризуются более высоким уровнем вазопрессина и более высоким уровнем артериального давления. Диурез у лиц негроидной расы ниже, а концентрация мочи выше, особенно в дневное время, чем у представителей европеоидной расы.

Как показали результаты исследований, даже когда артериальное давление в пределах нормы, пульсовое давление выше у лиц негроидной расы. Выявлена достоверная связь между высокой концентрацией мочи и уровнем пульсового давления у чернокожих мужчин. Чернокожие мужчины и женщины сравнимы друг с другом по объему мочи и концентрационной способности почек. Однако в отличие от женщин мужчины лучше удерживают солевой состав и концентрацию мочи [40].

У здоровых людей, которые употребляют меньше жидкости, натрий из организма выводится медленнее, чем у тех, кто принимает больше жидкости [41]. Выявлена связь между скоростью потока мочи и скоростью экскреции натрия с мочой у здоровых людей. Так, выведение натрия с мочой не зависело от скорости потока мочи до тех пор, пока поток мочи превышал 1 л. Как только поток мочи становился менее 1 л, экскреция натрия уменьшалась. Это говорит о том, что более высокий уровень вазопрессина необходим для адекватной абсорбции натрия в почках. Натрий абсорбируется, только когда уровень вазопрессина достигает определенного порогового значения.

Более высокий уровень вазопрессина у представителей негроидной расы в отличие от представителей европеоидной расы может быть связан с установкой гипоталамической системы осмостата на более низкие уровни сывороточной осмоляльности. Более высокий уровень вазопрессина у чернокожих помогает им выживать в неблагоприятных условиях засух, дефицита воды и голода. Подобная адаптация позволяет снизить экскрецию натрия. Очевидно, поэтому ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента не так эффективны у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией, как у европейцев [40].

Вазопрессин также может влиять на повышение чувствительности к солям при хронических заболеваниях почек. Высокий уровень вазопрессина вызывает активацию прегломерулярных рецепторов типа V1А и V2 в почках [42]. Кроме того, при уровне вазопрессина в крови, более высоком, чем требуется для поддержания антидиуретического ответа, может иметь место сокращение гладких мышц, опосредованное V1А-рецепторами. Тем не менее такая реакция быстро нивелируется неповрежденной вегетативной нервной системой и интактными сердечно-сосудистыми рефлексами, вызывающими активацию блуждающего нерва и брадикардию.

При нарушении вегетативной нервной системы после острой инфузии вазопрессина значительно повышается уровень среднего артериального давления. Результаты клинических исследований показали, что для увеличения этого уровня на 10 мм рт. ст. пациентам с вегетативными нарушениями (по сравнению со здоровыми лицами) необходима в 1000 раз более высокая концентрация вазопрессина. Эти данные свидетельствуют о том, что более высокий уровень вазопрессина способен существенно влиять на сердечно-сосудистую систему при первичной артериальной гипертензии и одновременном нарушении функции вегетативной нервной системы [43, 44].

Хроническая болезнь почек

Традиционные факторы риска прогрессирования хронической болезни почек, такие как сахарный диабет, артериальная гипертензия и альбуминурия, хорошо известны. Тем не менее данные ряда исследований позволяют предположить, что при увеличении уровня вазопрессина ухудшается клиническое течение хронической болезни почек. Как известно, количество употребляемой воды и уровень вазопрессина находятся в обратной зависимости. Низкий 24-часовой объем мочи и недостаточное потребление воды коррелируют с ухудшением течения хронической болезни почек и связаны с высокими уровнями вазопрессина. Повышение мочевого осмотического давления обусловлено не только прогрессированием хронической почечной недостаточности, но и началом хронического гемодиализа в течение 72 месяцев после ее формирования [45].

В экспериментах показано, что непрерывное введение десмопрессина ухудшает течение альбуминурии и хронической болезни почек, а селективная блокада V2-рецепторов к вазопрессину оказывает противоположный эффект. Кроме того, повышенные уровни копептина – суррогатного маркера вазопрессина – связаны с альбуминурией и уменьшением скорости клубочковой фильтрации у больных после трансплантации почки [46]. Таким образом, стимуляция V2-рецепторов к вазопрессину ассоциируется с ухудшением функции почек.

Алкоголь и табак по-разному влияют на скорость клубочковой фильтрации: алкоголь блокирует V2-рецепторы, а табак стимулирует их [47, 48].

Вазопрессин также способен ухудшить течение хронической болезни почек за счет стимуляции РААС посредством V2-рецепторов. Данный эффект десмопрессина может быть заблокирован ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Увеличение активности РААС вызывает сужение эфферентных артериол клубочков, что чревато развитием гиперфильтрации и гломерулопатии с протеинурией [49, 50]. Такой неблагоприятный эффект в большей степени актуален для лиц с высоким потреблением белка, мужчин и представителей негроидной расы [51, 52].

Хроническое воспаление

Воспалительные состояния, такие как пневмония, энцефалит, малярия и респираторный дистресс-синдром у взрослых, обусловлены повышенным образованием воспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6), которые, как стало известно, связаны с вазопрессином [53]. Интерлейкин 6 стимулирует вазопрессин-секретирующие нейроны, что способствует повышению плазменного уровня вазопрессина и потенциально развитию гипонатриемии, хотя механизм остается неясным. Тем не менее существует предположение, что интерлейкин 6 диффундирует через гематоэнцефалический барьер или активно секретируется мозговыми перицитами [54].

С одной стороны, вазопрессин предположительно оказывает иммуномодулирующее действие, которое наиболее активно проявляется в легких и состоит в способности вазопрессина снижать тканевую концентрацию интерлейкина 6 [55]. Противовоспалительные эффекты вазопрессина могут быть опосредованы через его участие в регуляции секреции АКТГ, который стимулирует кору надпочечников и выбрасывает в кровь подавляющие воспаление кортикостероиды. Нарушения этих взаимоотношений чреваты хроническим субклиническим воспалением. Подобный механизм, в частности, описан у пациентов с ревматоидным артритом, протекающим на фоне низкого уровня кортизола в крови. С другой стороны, вазопрессин является и провоспалительным пептидом, который может стимулировать, например, избыточную секрецию усугубляющего воспаление пролактина [56].

Социальное поведение

Вазопрессин может играть существенную роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в ответ на психологический стресс.

Вазопрессин вместе с окситоцином влияет на психологические и когнитивные функции: эндогенный вазопрессин усиливает тревогу, а эндогенный окситоцин оказывает анксиолитическое действие [57]. Таким образом, с этими нейропептидами связаны разные психологические реакции. Баланс между ними определяет социальные и эмоциональные реакции. Нарушение баланса описано при депрессии, тревоге, шизофрении, аутизме, расстройствах личности и обсессивно-компульсивном расстройстве [57]. У пациентов, страдающих этими заболеваниями, уровни вазопрессина в плазме и паравентрикулярном ядре гипоталамуса значительно повышены.

В эксперименте при введении инъекций гипертонического раствора наблюдались симптомы паники. Поэтому высказано предположение, что вазопрессин способен индуцировать панические симптомы [58].

Во время острого приступа шизофрении плазменный уровень вазопрессина повышается, а нейролептики (галоперидол) снижают его, что ассоциируется с улучшением контроля психиатрических симптомов. Фенциклидин может вызвать серьезные симптомы шизофрении из-за повышения уровня вазопрессина в плазме, а также изменения церебральной экспрессии и распределения рецепторов к вазопрессину.

При аутизме нередко выявляются мутации гена V1А-рецептора к вазопрессину, что повышает вероятность возможного участия вазопрессина в нарушениях социального поведения при аутизме [59].

Внутримозговые инъекции вазопрессина у животных вызывали агрессивное поведение и повышенную тревожность. Микроинъекция антагониста V1А-рецептора, отвечающего за выражение повышенной тревожности к вазопрессину, снижала беспокойство у крыс. Эксперименты показали, что на фоне блокады V1А-рецептора ухудшается память. У самцов грызунов вазопрессин отвечает за предпочтения партнеров и отеческую заботу после спаривания, а антагонисты вазопрессиновых рецепторов кардинально изменяют это поведение [60].

Когнитивная функция

Когнитивные функции могут зависеть от степени гидратации и дегидратации мозговой ткани [61]. Обезвоживание мозга способно привести к серьезным нарушениям и смерти. Но даже умеренное обезвоживание и потеря 1–2% массы тела может вызвать сбои когнитивной функции [62].

Пожилые пациенты с сахарным диабетом и дети в большей степени склонны к обезвоживанию. Можно предположить у них возникновение поведенческих проблем из-за обезвоживания. Умеренное обезвоживание может произойти в процессе ежедневной деятельности и быть связано с ухудшением когнитивных функ­ций, зрительной бдительности, ростом напряженности, тревоги и усталости [63].

Имеются данные о возможной связи вазопрессина с головой болью [64, 65].

Клеточная пролиферация

Влияние вазопрессина на пролиферацию и рост клеток обусловлено способностью через V1А-рецепторы непосредственно стимулировать синтез белка и клеточных факторов роста [65]. Такие эффекты вазопрессина описаны в отношении эпителия кишечника, почек и некоторых клеток и тканей [67–69].

Между тем установлено, что опухолевые клетки также содержат рецепторы к вазопрессину. Например, клетки мелко-клеточного рака легкого имеют V1А-рецепторы и секретируют нейропептиды [70].

Вазопрессин играет определенную роль в регенерации органов, в частности печени, а также в образцах неонатальных кардиомио­цитов мыши [8].

Биологическое старение

Вазопрессин может регулировать процессы старения в результате взаимодействия с трансмембранным белком KLOTHO, который широко экспрессируется в организме и выступает в качестве гормона, но в основном влияет на почки и центральную нервную систему. Этот белок является основным фактором, определяющим продолжительность жизни [71]. Он циркулирует в крови и связывается с рецепторами в различных клетках, повышая их устойчивость к окислительному стрессу, ускоряющему процесс старения. Связывание KLOTHO с рецепторами подавляет внутриклеточный каскад инсулина, что также повышает устойчивость к окислительному стрессу.

Лабораторные крысы с дефицитом белка KLOTHO имеют меньшую продолжительность жизни, преждевременно стареют и умирают менее чем за пять месяцев [71]. Помимо этих эффектов дефицит белка KLOTHO вызывает мышечную дистрофию, остеопению, сосудистую кальцификацию, потерю слуха, другие возрастные расстройства [71, 72].

Согласно последним данным, плотность белка KLOTHO существенно снижена у обезвоженных мышей. Вследствие обезвоживания повышаются осмолярность, плазменный уровень вазопрессина, альдостерона и 1,25(OH)D. Таким образом, вазопрессин способствует снижению плотности белка KLOTHO. Пожилые пациенты с сахарным диабетом склонны к обезвоживанию и могут подвергаться повышенному риску повреждения почек, ускоренного старения и ранней смерти, возможно в связи с вторичным повышением уровня вазопрессина и его влиянием на белок KLOTHO – маркер продолжительности жизни [73–75].

Заключение

Cогласно общепринятому мнению, вазопрессин характеризуется двумя важнейшими классическими физиологическими эффектами – антидиуретическим и вазопрессорным. Однако рецепторы к вазопрессину представлены во многих органах и системах человеческого организма. Это позволяет говорить о том, что физиологические эффекты данного гормона намного шире, чем можно предположить.

Результаты клинико-экспериментальных исследований, которые легли в основу этой статьи, показывают, как мало известно об этом уникальном гормоне, который принимает активное участие в регуляции многих биологических функций в организме человека и обладает широким спектром неклассических физиологических эффектов. Среди них регуляция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, костного метаболизма, углеводного и липидного обменов, системы гемо­стаза, эндотелиальной функции, механизмов стресса, хронического воспаления, инфекции и клеточной пролиферации, а также участие в механизмах регуляции боли, мнемо-когнитивной функ­ции, обеспечении социального поведения, реализации механизмов клеточного и системного старения. Вполне возможно, что очень скоро многие из этих неклассических физиологических эффектов вазопрессина найдут практическое применение в клинической медицине.